ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ КАК СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМАЯ ПРИРОДНО-ОЧАГОВАЯ ИНФЕКЦИЯ
ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ КАК СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМАЯ ПРИРОДНО-ОЧАГОВАЯ ИНФЕКЦИЯ
Аннотация
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – острое вирусное природно-очаговое заболевание, характеризующееся системным поражением мелких сосудов, геморрагическим диатезом, гемодинамическими расстройствами и своеобразным поражением почек по типу острого интерстициального нефрита с развитием острой почечной недостаточности. В статье содержится обзор литературы, посвященный медико-социальному значению геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) как острого вирусного природно-очагового заболевания. Медико-социальное значение ГЛПС связано с ее широким распространением по всему миру, наличием устойчивых природных очагов инфицирования, высокой вероятностью тяжелого течения и летального исхода, отсутствием надежных средств лечения и профилактики, попытками использовать возбудителей в качестве биологического оружия.
1. Введение
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом – острое природно-очаговое зоонозное инфекционное заболевание, вызываемое хантавирусами и характеризующееся выраженным симптомом интоксикации, поражением почек по типу нефрозо-нефрита, геморрагическими проявлениями, длительной утратой трудоспособности . Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом характеризуется системным поражением мелких сосудов с возникновением иммунокомплексного васкулита с полиорганными нарушениями и развитием опасных для жизни осложнений: инфекционно-токсического шока, острой почечной недостаточности, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Проблема геморрагической лихорадки с почечным синдромом и ее актуальность в настоящее время обусловлены отсутствием тенденции к снижению заболеваемости, сложностью ранней этиотропной диагностики, а также отсутствием этиотропного лечения и эффективных способов профилактики .
Актуальность проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом, как и других геморрагических лихорадок в ХХI веке значительно возросла в связи с тем, что вирусные возбудители этих инфекций стали рассматриваться в качестве биологического оружия , , .
2. Современные представления об эпидемиологии, этиологии, медико-социальном значении геморрагической лихорадки с почечным синдромом
В мире ежегодно регистрируется около 200000 случаев геморрагической лихорадки с почечным синдромом, которые довольно часто регистрируются в скандинавских странах (Швеция, Норвегия, Финляндия), Болгарии, Югославии, Чехии, Словакии, Бельгии, Франции, а на Дальнем Востоке – в КНДР, Южной Корее . Около 90% случаев этого заболевания наблюдается на территории Китая . Российская Федерация по распространенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом занимает второе место после Китая . Отмечено, что частота встречаемости хантавирусных инфекций в мире неуклонно возрастает, что связано с увеличением численности и инфицированности грызунов, расширением ареалов природных очагов, при этом борьба с данной тенденцией требует больших экономических затрат .
Возбудителя геморрагической лихорадки с почечным синдромом долго относили к семейству буньявирусов (Bunyaviridae) и к роду Hantavirus. По данным на 2019 год, в связи с пересмотром классификации его таксономическая принадлежность определена как семейство Hantaviridae, род Orthohantavirus .
Вирионы имеют сферическую или плеоморфную форму, имеют оболочку, снабженную шипами, и заключают в себе три сегмента одноцепочечной вирусной рибонуклеиновой кислоты (минус-цепи) , . Малый (S), средний (M) и большой (L) сегменты генома кодируют четыре структурных белка: нуклеопротеин N, гликопротеины Gn и Gc и большой (L) белок . Gn и Gc образуют шиповидный комплекс на поверхности вириона, который обеспечивает проникновение в клетку-хозяина через молекулы β-интегринов человека и опосредованное Gc слияние вируса с клеточной мембраной . Три сегмента генома (L, M и S) хантавируса инкапсулированы в нуклеопротеин N и связаны между собой белком L .
В настоящее время известно более 80 серологически и генетически отличающихся друг от друга типов хантавирусов, из них около 25 обладают патогенностью для человека . Распространение отдельных типов хантавирусов в мире носит природно-очаговый характер. Так, например, показано преобладание вируса Hantaan на территории Кореи, типа Dobrava в Албании. На территории европейских стран отмечена циркуляция серотипа Tula. Случаи ГЛПС серотипа Sangassou были зарегистрированы на территории Африки. Вирусы Hantaan и Seoul являются двумя основными серотипами в Китае , .
На территории России этиология геморрагической лихорадки с почечным синдромом связана с 6 типами хантавирусов, патогенных для человека: Puumala (PUUV), Seoul (SEOV), Amur (AMRV), Hantaan (HTNV) и Dobrava (DOBV), Tula (TULV), а также хантавирусов с неустановленной патогенностью: серотип Topograf, обнаруженный на Таймыре, хантавирус Khabarovsk, присутствующий в природных очагах Дальнего Востока России . Довольно активная природно-очаговая зона расположена в Приуралье и Среднем Поволжье, где господствует хантавирус типа Puumala , .
Природный резервуар хантавирусов очень обширен. Он включает более 80 видов животных, в том числе 51 вид грызунов, 7 видов летучих мышей, 20 видов землероек, 16 видов птиц , .
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у животных нередко имеет латентное течение, при этом возбудитель выделяется с мочой и другими биологическими выделениями, попадая в почву. Заражение человека происходит воздушно-пылевым путем при вдыхании инфицированного почвенного аэрозоля, реже при контакте с источником инфекции или при укусе зараженным животным. Первичное размножение хантавирусов в организме человека чаще всего происходит в верхних дыхательных путях и далее возбудитель распространяется по организму гематогенно, поражая эндотелий сосудов. От человека к человеку возбудитель геморрагической лихорадки с почечным синдромом не передается .
Говоря о медико-социальном значении проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом для России, следует подчеркнуть, что в России эта инфекция является самым распространенным природно-очаговым заболеванием и занимает лидирующие позиции с эпидемиологической, социальной и экономической точек зрения .
3. Особенности патогенеза и клинического течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом у человека
Геморрагической лихорадкой с почечным синдромом чаще болеют мужчины (70-90%) в возрасте от 16 до 50 лет, то есть наиболее активная и трудоспособная часть населения. В то же время среди женщин в 1,8 раза чаще, чем среди мужчин, наблюдаются тяжелые формы инфекционного процесса . Заболевание развивается как у взрослых, так и у детей .
В патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом на первый план выступают реакции иммунного ответа, дисфункция тромбоцитов и генетические особенности клеток-мишеней макроорганизма . Подчеркивая ведущую роль иммунной системы при хантавирусных инфекциях, исследователи отмечают как прямые, так и опосредованные эффекты хантавирусов при очень широком спектре их клеточных мишеней, в число которых входят, наряду с эндотелиальными и эпителиальными клетками, макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты, нейтрофилы, тромбоциты, имеющие непосредственное отношение к развитию иммунного ответа , . В связи с этим геморрагической лихорадке с почечным синдромом присуще наличие системного воспаления, сопровождающегося «цитокиновым штормом» .
В настоящее время исследователи значительно продвинулись в изучении отдельных сторон иммунопатогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом и механизмов участия в иммунном процессе при данном заболевании отдельных клеток и молекулярных компонентов иммунной системы . Особый интерес в последние годы прикован к иммунным механизмам, определяющим тяжесть течения инфекционного процесса, а также методам ранней иммунодиагностики этого заболевания .
Тяжесть течения заболевания зависит от варианта хантавируса . Наиболее легкое течение инфекционного процесса при минимальной летальности этиологически обусловлено вирусом Puumala , тип Seоul вызывает заболевание средней тяжести, вирусы Hantaan, и Dobrava вызывают более тяжелое течение с летальностью от 5% до 10% .
Клиническая картина геморрагической лихорадки с почечным синдромом, описанная многочисленными авторами из разных регионов мира и ассоциированная с разными хантавирусами, демонстрирует сходство основных проявлений болезни. Генерализованный характер инфекции с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем обусловливает полиморфизм симптоматики независимо от этиологического агента (типа хантавируса) . Болезнь характеризуется четким разделением на отдельные стадии и многообразиeм клинических вариантов от абортивных лихорадочных форм до тяжелых форм с геморрагическим синдромом и стойкой почечной недостаточностью , что и придает проблеме геморрагической лихорадки с почечным синдромом актуальность.
4. Лечение и специфическая профилактика геморрагической лихорадки с почечным синдромом с позиций дальнейшей перспективы
Разработка средств для эффективной противовирусной терапии ГЛПС до настоящего времени остается очень важной и до конца нерешенной проблемой, поскольку в широкой клинической практике до сих пор используются препараты неспецифического воздействия на инфекционный процесс , .
К числу таких препаратов неспецифического действия относится, в частности, рибавирин. Вначале способность этого препарата подавлять репликацию хантавирусов была установлена in vitro и в эксперименте на животных , а позднее подтверждена в клинических условиях в Китае . До настоящего времени инъекционная форма рибавирина (виразол) остается единственным зарегистрированным в Российской Федерации средством для лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом.
Одним из перспективных препаратов для лечения хантавирусных инфекций некоторые авторы считают фавипиравир (Т-705, 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид), который является производным пиразинкарбоксамида, обладающим ингибирующей противовирусной активностью в отношении ряда РНК-содержащих вирусов, в том числе членов семейства Bunyaviridae .
Большое внимание уделяется перспективе использования иммунотерапии моноклональными и поликлональными антителами к возбудителям геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Еще в 1980-х годах было охарактеризовано несколько разновидностей моноклональных антител к хантавирусам, нейтрализующих сайты на гликопротеинах Gn и Gc . Наиболее эффективными в эксперименте оказались рекомбинантные антитела, полученные относительно недавно из В-клеток памяти, специфичных к этим гликопротеинам . Эти данные открывают широкие перспективы разработки препаратов специфического действия на возбудителей данного заболевания.
Что касается специфической профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом, то для вакцинации людей в Корее и Китае с 1993 года используютcя инактивированные вакцины (например, хантавакс) . В России в свое время тоже была разработана бивалентная, цельновирионная, инактивированная вакцина «КомбГЛПС-Вак» против хантавирусов Puumala/ Dobrava . Однако в литературе появились сведения о сравнительно невысокой эффективности инактивированных вакцин .
Помимо вакцинных препаратов, которые принято считать классическими, в разных странах неоднократно предпринимались попытки по разработке генноинженерных вакцин для борьбы с ГЛПС – как рекомбинантных, так и ДНК-вакцин. Примером рекомбинантной вакцины может служить полученный в США штамм вируса осповакцины с встроенными в его генетический аппарат генов хантавируса типа Hantaan. Однако, при клинических испытаниях, проведенных на волонтерах, в анамнезе которых была прививка против натуральной оспы, эффективность такой рекомбинантной вакцины оказалась очень невысокой и не превышала 26% .
К генноинженерным вакцинным препаратам, оцениваемым современными исследователями как весьма перспективным, относятся ДНК-вакцины. В настоящее время ДНК-вакцины для профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом получены в США и Китае. В первом случае основой для получения такой вакцины служил генетический материал хантавируса типа Seul , а во втором случае – гликопротеин Gc хантавирусов в сочетании с лизосом-ассоциированным мембранным белком 1 (LAMP-1) .
Тем не менее по оценке исследователей, эффективного лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в современном мире пока нет, а состояние специфической терапии и вакцинопрофилактики этого заболевания оставляет желать лучшего.
5. Заключение
Таким образом, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, этиологически связанная с хантавирусами, с эпидемиологической точки зрения остается опасным заболеванием природно-очагового характера, широко распространенным во всем мире. В качестве характерных особенностей этого заболевания, придающих ему медико-социальное значение, отмечаются возможность летального исхода, высокая частота остаточных явлений, длительно сохраняющихся у реконвалесцентов, что значительно удлиняет сроки временной нетрудоспособности и негативно влияет на качество жизни пациентов. Вызывает неудовлетворение факт отсутствия в современном мире эффективного лечения и надежной специфической профилактики ГЛПС. В последние годы социальное значение этого заболевания еще более возросло в связи с причислением хантавирусов к объектам, которые могут рассматриваться как биологическое оружие с природно-очаговыми характеристиками.