ВЛИЯНИЕ ИЗОЛИРОВАННОГО И СОЧЕТАННОГО ВВЕДЕНИЯ ХЛОРИДА КОБАЛЬТА И ЦИНКА НА ПАРАМЕТРЫ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ НА ФОНЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ДОЗ МЕЛАТОНИНА

ВЛИЯНИЕ ИЗОЛИРОВАННОГО И СОЧЕТАННОГО ВВЕДЕНИЯ ХЛОРИДА КОБАЛЬТА И ЦИНКА НА ПАРАМЕТРЫ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ НА ФОНЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ДОЗ МЕЛАТОНИНА

Научная статья

Оганесян Д.Х.¹, Брин В.Б.^2, *

¹ ORCID: 0000-0002-6097-438X;

² ORCID: 0000-0001-8382-3210;

^{1, 2} Институт биомедицинских исследований ВНЦ РАН, Владикавказ, Россия

* Корреспондирующий автор (datosever[at]mail.ru)

Аннотация

Цель исследования заключается в изучении особенностей влияния гормона мелатонина (препарат «Мелаксен») на изменения параметров системной гемодинамики и перекисного окисления липидов при сочетанном и изолированном введении солей кобальта и цинка в разных дозировках. Мелатонин вводился ежедневно однократно в дозе 10 мг/кг. Хлорид кобальта (4 мг/кг) и цинка (20 мг/кг и 1 мг/кг) вводили внутрижелудочно с помощью зонда, ежедневно на протяжении одного месяца. По истечении времени эксперимента исследовали функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. Определяли основные параметры системной гемодинамики: артериальное давление – инвазивно, путём введения в бедренную артерию катетера; минутный объём крови регистрировали с помощью термодилюции, для чего через левую общую сонную артерию в дугу аорты вводился термистор. Рассчитывали по специальным формулам среднее артериальное давление, сердечный индекс, ударный индекс и удельное периферическое сосудистое сопротивление. Так же исследовали показатели перекисного окисления липидов.

Исследования показали, что избыточное поступление токсических доз хлорида кобальта и цинка в организм вызывает артериальную гипертензию гипокинетического типа. При месячном внутрижелудочном профилактическом введении мелатонина и малых доз цинка (1 мг/кг) отмечается протекторное влияние на развитие гемодинамических проявлений интоксикации металлами. Под влиянием хлорида цинка в малой дозе и мелаксена происходит снижение уровня показателей перекисного окисления липидов и активация ферментов антиоксидантной защиты, что проявляется в наибольшей степени при их сочетании в условиях действия кобальта. Отмеченные активация процессов пероксидации липидов и гемодинамические нарушения при действии металлов, равно как и их ослабление при действии антиоксидантов мелатонина и малых доз цинка, позволяют полагать наличие между ними причинно-следственной связи.

Ключевые слова: мелатонин, хлорид кобальта, хлорид цинка, системная гемодинамика, перекисное окисление липидов.

THE EFFECT OF ISOLATED AND COMBINED ADMINISTRATION OF COBALT AND ZINC CHLORIDE ON THE PARAMETERS OF SYSTEMIC HEMODYNAMICS AND LIPID PEROXIDATION AGAINST THE BACKGROUND OF PREVENTIVE DOSES OF MELATONIN

Research article

Oganesyan D.Kh.¹, Brin V.B.^2, *

¹ ORCID: 0000-0002-6097-438X;

² ORCID: 0000-0001-8382-3210;

^{1, 2} Institute of Biomedical Research of Vladikavkaz Research Center of the Russian Academy of Sciences, Vladikavkaz, Russia

* Corresponding author (datosever[at]mail.ru)

Abstract

The aim of the study is to examine the characteristics of the effect of melatonin ("Melaxen") on changes in the parameters of systemic hemodynamics and lipid peroxidation with combined and isolated administration of cobalt and zinc salts in various dosages. Melatonin was administered once daily at a dose of 10 mg/kg. Cobalt chloride (4 mg/kg) and zinc chloride (20 mg/kg and 1 mg/kg) were administered intragastrically using a probe. This procedure was conducted daily in the course of one month. At the end of the experiment, the authors investigated the functional state of the cardiovascular system. The study defines the main parameters of systemic hemodynamics: blood pressure was determined invasively by inserting a catheter into the femoral artery; cardiac output per minute was recorded using thermodilution. For this purpose, a thermistor was inserted into the aortic arch through the left common carotid artery. The average blood pressure, cardiac index, stroke index, and specific peripheral vascular resistance were calculated using special formulas. The parameters of lipid peroxidation were also studied.

The research demonstrates that excessive intake of toxic doses of cobalt and zinc chloride causes hypokinetic hypertension. With monthly intragastric prophylactic administration of melatonin and small doses of zinc (1 mg/kg), the study notes a protective effect on the development of hemodynamic manifestations of metal intoxication. Under the influence of zinc chloride in a small dose and melaxen, the level of lipid peroxidation indicators decreases and the activation of antioxidant defense enzymes occurs, which is most evident when they are combined in the conditions of the action of cobalt. The observed activation of lipid peroxidation processes and hemodynamic disturbances due to the action of metals as well as their weakening with the effect of the melatonin antioxidants and low doses of zinc suggest that there is a causal relationship between them.

Keywords: melatonin, cobalt chloride, zinc chloride, systemic hemodynamics, lipid peroxidation. 

Введение

Цинк - один из важнейших микроэлементов нашего организма, участвует в различных биохимических процессах. Он является главной составной частью металл ферментов, таких как алкогольдегидрогеназа, карбоангидраза, карбоксипептидаза и ДНК-полимераза. Является кофактором более 300 металлоэнзимов и более 200 транскрипционных факторов. При алкогольном и других видах поражения печёночной ткани введение в рацион пищевых добавок с наночастицами цинка значительно снижает тяжесть течения заболевания и риск развития осложнений [8].

При всех положительных эффектах цинка нужно отметить тот факт, что чрезмерное поступление его в организм, в количествах, превышающих суточную норму, приводит к избыточному накоплению его в костях, в органах и тканях (печень, сердце, почки) и к их структурно-функциональным изменениям [10], [12].

В экспериментальных исследованиях доказано, что кобальт оказывает положительный эффект на организм при его рациональном применении, например, добавление наночастиц кобальта в рацион способствует благоприятному влиянию на организм в виде накопления эссенциальных макроэлементов, таких как кальций, железо, медь и др. [3].

Однако чрезмерное поступление кобальта в организм в количествах превышающих ПДК, приводит к избыточной кумуляции металла в органах и тканях (селезенка, сердце, почки, кости), к их деструкции и нарушению функции.

Механизмы развития токсического действия кобальта окончательно не выяснены, однако некоторые отрицательные эффекты связаны с его способностью замещать в металл-активных ферментах двухвалентные положительные ионы [13]. Патогенное влияние также обусловлено высоким сродством кобальта к сульфгидрильным группам белковых молекул, что приводит к ингибированию основных ферментов митохондриального дыхания и к запуску «фактора активатора гипоксии», находящегося во всех клетках и приводящего к развитию многочисленных неблагоприятных эффектов [7], [9].

В научной литературе имеются сведения о том, что профилактическое применение мелаксена, ингибирующего процессы перекисного окисления липидов, оказывает протекторный эффект при моделировании свинцовой интоксикации [1]. Есть так же данные [7] о влиянии кобальта и цинка на системы органов и на организм в целом при их изолированном поступлении и на фоне измененного микроэлементного статуса. Вместе с тем, анализ влияния на системную гемодинамику сочетанного введения цинка и кобальта на фоне профилактических доз мелатонина в современной литературе практически отсутствует, что и послужило целью настоящего исследования.

Методы и принципы исследования

Работа была выполнена на 120 половозрелых крысах-самцах линии Вистар со средней массой 276±20 г, которым ежедневно в одно и то же время суток через гибкий атравматический зонд в желудок вводились препараты. Эксперименты проводились в 10 опытных группах животных: 1-ая группа – контрольная-интактные крысы; 2-ая группа – животные с интрагастральным введением мелатонина (препарат мелаксен в дозировке 10 мг/кг); 3-ая группа – животные с изолированным внутрижелудочным (в/ж) введением хлорида кобальта в дозе 4 мг/кг (суточная доза); 4-ая группа- животные с комбинированным введение хлорида кобальта (4 мг/кг) и мелаксена; 5-ая группа - животные с изолированным введением хлорида цинка в дозе 20 мг/кг; 6-ая группа – комбинированное введение хлорида цинка (20 мг/кг) и мелатонина; 7-ая группа животные с изолированным введением хлорида цинка (1 мг/кг); 8-ая группа – животные с комбинированным введением цинка (1 мг/кг) и мелатонина; 9-ая группа – животные с комбинированным введением хлорида цинка (1 мг/кг), хлорида кобальта (4 мг/кг) и мелатонина; 10-ая группа – животные с комбинированным введением хлорида цинка (20 мг/кг), хлорида кобальта (4 мг/кг) и мелатонина.

Животные находились на стандартном пищевом рационе, имели свободный доступ к воде и пище, поддерживался естественный световой режим. Исследование проводили в осенний период года. При выполнении экспериментов руководствовались 11-ой статьёй Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации, «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием лабораторных животных» (1985 год) (пересмотр 2008 года) и правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ от 01.04.2016 г. № 199). Все исследования проводились под золетиловым наркозом (5 мг на 100 г веса)

По истечении времени эксперимента (30 дней) определяли артериальное давление – прямым способом путём катетеризации бедренной артерии. Катетер заполнялся 10 % раствором гепарина и подключался к электроманометру «ДДА» монитора МХ-04. Для измерения минутного объёма крови через левую общую сонную артерию в дугу аорты вводился термистор МТ-54М. Физиологический раствор фиксируемой комнатной температуры объёмом 0,2 мл вводился в правое предсердие через катетеризированную правую ярёмную вену. Кривые терморазведения регистрировались на самописце ЭПП-5. Рассчитывались среднее артериальное давление (САД), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ) и удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС). Частота сердечных сокращений (ЧСС) определялась с помощью монитора МХ-04.

Для оценки процессов пероксидации липидов определяли концентрацию в крови гидроперекисей (ГП) по методу Гавриловой В.Б. [2] и малонового диальдегида [2] (МДА) по методу, основанному на его взаимодействии с тиобарбитуровой кислотой. Также было исследовано состояние антиоксидантной системы (АОС), для чего была определена активность каталазы по методу E. Beutler и супероксиддисмутазы (СОД) с помощью определения способности аутоокисления адреналина [6].

Статистическая обработка результатов, учитывая количество выборок и нормальное распределение рядов сравнения, установленное с помощью критерия Шапиро- Уилка (W_ф>> Wm), проводилась с применением «t» критерия Стьюдента с использованием программы STATISTICA 10. О наличии значимых различий и факторных влияний судили при критическом уровне достоверности (p) меньшем 0,05.

Основные результаты

Гемодинамические эффекты хлорида цинка (20 мг/кг) и кобальта (4 мг/кг) в условиях их каждодневного перорального введения экспериментальным животным характеризовались формированием стойкой гипертензивной реакции, что проявилось в виде увеличения величины среднего артериального давления по отношению к группе контроля на 22 %. Основным механизмом повышения артериального давления в условиях интрагастрального введения металла являлось достоверное увеличение удельного периферического сосудистого сопротивления (см. таблицу 1).

 

Таблица 1 – Изменение параметров системной гемодинамики при изолированном и сочетанном введении хлорида кобальта и цинка на фоне введения мелатонина

Условия опыта	Стат. показатель	Среднее артериальное давление  (мм рт. ст)	Частота сердечных сокращений (уд. в мин.)	Сердечный индекс (мл/100г)	Ударный индекс (мл/100г)	Удельное периферическое сосудистое сопротивление (усл. ед)
1-я группа Фон	M±m	103,3±0,81	380±5,20	54,24±1,35	0,141±0,003	1,55±0,044
2-я группа «Мелаксен»		101,9±1,8	386±6,28	56,83±0,92	0,137±0,002	1,74±0,053
3-я группа Co 4 мг/кг.	M±m	139.±2.8	404±6.6	42.50±2.08	0.103±0.006	2.63±0.106
	p	*)**)	*)**)	*)**)	*)**)	*)**)
4-я группа Co+Мел.	M±m	122,2±2,6	390±5	49,82±1,81	0,126±0,005	1,99±0,01
	p	*)**)#)	#)	*)#)	*)#)	*)**)#)
5-я группа Zn 20 мг/кг	M±m	136±2,3	405±6,2	41.89±1.29	0.108±0.001	2,39±0,053
	p	*)**)	*)**)	*)**)	*)**)	*)
6-я группа Zn 20 мг/кг+ Мел.	M±m	123.3±2.21	385.5±8.79	45,64±1,03	0,117±0,002	2.37±0.071
	p	*)**)!)	!)	*)**)!)	*)**)!)	*)
7-я группа. Zn 1 мг/кг.	M±m	106,3±0,99	379±6,22	57,19±1,37	0,150±0,004	1,53±0,049
	p	**)!)	**)!)	**)!)!!)	**)#)!)	**)!)
8-я группа. Zn 1 мг/кг.+Мел.	M±m	104,2±3,7	383±9	53,73±1,91	0,147±0,005	1,53±0,136
	P	!)!!)	!)	!)!!)	*)!	!)!!)
9-я группа. Zn 1 мг/кг.+Co +Мел.	M±m	108,2±2,7	371±7,22	50,76±1,78	0,130±0,005	1,89±0,130
	P	**)#	*)*	*)**)#)	*)**)#)!))^	*)#)!)!!)^)
10-я группа. Zn 20 мг/кг.+Co +Мел.	M±m	118,2±2,9	402±10	45,82±1,81	0,116±0,005	1,85±0,01
	P	*)**)#	*)**)	*)**)#)##)!	*)**)#)!)	*)**)#)##

Примечание: * - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению с фоном; (приведены только наиболее важные достоверные отличия, описанные в работе); ** - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению с группой №2; # - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению группой №3; ## - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению группой №4; ^^ - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению группой №8

 

Наряду с изменениями артериального давления было отмечено, что тридцатидневная интоксикация хлоридом цинка и кобальта вызывает нарушения величин сердечного выброса. Изменения были выражены в виде резкого падения ударного индекса на 15 %, и, как следствие, достоверного снижения на 18 % сердечного индекса по отношению к группе контрольных животных на.

Уменьшение величины сердечного индекса на фоне высоких цифр среднего артериального давления и существенно возросшего удельного периферического сосудистого сопротивления свидетельствует о сформировавшемся гипокинетическом типе кровообращения в условиях введения токсических доз кобальта и цинка.

Способность тяжелых металлов при длительном введении в организм животных вызывать артериальную гипертензию и угнетение насосной деятельности сердца описывалась и ранее [4]. Принимая во внимание известную конкуренцию тяжелых металлов в транспортных системах с кальцием, можно полагать, что гемодинамические изменения, вызванные тяжелыми металлами, могут опосредоваться изменениями кальциевого гомеостазиса, что было установлено ранее [5].

Изучение параметров в группе животных, где изолированно вводили хлорид цинка в дозе 1 мг/кг, показало, что статистически значимых результатов не наблюдалось при сравнении с группой контроля.

Проведенные исследования показали, что комбинированное введение хлорида кобальта и мелаксена способствует смягчению действия тяжёлого металла на параметры системной гемодинамики крыс. Так синтетический аналог мелатонина способствует меньшему приросту среднего артериального давления на 10 % по отношению к изолированному введению металла, но цифры остаются достоверно выше фоновых значений. При изменённом среднем давлении выявлено наличие достоверных отличий сосудистого сопротивления в группе с сочетанным введением металла и мелаксена по сравнению с изолированным введением металла, имело место снижение величин на 12 % по отношению к изолированному поступлению металла, но цифры оставались высокими в сравнении с фоном.

Синтетический аналог гормона мелатонина способствовал некоторому улучшению параметров сердечного выброса. Это выразилось в достоверном изменении величин ударного и сердечного индекса по отношению к изолированному введению хлорида кобальта. Частота сердечных сокращений заметно восстанавливалась на 7 %, однако не доходила до фоновых значений. Таким образом применение гормона способствовало ослаблению действия кобальта на сердечную деятельность, при этом изолированное введение мелаксена не вызывало изменения параметров системной гемодинамики.

Исследования комбинированного введения мелатонина и внутрижелудочного введения хлорида цинка в дозе 20 мг/кг показали достоверно меньший прирост на 10 % величин среднего артериального давления по сравнению с изолированным введением цинка в той же дозе, но значения все же оставались достаточно высокими по сравнению с фоновой группой животных. Изменению давления в этой группе животных способствовало резкое нарастание удельного периферического сосудистого сопротивления. В группе с изолированным введением металла выраженность изменений сосудистого сопротивления была стабильно высокой, как и в группе, где сочетали введение металла и мелаксена.

Кроме того, гормон в сочетании с введением металла способствовал меньшему падению величин, характеризующих сердечный выброс - ударного и сердечного индексов. Сравнивая показатели частоты сердечных сокращений в группах, где сочетали мелатонин и введение металла с изолированным введением солей цинка было замечено, что мелаксен достоверно снижает эффект металла, доводя значения до фоновых величин. Вероятнее всего кардиопротекторный эффект мелатонина реализовался за счёт способности гормона оказывать мембранопротекторное действие.

При изучении параметров в группах животных, где сочетали введение хлорида цинка в дозе 1 мг/кг, хлорида кобальта 4 мг/кг и синтетического аналога гормона мелатонина, наблюдались изменения показателей гемодинамики, существенно достоверно отличающиеся от таковых при изолированном введении кобальта и цинка, причем статистически значимых отличий при сравнении с группой контроля и с группой, где цинк вводили в дозе 1 мг/кг, не наблюдалось, имело место лишь незначительное повышение сердечного индекса на 7 % и меньшее повышение среднего артериального давления по сравнению с группой, где кобальт и цинк вводились изолировано. На фоне сочетания введения металлов и мелаксена отмечено снижение частоты сердечных сокращений ниже фоновых значений и по сравнению с группой крыс, получавших цинк в дозе 1 мг/кг.

Анализ результатов в группах, где так же сочетали введения металлов и мелаксена, но цинк вводился в токсических дозах (20 мг/кг), было отмечено что, мелаксен в меньшей степени ослабляет действие тяжелых металлов на показатели системной гемодинамики, в частности среднего артериального давления, показатели были достоверно ниже на 12 % при изолированном введении цинка и кобальта, но величина не доходила до фоновых значений. Наряду с давлением, показатель удельного периферического сопротивления также стремился к восстановлению до фоновых значений. Величины, характеризующие насосную деятельность сердца, практически приблизились к фоновым значениям и достоверно не отличались от них, но имели место отличия от групп с изолированным введением металлов.

При изолированном введении мелаксена отмечалось достоверное повышение активности ферментов антиоксидантной системы (АОС). Изолированное введение кобальта привело к усилению процессов ПОЛ, что сопровождалось стимуляцией активности каталазы и супероксиддисмутазы, видимо являющейся компенсаторной реакцией (см. таблицу 2). Профилактика кобальтовой интоксикации мелаксеном снизила явления липопероксидации на фоне повышенной активности антиоксидантной системы. Введение хлорида цинка в дозе 1 мг/кг, как и мелаксена, вызывало активацию каталазы и супероксиддисмутазы. Этот эффект сохранялся и при сочетанном введении металла с мелаксеном. Интоксикация цинком в большей дозировке (20 мг/кг) привела к значительному повышению пероксидации липидов, при этом наблюдалось подавление активации ферментов АОС [8].

 

Таблица 2 – Результаты исследования перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне сочетанного и изолированного введения кобальта и цинка с введением мелаксена

Условия опыта	Стат. Показатель	МДА	ГП	Каталаза	СОД
1-ая группа Фон	M±m	25,14±0,27	5,34±0,51	7,42±0,38	68,57±1,11
2-ая группа Мелаксен	M±m	24,82±0,94	5,48±0,36	10,02±0,52	79,66±0,83
	p	-	-	*	*
3-ая группа Co 4 мг	M±m	58,61±1,12	9,15±0,53	11,54±0,72	83,6±0,41
	p	*)	*)**)	**)	*)**)
4-ая группа Co+Мелаксен	M±m	42,06±1,21	7,64±0,83	9,6±1,05	86,42±0,66
	p	*)#)	*)**)#)	*)#)	*)**)#)
5-ая группа Zn 20 мг	M±m	67,27±1,35	12,49±1,24	6,21±0,52	61,88±0,65
	p	*)**)	*)**)	*)**)	*)**)
6-ая группа Zn 20 мг+ Мелаксен	M±m	54,46±0,96	10,23±1,08	8,37±0,41	73,26±1,27
	p	*)**)!)	*)**)	*)!)	*)**)!)
7-ая группа Zn 1 мг	M±m	25,86±0,95	5,54±0,48	13,51±0,61	75,5±0,87
	p	!)!!)	!)!!)	*)**)	*)
8-ая группа Zn 1 мг+ Мелаксен	M±m	23,81±0,78	4,96±0,25	12,65±1,16	74,73±1,2
	p	!)!!)	!)!!)	*)!!)	*)**)!)
9-ая группа Co+Zn 1 мг+Мелаксен	M±m	28,15±0,46	5,63±0,38	13,24±0,64	80,32±0,78
	p	*)	#)	*)##)	*)#)^)
10-ая группа Co+Zn 20 мг+Мелаксен	M±m	62,37±1,14	11,16±0,35	10,48±0,47	74,51±0,33
	p	*)**)	*)**	*)!)	*)**)

Примечание: * - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению с фоном; (приведены только наиболее важные достоверные отличия, описанные в работе); ** - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению с группой №2; # - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению группой №3; ## - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению группой №4; !! - достоверное (p <0,05) изменение по сравнению с группой №6

 

Применение мелатонина снижало концентрацию продуктов перекисного окисления на 12 %, что сопровождалось стимуляцией защитных ферментов. Сочетание мелаксена и 1 мг цинка давало мощный протективный эффект, что приводило к снижению токсического действия кобальта, имело место снижение содержания малонового диальдегида и гидроперекисей при усилении активности каталазы и СОД. Комбинация кобальта и цинка в большей дозировке (20 мг/кг) вызывала значительную интоксикацию. В этих условиях мелаксен незначительно снижал концентрацию продуктов ПОЛ, а активация ферментов АОС была выражена слабее.

Выводы

1. Избыточное поступление токсических доз хлорида кобальта и цинка в организм вызывает артериальную гипертензию гипокинетического типа.
2. Профилактическое введение мелатонина и малых дозировок цинка (1 мг/кг) оказывает протекторное влияние на развитие гемодинамических проявлений интоксикации металлами.
3. Под влиянием хлорида цинка в малой дозировке и мелаксена происходит снижение уровня показателей перекисного окисления липидов и активация ферментов антиоксидантной защиты, что проявляется в наибольшей степени при их сочетании в условиях действия металлов.
4. Активация процессов пероксидации липидов и гемодинамические нарушения при действии металлов, равно как и их ослабление при действии антиоксидантов мелатонина и малых доз цинка, позволяют полагать наличие между ними причинно-следственной связи.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Брин В.Б. Профилактика изменений структуры тканей сердца и почек при хроническом отравлении ацетатом свинца в эксперименте / В.Б. Брин, А.К. Митциев, К.Г. Митциев // Вестник новых медицинских технологий. – 2012. – Т. 19. – № 1. – С. 166–168.
2. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопр. мед. химии. – 1987. – Т. 33 (1). – С. 118–122.
3. Мирошникова Е. П. Обмен химических элементов в организме карпа при использовании наночастиц кобальта и железа в корме / Е. П. Мирошникова, А.Е. Аринжанов, Н. Н. Глущенко и др. // Вестник ОГУ. – 2012. – Т. 6(142). – С. 170-175.
4. Патент 2364947 С1 Российская Федерация, Способ моделирования хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии / А.К. Митциев, В.Б. Брин, О.Т. Кабисов № 200811461/14; заявл. 14.04.2008. опубл. 20.08.2009.
5. Митциев К.Г. Влияние гиперкальциемии, вызванной кальцитриолом, на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы / К.Г. Митциев, В.Б. Брин, А.К. Митциев и др. // Владикавказский медико-биологический вестник. – 2012. –№ 22. –Т. 14. – С. 120–123.
6. Сирота Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксиддисмутазы / Т.В. Сирота // Вопросы медицинской химии. – – Т. 45(3): С. 263–72.
7. Bresson C. Cobalt chloride speciation, mechanisms of cytotoxicity on human pulmonary cells, and synergistic toxicity with zinc / C. Bresson, C. Darolles, A. Carmona, et al. // Metallomics. — 2013. — V. 5. — № 2. – Р 133—143.
8. Jiang T.L. Protective effects of zinc-bearing clinoptilolite on broilers challenged with Salmonella pullorum. / L. Jiang, C. Wang, T.T. Zhang, et al. // Poultry Science. – 2012. – V. – 91(8). – P1838–1845.
9. Maxwell, P. HIF-1: an oxygen and metal responsive transcription factor / P. Maxwell, K. Salnikow // Cancer Biology and Therapy. — 2004. — Vol. 3. — № 1. – P. 29—35.
10. Tuncay E. Intracellular Zn2+ increase in cardiomyocytes induces both electrical and mechanical dysfunction in heart via endogenous generation of reactive nitrogen species / E. Tuncay, B. Turan // Biol. Trace Element Res. – –V – 169(2): P. 294–302.
11. Oteiza P. I. Zinc and the modulation of redox homeostasis. / P. I. Oteiza // Free Radic Biol Med. — V. — 53(9). — P1748–1759.
12. Maret, W. Zinc biochemistry: From a single Zinc enzyme to a key element of life. / W. Maret // Adv. Nutr. (Bethesda, Md.) — 2013; — V.— 4(1). P 82–91.
13. Suresh Prediction of metal Ion binding sites in proteins from amino acid sequences by using simplified amino acid alphabets and random forest model. / K. Suresh // Genomics & Informatics. – 2017. – V. –15(4). – P.162–169.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Brin V.B. Profilaktika izmenenij struktury tkanej serdca i pochek pri hronicheskom otravlenii acetatom svinca v jeksperimente. [Prevention of changes in the structure of heart and kidney tissues in chronic lead acetate poisoning in an experiment] / V.B. Brin, A.K. Mitciev, K.G. Mitciev // Vestnik novyh medicinskih tehnologij. [Bulletin of new medical technologies]. - 2012. - 19. - № 1. - P. 166–168. [in Russian].
2. Gavrilov V.B. Analiz metodov opredeleniya produktov perekisnogo okisleniya lipidov v sy`vorotke krovi po testu s tiobarbiturovoj kislotoj [Analysis of methods for determining the products of lipid peroxidation in blood serum by the test with thiobarbituric acid] / V.B. Gavrilov, A.R. Gavrilova, L.M. Mazhul // Questions of medical chemistry. –1987. – V. 33(1) – P. 112–118. [in Russian].
3. Miroshnikova E. P. Obmen himicheskih jelementov v organizme karpa pri ispol'zovanii nanochastic kobal'ta i zheleza v korme. [Exchange of chemical elements in the carp body when using cobalt and iron nanoparticles in the feed] E. P. Miroshnikova, A.E. Arinzhanov, N. N. Glushhenko, S. P. et al. // Vestnik OGU [OSU Bulletin]. — 2012. — V. — 6. №— 142, P 170-175. [in Russian].
4. Patent 2364947 C1 Russian Federation, Sposob modelirovaniya xronicheskoj toksicheskoj arterial`noj gipertonii i kardiopatii Mitciev A.K., Brin V.B., Kabisov O.T. № 200811461/14; appl.14/04/2008. publ. 20.08.2009.
5. Mitciev K.G. Vliyanie giperkalciemii, vyzvannoj kalcitriolom, na funkcionalnoe sostoyanie serdechno-sosudistoj sistemy [Effect of calcitriol-induced hypercalcemia on the functional state of the cardiovascular system] / K.G. Mitciev, V.B. Brin, A.K. Mitciev et al. // Vladikavkazskij mediko-biologicheskij vestnik [Vladikavkaz Medical and Biological Bulletin]. –2012. – V.14. – № 22. – P.123–123.
6. Sirota T.V. Novyj podhod v issledovanii processa autookislenija adrenalina i ispol'zovanie ego dlja izmerenija aktivnosti superoksiddismutazy [A new approach in the study of the process of epinephrine autooxidation and its use to measure the activity of superoxide dismutase] / V. Sirota. // Voprosy medicinskoj himii. [Questions of medical chemistry]. – 1999. - V.45. - №3. – P. 263–272. [in Russian].
7. Bresson C. Cobalt chloride speciation, mechanisms of cytotoxicity on human pulmonary cells, and synergistic toxicity with zinc / C. Bresson, C. Darolles, A. Carmona et al. // Metallomics. — 2013. — V.—. 5. — № 2. – Р. 133—143.
8. Jiang T.L. Protective effects of zinc-bearing clinoptilolite on broilers challenged with Salmonella pullorum. / L. Jiang, C. Wang, T.T. Zhang, et al. Poultry Science. – 2012. – V. – 91(8). – P1838–1845.
9. Maxwell, P. HIF-1: an oxygen and metal responsive transcription factor / P. Maxwell, K. Salnikow // Cancer Biology and Therapy. — 2004. — Vol. 3. — № 1. – P. 29—35.
10. Tuncay E. Intracellular Zn2+ increase in cardiomyocytes induces both electrical and mechanical dysfunction in heart via endogenous generation of reactive nitrogen species / Tuncay E. Turan B. // Biol. Trace Element Res. – –V – 169(2): P. 294–302.
11. Oteiza P. I. Zinc and the modulation of redox homeostasis / Oteiza P. I. Free Radic Biol Med. 2012; 53(9): 1748–1759.
12. Maret, W. Zinc biochemistry: From a single Zinc enzyme to a key element of life. / W. Maret // Adv. Nutr. (Bethesda, Md.) — 2013; — V.— 4(1). P 82–91.
13. Suresh K. Prediction of metal Ion binding sites in proteins from amino acid sequences by using simplified amino acid alphabets and random forest model. / Suresh K. // Genomics & Informatics. – 2017. – V. –15(4). – P.162–169.