МЕТОДОЛОГИЯ ВИРТУАЛЬНОГО СКРИНИНГА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ: СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ И ПРИМЕНЕНИЕ
МЕТОДОЛОГИЯ ВИРТУАЛЬНОГО СКРИНИНГА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ: СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ И ПРИМЕНЕНИЕ
Аннотация
Настоящее исследование посвящено анализу актуальных методов виртуального скрининга в рамках процесса разработки лекарственных препаратов. В данной статье рассматриваются основные принципы и техники виртуального скрининга, включая те, которые базируются на структуре известных активных соединений и биомиметических структурах. Эти методы направлены на выявление потенциально перспективных молекул из обширных химических библиотек в качестве компонентов лекарственных средств.
Благодаря прогрессу в области высокоэффективных вычислений в настоящее время стало возможным проведение виртуального скрининга в относительно короткие временные рамки. Задачи, решаемые методами виртуального скрининга, могут быть разнообразны по своей специфике и представляют особый интерес для разработки лекарственных средств.
1. Введение
Настоящее исследование посвящено анализу актуальных методов виртуального скрининга в рамках процесса разработки лекарственных препаратов. В данной статье рассматриваются основные принципы и техники виртуального скрининга, включая те, которые базируются на структуре известных активных соединений и биомиметических структурах. Эти методы направлены на выявление потенциально перспективных молекул из обширных химических библиотек в качестве компонентов лекарственных средств.
Благодаря прогрессу в области высокоэффективных вычислений в настоящее время стало возможным проведение виртуального скрининга в относительно короткие временные рамки. Задачи, решаемые методами виртуального скрининга, могут быть разнообразны по своей специфике и представляют особый интерес для разработки лекарственных средств.
2. Основные результаты
Существуют две широкие категории методов скрининга: лигандные и структурные .
Лиганд-ориентированный виртуальный скрининг основан на принципе сходства, который утверждает, что подобные соединения вызывают подобные биологические эффекты , . Эта концепция зависит от одного или нескольких экспериментально выявленных «хитов». Библиотеки данных с большим количеством лигандов можно эффективно просматривать на предмет соединений, подобных по химическим свойствам, что приводит к выявлению потенциально активных соединений. Основное различие между различными методами виртуального сканирования на основе лигандов заключается в мере сходства, которая варьируется от двумерных дескрипторов, в частности отпечатков, до сравнений формы и трехмерных дескрипторов, например, с использованием фармакофоров. Дескрипторы, производные из двумерного структурного представления молекулы, популярны в лиганд-ориентированном скрининге благодаря своей эффективности и простоте , . Иногда можно выявить подструктуры, которые часто связываются с определенными типами или семействами рецепторов. Затем поиск подструктур можно использовать для фильтрации лигандов и выявления соединений, содержащих данные подструктуры. Этот тип поиска также используется для фильтрации выделенных соединений, например, содержащих реакционноспособные группы лигандов, связанные с токсичностью или метаболической нестабильностью. Среди наиболее широко применяемых техник для поиска сходства являются молекулярные отпечатки. Предполагается, что два соединения считаются похожими, если они содержат похожие подструктуры. Молекулярные отпечатки хранятся в виде битовых строк, где для каждого лиганда записывается отсутствие («0») или наличие («1») списка подструктур. Сходство между двумя молекулами вычисляется путем сравнения индивидуальных битов их битовых строк и применения индексов сходства, таких как коэффициент Жаккара .
Молекулярные отпечатки рассчитываются либо на основе предопределенной библиотеки подструктур, например путем перебора всех фрагментов в библиотеке лигандов, содержащих от N_{min} до N_{max} атомов. Отпечатки на основе предопределенных библиотек имеют преимущество в создании сравнительно коротких отпечатков, но могут пренебрегать структурными элементами, которые критичны для дифференциации лигандов в пределах конкретного набора данных .
В связи с увеличивающимися объемами общедоступных данных высокопроизводительного сканирования и аннотированных баз данных аффинности белок-лиганд и биологической активности, методы машинного обучения стали популярными в контексте виртуального скрининга. Методы, такие как метод опорных векторов, байесовские методы или деревья решений, разделяют активные соединения от неактивных, используя молекулярные дескрипторы в процессе обучения и оперируя полученными моделями для поиска новых активных соединений , .
Структурно-ориентированные методы включают в себя различные вычислительные методики, учитывающие структуру рецептора, являющегося молекулярной мишенью для исследуемых активных лигандов. Некоторые из этих методов включают молекулярный докинг, предсказание фармакофора на основе структуры и моделирование молекулярной динамики . Структурно-ориентированные методы виртуального скрининга представляют собой набор вычислительных стратегий, направленных на исследование молекулярных взаимодействий между лигандами (активными соединениями) и рецепторами (белковыми мишенями) с учетом трехмерной структуры последних , , .
Одним из основных методов в этом подходе является молекулярный докинг, который широко применяется в виртуальном скрининге из-за своей вычислительной эффективности. Молекулярный докинг включает в себя два основных этапа: позиционирование и оценку. На первом этапе происходит поиск оптимального положения лиганда внутри активного сайта белка путем проб и ошибок с различными конформациями. На втором этапе используется скоринговая функция для оценки энергетической выгоды каждой конформации и ранжирования лигандов по их связыванию с рецептором. Существует несколько категорий алгоритмов для поиска оптимальных конформаций в молекулярном докинге. Систематические методы, такие как метод грубой силы (brute-force) представляющий из себя последовательный перебор, рассматривающий множество конформаций, включая вращения вокруг торсионных связей молекулы. Однако, из-за экспоненциального роста числа конформаций, такой подход может столкнуться с проблемой чрезмерного числа вариантов лигандов. В ответ на это были разработаны альтернативные методы, такие как фрагментарно-ориентированная инкрементальная конструкция и алгоритмы размещения и соединения, которые преодолевают проблему комбинаторного взрыва конформаций .
Стохастические методы, включая методы Монте-Карло и генетические алгоритмы, генерируют новые конформации на основе предыдущих, используя случайные изменения в дихедральных углах и трансляционных/вращательных степенях свободы , . Энергетическая оценка происходит на основе вероятностных распределений Больцмана. Примеры программ, использующих стохастические методы, включают AutoDock, GOLD, ICM и MOE-Dock.
Таблица 1 - Сравнительная характеристика методов виртуального скрининга ЛС
Метод виртуального скрининга | Принцип работы | Преимущества | Недостатки |
Лиганд-ориентированный скрининг | Фокусируется на поиске лигандов (молекул, обладающих химическими свойствами) для взаимодействия с целевым белком. | Позволяет исследовать большие химические библиотеки. Может быть эффективен, когда структура белка не полностью известна. | Может игнорировать важные структурные особенности белка. Работает лучше, когда есть хороший лиганд с известной активностью. |
Структурно-ориентированный скрининг | Основан на использовании трехмерной структуры целевого белка для поиска молекул, подходящих по форме и взаимодействующих с конкретными сайтами. | Учитывает структурные особенности активного сайта белка. Может обнаруживать новые лиганды, неизвестные из ранее проведенных экспериментов. | Требует полной или частичной структуры белка. Может быть менее эффективным, когда активный сайт малоподвижен или изменчив. |
3. Заключение
Виртуальный скрининг будет становиться все более важным инструментом для исследования биологически значимого химического пространства. Виртуальный скрининг обрабатывает большие библиотеки и любые рецепторы с известной структурой практически без финансовых затрат. Можно отметить более высокие уровни «попаданий» и лучшие прогнозы конформационных моделей, которые являются первыми и наиболее важными целями виртуального скрининга. Структуры рецепторов уже доступны через банк данных белков или PDB (для экспериментальных структур) и через базы данных, такие как MODBASE (для большего числа структур из компьютерного моделирования) , .