КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ У ДЛИТЕЛЬНО КУРЯЩИХ ЛИЦ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СЕРДЕЧНО СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ: ТАКТИКА ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ

Сперанская О.И.¹, Сторожева З.И.², Устинова М.И.³

¹Доктор медицинских наук,

²Доктор биологических наук,

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России,

³Врач психиатр-нарколог,

Бюджетное учреждение здравоохранения Наркологический диспансер г. Люберцы Московской области

КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ У ДЛИТЕЛЬНО КУРЯЩИХ ЛИЦ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СЕРДЕЧНО СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ: ТАКТИКА ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ

Аннотация

Представлены клинико-биологические данные, свидетельствующие о неблагоприятном течении табачной зависимости у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: отсутствие спонтанных или терапевтических ремиссий курения; высокая интенсивность курения; ускоренное нарастание толерантности к  никотину, что сочетается с высокой частотой встречаемости полиморфизма дофаминовых (Д1) и никотиновых рецепторов в данной группе.

Определены эмоционально-личностные особенности пациентов в виде клинически очерченных депрессивных расстройств. Описаны основные направления антиникотиновой терапии и терапевтические тактики отмены курения у пациентов данной группы.

Ключевые слова: табачная зависимость, аффективные расстройства, антиникотиновая терапия, заболевания сердечно-сосудистой системы.

Speranskaya O.I.¹, Storozheva Z.I.², Ustinova M.I.³

¹MD,

²PhD in Biology,

Federal State Budgetary Institution Serbsky State Scientific Center for Social and Forensic Psychiatry, Ministry of Health of Russia,

³Addiction psychiatrist,

Budgetary Health Institution, Narcological Dispensary, Lyubertsy, Moscow region

CLINICAL AND BIOLOGICAL FEATURES OF TOBACCO DEPENDENCE IN LONG-TERM SMOKERS WITH CARDIOVASCULAR SYSTEM DISEASES: TACTICS OF THERAPEUTIC AND MEDICAL-PREVENTIVE ACTIVITIES

Abstract

Clinical and biological data showing the unfavorable course of tobacco dependence in patients with diseases of the cardiovascular system are presented: the absence of spontaneous or therapeutic remissions of smoking; high intensity of smoking; accelerated increase in tolerance to nicotine, which is combined with a high incidence of polymorphism of dopamine (D1) and nicotinic receptors in this group.

The emotional-personal characteristics of patients in the form of clinically outlined depressive disorders were determined. The main directions of antinicotinic therapy and therapeutic smoking cessation tactics in patients of this group are described.

Keywords: tobacco dependence, affective disorders, antinicotinic therapy, diseases of the cardiovascular system.

Болезни сердечно сосудистой системы занимают ведущее место в структуре смертности, общей заболеваемости и инвалидности населения Российской Федерации [1], [5], [18].

Потребление табачных изделий существенно ухудшает качество терапии и прогноз течения сердечно сосудистой патологии, что обусловливает необходимость включения медицинских мер, направленных на отмену курения табака, в структуру медицинской помощи  больным с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Вместе с тем, применение стандартизованных антикурительных мотивационных программ, осуществляемых врачами общей медицинской практики в тех учреждениях, где проходят лечение  или наблюдаются пациенты с сердечно сосудистой патологией, не приносит ощутимых результатов, а нередко, даже ухудшает  общее и психическое состояние  пациентов, увеличивает  их тягу к курению.

Это в значительной степени обусловлено психоэмоциональными особенностями пациентов данной группы, которые требуют специальной оценки и дифференцированного терапевтического подхода в системе специализированной медицинской помощи при отмене курения [9], [10].

Характеристика материала исследования

Из общего числа лиц, проходивших лечение в ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии»   Минздрава России в 2015-2017 гг. по поводу табачной зависимости,   выделено 60 человек с сочетанной сосудистой патологией - атеросклероз сосудов головного мозга – 32 пациента, облитерирующий эндоартериит периферических сосудов -  15 пациентов, ишемическая болезнь сердца, кардиосклероз - 40  пациентов.

Течение сердечно сосудистых заболеваний у всех обследованных характеризовалось  прогредиентностью, с тенденцией к частым обострениям и состояниям декомпенсации, однако, несмотря на строгий запрет на курение, все они продолжали курить.

Средний возраст пациентов составлял- 57±6,0 лет, длительность течения табачной зависимости - 43±3,4 лет. Количество выкуриваемых в сутки сигарет составляло от 20 до 60 штук, в среднем - 47±5,1 шт.

Всем пациентам проводилось клинико-психологическое обследование,  позволившее определить  и сформулировать тактические подходы к исследованию  и терапии  табачной зависимости у данного контингента.

Наряду с этим, для выявления возможных биологических факторов, влияющих на интенсивность и длительность табакокурения с одной стороны, и на особенности психоэмоциональной сферы в данной группе пациентов, с другой -  выполнялись генетические исследования.

Диагностика зависимости от никотина осуществлялась в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10);   инновационными медицинскими технологиями МЗ РФ - «Клинико-дифференцированные основы терапии табачной зависимости» [6]; методическими указаниями Фармакологического комитета МЗ РФ по клиническому изучению новых лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи лицам с никотиновой зависимостью [2].

Генетические исследования

Имея в виду, что дофаминергическая система, опосредующая механизмы подкрепления,  играет существенную роль в формировании и течении табачной зависимости [13], проводилось исследование полиморфизма фермента  катехол-О-метилтрансфераза (rs4680 гена КОМТ), который является ключевым для метаболизма дофамина в передних отделах коры, в том числе, тех, которые вовлечены в механизмы подкрепления.

В то же время, имеются сведения, что эмоционально-личностные особенности, предрасполагающие к курению могут быть связаны c активностью никотиновых холинорецепторов, содержащих, в частности,  альфа3 субъединицу [17]. Поэтому дополнительно был проведен анализ полиморфизма rs578776 альфа3 субъединицы никотинового холинорецептора в 36 пробах.

Выделение ДНК из образцов слюны проводили при помощи набора «ДНК-экспресс» фирмы Литех (Москва). Генетический анализ проводили методом полимеразной цепной реакции с детекцией в реальном времени с использованием наборов фирмы «Литех» (Россия) для rs4680 и фирмы Applied Biosystems (США) для rs578776.  при помощи детектирующего амплификатора ДТ-96 («ДНК-технологии», Россия).

Результаты исследования

У всех обследованных выявлялись  клинические признаки никотиновой зависимости, свидетельствовавшие о неблагоприятном  ее течении:

• отсутствие спонтанных или терапевтических ремиссий;
• высокая интенсивность курения;
• ускоренное нарастание толерантности к никотину.

На протяжении жизни, особенно, после появления признаков заболеваний сердечно сосудистой системы, пациенты делали попытки отмены  курения с  использованием  препаратов, рекомендованных в качестве терапевтического стандарта  Всемирной организации здравоохранения: варениклин (чампикс) –  до 2мг в сутки; цитизин (табекс) – до 8 мг в сутки; никоретте жевательные таблетки  - до 4мг 3 раза в сутки в сочетании со спреем никоретте  2 раза  в сутки и пластырем никоретте 25 мг 1 раз в сутки -  повторными  2 месячными курсами с общей  длительностью лечения  не менее  6 месяцев. Однако, им  удавалось лишь уменьшить количество выкуриваемых в сутки сигарет. После прекращения приема препаратов у пациентов восстанавливалась прежняя интенсивность курения.

Закуривание сигареты вызывало головную боль, головокружение, «помутнение в голове», слабость. Вместе с тем, при перерывах или попытках отмены курения признаки церебральной и кардиоваскулярной сосудистой недостаточности усиливались: возникали перепады артериального давления, нарушения сердечного ритма, головные боли спазматического характера. Возобновление курения в этих ситуациях вызывало уменьшение интенсивности или прекращение сосудистых расстройств,  что препятствовало проведению попыток самостоятельной отмены курения.

Клинико-анамнестическое исследование курящих лиц позволило выявить у них коморбидные ТЗ аффективные расстройства, проявлявшиеся в различные возрастные периоды, на разных этапах течения никотиновой зависимости.

При длительном систематическом курении табака более 20 лет (в периоде дальнейшего нарастания интенсивности курения), особенно при наличии 3-4 сопутствующих соматических заболеваний, состояние пациентов характеризовалось постоянным присутствием общего соматического дискомфорта с легко возникавшей по незначительным поводам тревожностью.

Несмотря на настойчивые расспросы врачей и близких, пациенты, как правило, испытывали затруднения при попытках описать, раскрыть ощущения  соматических проявлений имеющихся заболеваний, а также объяснить, как возникает желание курения, какие ощущения связаны с попытками отмены курения и т.д.

Тревожные расстройства проявлялись, в частности, «наплывами» негативных мыслей, связанных с курением: «отец курил и умер от рака легких – и я могу умереть», «курение ухудшает состояние сердечно сосудистой системы – а у меня гипертония».

Тревожные опасения в виде «страха за сердце», «страха за жизнь» были лишены конкретного чувственного содержания и имели ассоциативный характер, появляясь после получения информации о вреде курения, наблюдений за курящими людьми.

В этой связи, любые варианты мотивационных программ, раскрывающих особенности негативного влияния курения на здоровье, как правило, ухудшали состояние пациентов.

Квантифицированная оценка степени выраженности коморбидных аффективных расстройств с использованием 17-ти пунктовой шкалы депрессии Гамильтона (HAM - D) [14]  позволила выявить у всех обследованных клинические признаки депрессии.

 К ним относились: общее снижение интересов и удовольствий (1-2 балла по шкале HAM-D), снижение энергичности и активности, повышение утомляемости (1-2 балла), чувство вины и ощущение собственной неполноценности  в связи с невозможностью отказаться от курения (2 балла). Это сочеталось с комплексом диссомнических расстройств: нарушением засыпания (1-2 балла), тревожным прерывистым ночным сном (1-2 балла), ранним пробуждением по утрам (1-2 балла), и сопровождалось отсутствием ощущения полноценного отдыха при пробуждении (1-2 балла),  психической (1-2 балла) и соматической тревогой (1-2 балла).

Суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона составлял  – 19,5±3,8, что свидетельствовало о наличии клинически очерченного депрессивного расстройства, хотя формально, жалоб на наличие сниженного настроения пациенты не предъявляли.

Генетические исследования показали наличие ассоциации полиморфизма rs4680 гена КОМТ (гомозиготность по валину - Val/Val) с интенсивностью табакокурения,  (рис.1): на оси абсцисс указано количество выкуриваемых в сутки сигарет, а на оси ординат – частота встречаемости вариантов rs4680 гена КОМТ в процентах.

При исследовании полиморфизма rs578776 гена альфа3 субъединицы никотинового холинорецептора (гомозиготность по цитозину - С/С) также выявлена его ассоциация с интенсивностью табакокурения, что представлено на рис.2, где на оси абсцисс указано количество выкуриваемых в сутки сигарет , а на оси ординат – частота встречаемости вариантов rs578776 гена альфа3 субъединицы никотинового холинорецептора в процентах.

Рис. 1 – Ассоциация полиморфизма rs4680 гена КОМТ с интенсивностью табакокурения

Рис. 2 – Ассоциация полиморфизма rs578776 гена альфа3 субъединицы никотиновго холинорецептора с интенсивностью табакокурения

 

Терапевтические тактики отмены курения у пациентов с заболеваниями сердечно сосудистой системы

Клинико-психологическое  и генетическое исследование пациентов, имеющих  сердечно сосудистые заболевания с прогредиентным течением и сохраняющих длительный курительный статус, свидетельствуют о наличии у них биологических и эмоционально-личностных предпосылок к неблагоприятному течению никотиновой зависимости.

С учетом сказанного становится понятным, что проведение отмены курения у пациентов данной группы должно сопровождаться специальными психотерапевтическими и психокоррекционными программами, направленными на формирование позитивных личностных установок, готовности к постоянной, но, в то же время, постепенной работе по улучшению общего физического состояния и самочувствия и проходить под наблюдением психиатра, нарколога, психотерапевта.

Получив информированное согласие пациентов на проведение мероприятий по прекращению курения табака, следует настроить их на поэтапную его отмену с постепенным уменьшением количества выкуриваемых сигарет.

Несоблюдение данного принципа с попытками одномоментной отмены курения   - «одним махом и навсегда» -  может привести к ухудшению состояния: появлению и усилению спазматических болей в области сердца, сердцебиению, физической слабости, развитию и генерализации тревоги, страха, нарушений сна.

Важно уже на начальных этапах лечения использовать комплексный подход: сочетать антиникотиновые средства с препаратами, повышающими адаптацию вегетативной нервной системы и психики к изменениям гомеостаза, которые будут происходить при сокращении количества выкуриваемых сигарет.

Из круга антиникотиновых препаратов,  наиболее эффективными у данной группы пациентов являются средства рецепторного действия, оказывающие непосредственное влияние на никотиновые рецепторы – чампикс и табекс.

 Начинать прием чампикса  следует с минимальной дозы – 0,5 мг 2 раза в день, в конце еды (завтрака и ужина). Обязательным условием является необходимость выпивать стакан воды дополнительно к основной еде, запивая лекарство.

Хороший эффект дает присоединение к чампиксу препаратов, регулирующих настроение и поведение – нормотимиков, антидепрессантов, транквилизаторов: финлепсин – по 100 мг 2 раза в день, пиразидол – по 25 мг 2 раза в день, адаптол – по 500 мг  2-3- раза в день, также во время еды.

Через неделю, если такой курс препаратов хорошо переносится, можно прибавить чампикс до 1 мг 2 раза в день, сохранив то же время приема.

Пациентам, которых беспокоит постоянная привычка держать сигарету в зубах, можно рекомендовать дополнительное применение ингалятора – никоретте, делая несколько неглубоких затяжек при ощущении непреодолимого желания курения.

В процессе лечения могут возникать периоды усиления желания курения, что может вызывать депрессивные переживания. Однако, нужно понимать, что это – нормальный, физиологический момент отмены курения, который быстро проходит. Можно в это время увеличить прием антиникотиновых средств на 2-3- дня, а затем вернуться к прежнему курсу лечения.

Постепенная отмена курения приносит пациентам ощущение «освобождения», гордости за себя, радости, а также заметное улучшение общего физического состояния и самочувствия.

Основные направления  отмены курения у пациентов с заболеваниями сердечно сосудистой системы:

• постепенное наращивание дозировок антиникотиновых препаратов;
• дополнительный прием мягких психорегулирующих средств, сочетающих умеренное антидепрессивное и стимулирующее действие.

Терапия, направленная на отмену курения и формирование стойкой ремиссии, у пациентов, имеющих заболевания сердечно-сосудистой системы, должна составлять не менее 4 - 6 месяцев и сопровождаться нормализацией состояния психоэмоциональной сферы.

Выводы

1. Проведенные исследования показали значимость клинико-генетического обследования пациентов с табачной зависимостью, имеющих заболевания сердечно сосудистой системы, для выявления прогностических признаков неблагоприятного течения и вероятности отсутствия результативности стандартизованных методов лечения.
2. С высокой степенью достоверности установлена связь полиморфизма гена КОМТ и альфа3 субъединицы никотинового холинорецептора с наличием высокой интенсивности курения табака и эмоционально-личностными свойствами курящих лиц, препятствующими проведению стандартной мотивационной терапии табакокурения.
3. Определена необходимость комплексного подхода к терапии табачной зависимости у пациентов с сердечно сосудистыми заболеваниями, с акцентом на купирование депрессивных и тревожных расстройств в структуре патологического влечения к курению табака.

Список литературы / References

1. A global survey of adult tobacco use (GATS). Russian Federation – 2016: http://www.consultant.ru/document/ cons_doc_LAW_142515
2. Kachaev A.K. Guidelines for the clinical study of anti-nicotine drugs / Kachaev A.K., Smirnov V.K., Muzychenko A.P., Metelitsa V.I., Ostrovskaya T.P., Filatova N.P. // Institute of General and forensic psychiatry. V.P. Serbsky, The Union cardiological scientific center, Academy of medical Sciences USSR,Moscow - 1986, 20 p.
3. Levshin V.F. Test for motivation to quit Smoking and its practical application. // Narcology issues. – 2003. – № 6. – P.48-53.
4. Levshin V.F. Evaluating the effectiveness of skilled tobacco-free care / Levshin V.F, Slepchenko N.I.// Preventive medicine. No. 5 – 2016. – S. 48-55.
5. Sakharova G.M. World the WHO study Tobacco, 1st quarter 2009 // Russian doctors against tobacco.- 2009.- №1-2, - P. 3-7.
6. Smirnov V.K. Clinical foundations of differentiated treatment of tobacco dependence. Medical technology / Smirnov V.K., Speranskaya O.I., Ermolova O.I. 2006. Moscow-24 p.
7. Сперанская О.И. Клинико-психопатологические аспекты табачной зависимости, резистентной к стандартам никотинозаместительной терапии - автореф. дисс. доктора мед. наук – М., 2013 – 40 с.
8. Сперанская О.И. Табачная зависимость: перспективы исследования, диагностики, терапии. Руководство для врачей, - 2011, - изд-во Геотар, -166 с.
9. Сперанская О.И. Перспективы реализации программы оказания специализированной помощи по борьбе с курением табака в Российской Федерации / Сперанская О.И., Смирнов В.К. с соавт. // Российский психиатрический журнал, 2013, №1, с. 26-31.
10. Сперанская О.И. Организация специализированной медицинской помощи лицам с табачной зависимостью. Методические рекомендации / Сперанская О.И., Смирнов В.К., Клименко Т.В.– М.-2013. -31 с.
11. Чучалин А.Г. Организация работы врачей первичного звена в лечении табачной зависимости / Чучалин А.Г., Сахарова Г.М. Пособие для врачей. 2009.- 10 c.
12. Benson F.E. Effects of different types of smoking cessation behavioral therapy in disadvantaged areas in the Netherlands: an observational study / Benson F.E., V. Nierkens V, Stronks K, Willemsen M.C. // Prev. Cessation – 2016. – 2 (February): 14. - DOI: https://doi.org/10.18332/tpc/61616
13. David S.P. Genetic variation in the dopamine pathway and smoking cessation. Pharmacogenomics / David S.P., Munafò M.R. – 2008. – 9(9):1307-21. doi: 10.2217/14622416.9.9.1307.
14. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness.// Brit. J. Soc. Clin. Psychol. 1967. 6: 278-296.
15. Rentería1 E. The impact of cigarette smoking on life expectancy between 1980 and 2010: a global perspective / Rentería1 E, Jha P., Forman D1, Soerjomataram I. // - 2016. - № 25. –URL: http://tobaccocontrol.bmj.com/content/25/5/551.abstract. DOI:10.1136/tobaccocontrol-2015-052265
16. Statistics on NHS Stop Smoking Services in England. Health & Social Care Information Centre. - Publication date: January 13, 2016. - www.smokinginengland.info
17. Wen L. Contribution of Variants in CHRNA5/A3/B4 Gene Cluster on Chromosome 15 to Tobacco Smoking: From Genetic Association to Mechanism / Wen L., Jiang K., Yuan W., Cui W., Li M.D. – Mol Neurobiol. 2016 Jan;53(1):472-84.
18. WHO Framework Convention on Tobacco Control. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2003

Список литературы на английском языке / References in English

1. A global survey of adult tobacco use (GATS). Russian Federation – 2016: http://www.consultant.ru/document/ cons_doc_LAW_142515
2. Kachaev A.K. Guidelines for the clinical study of anti-nicotine drugs / Kachaev A.K., Smirnov V.K., Muzychenko A.P., Metelitsa V.I., Ostrovskaya T.P., Filatova N.P. // Institute of General and forensic psychiatry. V.P. Serbsky, The Union cardiological scientific center, Academy of medical Sciences USSR,Moscow - 1986, 20 p.
3. Levshin V.F. Test for motivation to quit Smoking and its practical application. // Narcology issues. – 2003. – № 6. – P.48-53.
4. Levshin V.F. Evaluating the effectiveness of skilled tobacco-free care / Levshin V.F, Slepchenko N.I.// Preventive medicine. No. 5 – 2016. – S. 48-55.
5. Sakharova G.M. World the WHO study Tobacco, 1st quarter 2009 // Russian doctors against tobacco.- 2009.- №1-2, - P. 3-7.
6. Smirnov V.K. Clinical foundations of differentiated treatment of tobacco dependence. Medical technology / Smirnov V.K., Speranskaya O.I., Ermolova O.I. 2006. Moscow-24 p.
7. Speranskaya O.I. [Tabachnaja zavisimost': perspektivy issledovanija, diagnostiki, terapii. Rukovodstvo dlja vrachej Clinico-psychopathological aspects of tobacco dependence, resistant to the standards nicotinecontaining therapy] Diss. Dr. med. Sciences-M., 2013-40 p. [in Russian]
8. Speranskaya O. I. [Tabachnaja zavisimost': perspektivy issledovanija, diagnostiki, terapii. Rukovodstvo dlja vrachej] Tobacco dependence: prospects for research, diagnosis, therapy. Manual for doctors, - 2011, - ed. GEOTAR, -166 p. [in Russian]
9. Speranskaya O. I. [Perspektivy realizacii programmy okazanija specializirovannoj pomoshhi po bor'be s kureniem tabaka v Rossijskoj Federacii] Prospects of realization of programs of rendering specialized assistance in the fight against tobacco Smoking in the Russian Federation / Speranskaya O. I., Smirnov V. K. et al. // Rossijskij psihiatricheskij zhurnal [Russian journal of psychiatry] – 2013. – № 1, pp. 26-31. [in Russian]
10. Speranskaya O.I. Organizacija specializirovannoj medicinskoj pomoshhi licam s tabachnoj zavisimost'ju. Metodicheskie rekomendacii [Organization of specialized medical care for persons with tobacco dependence. Methodical recommendations] / Speranskaya O.I., Smirnov V.K., Klimenko T.V. -M.-2013.-31 P. [in Russian]
11. Chuchalin A. G. Organizacija raboty vrachej pervichnogo zvena v lechenii tabachnoj zavisimosti [Organization of work of primary care physicians in the treatment of tobacco dependence. Manual for doctors] / Chuchalin A. G., Sakharova G. M. - 10 p. [in Russian]
12. Benson F.E. Effects of different types of smoking cessation behavioral therapy in disadvantaged areas in the Netherlands: an observational study / Benson F.E., V. Nierkens V, Stronks K, Willemsen M.C. // Prev. Cessation – 2016. – 2 (February): 14. - DOI: https://doi.org/10.18332/tpc/61616
13. David S.P. Genetic variation in the dopamine pathway and smoking cessation. Pharmacogenomics / David S.P., Munafò M.R. – 2008. – 9(9):1307-21. doi: 10.2217/14622416.9.9.1307.
14. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness.// Brit. J. Soc. Clin. Psychol. – – № 6 – P. 278-296.
15. Rentería1 E. The impact of cigarette smoking on life expectancy between 1980 and 2010: a global perspective / Rentería1 E, Jha P., Forman D., Soerjomataram I. // TobControl - 2016. - № 25. URL: http://tobaccocontrol.bmj.com/content/25/5/551.abstract. DOI:10.1136/tobaccocontrol-2015-052265
16. Statistics on NHS Stop Smoking Services in England. Health & Social Care Information Centre. - Publication date: January 13, 2016. - www.smokinginengland.info
17. Wen L. Contribution of Variants in CHRNA5/A3/B4 Gene Cluster on Chromosome 15 to Tobacco Smoking: From Genetic Association to Mechanism / Wen L., Jiang K., Yuan W., Cui W., Li M.D. – Mol Neurobiol. 2016 Jan;53(1):472-84.
18. WHO Framework Convention on Tobacco Control. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2003.