ИЗУЧЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АНТИГРИБКОВЫМ ПРЕПАРАТАМ МИКРОФЛОРЫ БОЛЬНЫХ ДЛИТЕЛЬНО ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ

Лысенко О.В.

Доктор медицинских наук, доцент, Южно-Уральский государственный медицинский университет

ИЗУЧЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АНТИГРИБКОВЫМ ПРЕПАРАТАМ МИКРОФЛОРЫ БОЛЬНЫХ ДЛИТЕЛЬНО ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ

Аннотация

Для установления частоты развития вульвовагинального кандидоза у женщин, длительно получающих антибиотикотерапию, обследованы 346 больных туберкулезом легких. Кандидаинфекция обнаружена у 158, что составило 45,7 %. Превалирующим видом Candida  явился С. albicans, выявляемый в 77,4% случаев. Высокий уровень чувствительности к антимикотическим препаратам сохранялся у 82,7% больных, наиболее активным препаратом явился флуконазол. Высокая чувствительность к антигрибковым препаратам сохраняется и после проведенного лечения у 80% больных.

Ключевые слова: вульвовагинальный кандидоз, флуконазол.

Lysenko O.V.

MD, Associate professor, South Ural State Medical University

STUDY OF SENSITIVITY TO ANTIMYCOTIC DRUGS MICROFLORA OF PATIENTS RECEIVING LONG-TERM ANTIBACTERIAL THERAPY

Abstract

To establish the incidence of vulvovaginal candidiasis of women receiving long-term antibiotic therapy, 346 patients with pulmonary tuberculosis were examined. Candida infection detected of 158 patients, which amounted to 45.7 %. Prevailing view of Candida was Candida albicans, detectable in 77.4 % of cases. High level of sensitivity to antifungal preparations remained at 82.7 % of patients, the most active drug was fluconazole. High sensitivity to antifungal drugs persists after treatment 80% of patients.

Keywords: Vulvovaginal candidiasis, fluconazole.

 

Вагинальный кандидоз (ВВК) или кандидозный вульвовагинит или (Согласно МКБ-Х пересмотра) В37.3 кандидоз вульвы и вагины относится к числу инфекционных заболеваний влагалища, прочно занимающих ведущее место в структуре дерматовенерологической и акушерско-гинекологической заболеваемости, составляя, по данным разных авторов, от 30 до 45%  всей инфекционной патологии нижнего отдела мочеполового тракта. Число случаев ВВК неуклонно растет [1, 2].

В последние десятилетия кандидозную инфекцию рассматривают, как болезнь современной цивилизации, являющуюся отражением динамического изменения этиологической структуры инфекционной патологии на фоне урбанизации общества, широкого бесконтрольного применения лекарственных средств, экологических стрессов и социальных проблем, оказывающих отрицательное влияние на здоровье человека. Наличие заболевания, зуд, выделения, дискомфорт, боль вызывает у пациенток психологический стресс, чувство неуверенности в себе, сильно снижая качество жизни.

Одной из частых причин возникновения ВВК является изменение нормального микробиоциноза слизистых оболочек вследствие нерационального или вынужденного применения антибактериальных препаратов. В случае использования антибактериальных препаратов различных классов и по мере увеличения длительности приема риск развития заболевания возрастает [1, 3]. Особенно тяжелые формы ВВК развиваются у лиц с хроническими инфекционными заболеваниями, например – туберкулезом легких, когда прекращение длительной системной антибактериальной  терапии невозможно. У этих же пациенток присоединяется второй из возможных факторов развития ВВК – изменение иммунной системы в связи с основным заболеванием и неблагоприятные факторы суммируются [4].

В последние годы клиническое течение поверхностных форм кандидоза приобрело ряд особенностей, связанных с возрастанием длительности течения, и значительным повышением количества рецидивов в год. Все чаще встречаются длительно текущие, рецидивирующие формы, наиболее часто поражающие женщин репродуктивного возраста, хотя процесс может встречаться также в периоде менопаузы, постменопаузы и в детском возрасте, что делает изучение этой проблемы особенно актуальным [5, 6, 7].

Как известно, урогенитальный кандидоз вызывается грибами рода Candida, чаще Candida albicans, значительно реже встречаются Candida krusei, Candida tropicalis, Candida glabrata.. При этом, в отличие от C. albicans, которые вовлечены в широкий спектр как внутрибольничных, так и бытовых инфекций и признаны обычным микроорганизмом для здорового человека, некоторые другие представители рода Candida, (например C. crusei), нечасто обнаруживаются в эндогенной микрофлоре человека и являются строго нозокомиальными возбудителями.

Несмотря на многочисленность исследований и разработок, лечение ВВК в некоторых случаях  представляет весьма сложную проблему. Приступая к лечению, следует помнить о том, что целью медикаментозного воздействия является, прежде всего, эрадикация инфекционного объекта. Этиотропная терапия системными антимикотиками преследует эту же цель. Особенностью этиотропной терапии кандидоза является то, что, эрадикация Candida spp почти никогда не является абсолютной и окончательной, поскольку они входят в состав постоянной микрофлоры и легко колонизируют слизистые оболочки. К сожалению, многообразие антимикотических  препаратов не гарантирует успешность элиминации возбудителя. Одна из причин - разная чувствительность Candida spp к современным антимикотикам – заставляет нас еще раз обратить внимание на этиологическую неоднородность кандидоза и вынуждает для повышения результативности лечения проводить дополнительные лабораторные исследования.  Так, если бы все Candida spp имели одинаковую чувствительность, или антимикотики – универсально широкий спектр, то определение вида проводилось бы в эпидемиологических или сугубо научных целях. На практике точное установление вида грибов Candida, проводится гораздо чаще, так как причиной неудач лечения может служить использование препарата, к которому данный вид грибов устойчив [1, 5, 7, 9]. Вторая причина рецидивов и резистентности кандидаинфекции к терапии – снижение чувствительности грибов Candida к противогрибковым препаратам, развивающееся в процессе их использования [10].

Наиболее высокую эффективность при кандидаинфекции имеют препараты триазолового ряда. Широко используется флуконазол. Побочные эффекты, как правило, отсутствуют, биодоступность флуконазола высока и достигает 94%. Он хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте независимо от приема пищи. Учитывая длительный период полувыведения флуконазола из плазмы (около 30 часов), препарат можно назначать однократно. Флуконазол является препаратом выбора для лечения острого и/или хронического вульвовагинального кандидоза и профилактики развития кандидоза у пациенток высокого риска. Проблема заключается в том, что часть видов  Candida проявляют устойчивость к флуконазолу. По мнению А.Ю. Сергеева и Ю.В. Сергеева (2000), способностью создавать более высокую и более длительную концентрацию в глубоких слоях тканей, давать длительный  выраженный эффект обладает итраконазол, который, в свою очередь, совместим не со всеми лекарственными препаратами и иногда обладает гепатотоксичностью.

Целью нашей работы явилось изучение чувствительности к флуконазолу грибов рода Candida, выделенных у больных, длительно получающих антибиотикотерапию в связи с основным заболеванием (туберкулез легких).

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели были обследованы 346 женщин в возрасте 18 - 55 лет (средний возраст составил 36,3 года), находившихся на стационарном лечении  по поводу различных форм туберкулеза легких и, в связи с этим, длительно принимавших антибактериальные препараты. В результате обследования диагноз  «В37.3 Кандидоз вульвы и вагины» был установлен у 158, что составило 45,7 %. Использовав критерии включения и исключения, основную группу составили из 133 пациенток. Критериями включения в исследование служили: легочная форма туберкулеза; антимикобактериальная терапия не менее одного месяца; добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: не легочные формы туберкулезного процесса; тяжелые формы туберкулеза легких, требующие оперативного вмешательства;  антимикобактериальная терапия  менее одного месяца; возраст менее 18 и более 55 лет; социальная дезадаптация, алкоголизм, наркомания.

Всем женщинам проведено стандартное клиническое и параклиническое обследование очага мочеполовой инфекции. Верификация диагноза ВВК (В37.3 и В37.4) базировалась на микроскопическом исследовании препаратов, окрашенных по Граму (преобладание вегетирующих форм грибов) и культуральном исследовании (рост колоний грибов в количестве более 10³ КОЕ/мл) с последующей идентификацией вида возбудителя. Вид выделенного гриба, принадлежащего к роду Candida, и чувствительность выделенных культур к антимикотическим препаратам проводили согласно Методическим рекомендациям для врачей (СПб, 2009). В исследование принимались только те больные, у которых количество колоний превышало 10⁴ КОЕ/мл среды.

Для статистической обработки  данных применяли стандартные методы вариационной статистики, используя пакет прикладных программ Statistica – 6,0 для  Windows. Сопоставление независимых групп проводилось по методу Манна-Уитни.

Результаты и обсуждение.

В результате проведенных исследований нами установлено, что превалирующим видом Candida, занимающим первое место по частоте поражения у обследованных нами больных явились С. albicans (рисунок 1). Существенно реже выявлялись C. tropicalis и C. parapsilosis.  C. krusei и C. pseudotropicalis встречались в 2,3% случаев. C. glabrata у наблюдаемых нами женщин, больных туберкулезом легких и длительно получающих по этому поводу антибактериальные препараты, не были обнаружены ни разу.

 Рисунок 1. Виды грибов рода Candida, выделенные у обследованного контингента в процентах

Для выделенных от исследуемых женщин культур Candida была определена чувствительность/устойчивость к наиболее распространенным антимикотическим препаратам, но за исключением итраконазола. Это связано с ограничением применения данного препарата у больных с туберкулезом легких. Итраконазол в основном расщепляется ферментом СYP3A4, с которым взаимодействуют также рифампицин, рифабутин и фенитоин, и одновременное его применение с вышеперечисленными препаратами не рекомендуется, т.к. в этих случаях биодоступность итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата.

У 23 (17,3%) обследованных нами женщин чувствительность выделенных образцов Candida к антимикотикам отсутствовала полностью. У 47 (35,3%) пациенток, напротив, возбудитель сохранил чувствительность к 4 и более препаратам (табл. 1).

Таблица 1 - Результаты определения чувствительности выделенной флоры к антимикотикам

Обращает на себя внимание факт, что наиболее часто выделенные от больных виды возбудителя были чувствительны к флуконазолу, и у 16 (12%) пациенток он был единственным активным антимикотиком, а у 42– одним из нескольких. Вторым по активности действия, значительно ему уступая, явился клотримазол (28 женщин).

Несмотря на то, что эпизоды кандидозного процесса урогенитального тракта в прошлом отмечали 112 женщин, антимикотическую терапию ранее получали только 85 человек, но большинство из них лечились неоднократно. В связи с этим, было целесообразно определить связь между числом проведенных эпизодов лечения и снижением чувствительности к антикандидозным препаратам. В результате мы установили, что проведенная ранее терапия 1, 2 или 3 эпизодов заболевания влияния на чувствительность к антимикотикам не оказывала (табл 2).

Таблица 2 - Чувствительность выделенной флоры в зависимости от числа курсов проведенного ранее лечения

Примечание: * - достоверность различий между показателями 2 и 3 группы (P< 0,05)

При лечении более 3 раз имело место достоверное снижение уровня чувствительности к антигрибковым препаратам. В связи с этим, мы провели анализ предшествующего лечения и установили, что чаще других использовался кетоконазол системно – 55 (64,7%) больных, нистатин перорально получали  19 (22,4%) женщин, у 11 (12,9%) пациенток терапию ограничили локальным использованием нистатина в вагинальных суппозиториях. Флуконазол ранее пациенткам, длительно получавшим  лечение по поводу туберкулеза легких, не назначался.

Далее у 85 женщин, ранее получавших антимикотическую терапию, мы определили чувствительность выделенной от них флоры к ранее применявшимся и не применявшимся средствам (табл. 3) и установили, что в результате проведенного ранее лечения резистентности к использованным препаратом у больных не обнаружено, и характер чувствительности/устойчивости к антимикотикам не отличался от не лечившихся пациенток.

Таблица 3 - Чувствительность выделенной флоры к антимикотикам у больных, ранее получавших антимикотическую терапию

Примечание: при количестве человек менее 10 процент не высчитывался во избежание математических погрешностей.

Выводы:

1. Среди женщин, длительно получающих антибактериальную терапию по поводу туберкулеза легких, кандидозный вульвовагинит развивается в 45,7 % случаев
2. Превалирующим видом Candida у больных, длительно получавших антибиотикотерапию по поводу туберкулеза легких, является С. albicans, выявляемый в 77,4% случаев.
3. Чувствительность к антимикотическим препаратам сохранялась у больных в 82,7% случаев, наиболее активным антимикотическим препаратом явился флуконазол.
4. Высокая чувствительность к антигрибковым препаратам сохраняется и после проведенного лечения у 80% больных

Литература

1. Гомберг М.А., Соловьев А.М., Любопытова Д.А. Урогенитальный кандидоз: этиопатогенез, диагностика и лечение // Медицинский совет. - 2008. - № 7-8. - С. 19-25
2. Карапетян Т.Э., Несхлеташвили И.В., Тютюнник В.Л. Вульвовагинальный кандидоз: современный взгляд на проблему // МРЖ Мать и дитя.- 2011 . – Т.19, №.1. – С. 64-67.
3. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., Кисина В.И. Урогенитальный кандидоз / Инфекции, передаваемые половым путем. Клиника, диагностика, лечение / Под ред. В.А. Молочкова, О.Л. Иванова, В.В. Чеботарева. М.: «Медицина», 2006.- С. 871-589.
4. Лысенко О.В., Игликов В.А., Теплова С.Н. Клинико-иммунологическая характеристика вульвовагинального кандидоза у женщин, болеющих туберкулезом легких // Вестник дерматологии и венерологии. – 2010. - № 6. - С. 58-65.
5. Мелёхина Ю.Э., Фролова Е.В., Мирзабалаева А.К. Хронический рецидивирующий кандидоз слизистых оболочек // Проблемы медицинской микологии. – 2011. – Т. 13, № 1. – С. 49-53.
6. Савичева А.М., Мартикайнен З.М., Абашова Е.И. Воробьева Н.Е., Кириленко О.В., Меркулова Е.В., Соколовский Е.В. Рецидивирующий урогенитальный кандидоз: лечение с использованием флуконазола // Журналъ акушерства и женскихъ болезней.- 2008.- Т. LVII, Вып. 1.- С. 41-46
7. Прилепская Н.В. Вульвовагинальный кандидоз: навые критерии и международные рекомендации для врача-клинициста, основанные на принципах доказательной медицины // Гинекология.- 2011.- № 9.- С. 18 – 22.
8. Игнатовский А.В., Соколовский Е.В.Новые возможности в терапии патологии вульвы и влагалища // Журналъ акушерства и женскихъ болезней.- 2009.- Т. LVII, Вып 1.- С. 56 – 59.
9. Кисина В.И., Ковалык В.П., Колиева Г.Л. Критерии выбора рекомендованных альтернативных методов лечения урогенитальных инфекций //  Трудный пациент.-2005. - Т. 3. - № 2. - С. 24-28.
10. Кисина В.И. Оптимизация подходов к лечению кандидоза вульвы и влагалища // Клиническая дерматология и венерология. - 2010.- № 2. - С. 96-103.
11. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика и лечение. - М.: Изд-во Триада-Х .- 472 С.
12. Кандидозный вульвовагинит: методические рекомендации для врачей/А.М. Савичева, В.И. Кисина, Е.В. Соколовский и др.- СПб.: «Изд-во Н-Л», 2009. - 88 с.

References

1. Gomberg M.A., Solov'ev A.M., Ljubopytova D.A. Urogenital'nyj kandidoz: jetiopatogenez, diagnostika i lechenie // Medicinskij sovet. - 2008. - № 7-8. - S. 19-25
2. Karapetjan T.Je., Neshletashvili I.V., Tjutjunnik V.L. Vul'vovaginal'nyj kandidoz: sovremennyj vzgljad na problemu // MRZh Mat' i ditja.- 2011 . – T.19, №.1. – S. 64-67.
3. Sergeev Ju.V., Sergeev A.Ju., Kisina V.I. Urogenital'nyj kandidoz / Infekcii, peredavaemye polovym putem. Klinika, diagnostika, lechenie / Pod red. V.A. Molochkova, O.L. Ivanova, V.V. Chebotareva. M.: «Medicina», 2006.- S. 871-589.
4. Lysenko O.V., Iglikov V.A., Teplova S.N. Kliniko-immunologicheskaja harakteristika vul'vovaginal'nogo kandidoza u zhenshhin, bolejushhih tuberkulezom legkih // Vestnik dermatologii i venerologii. – 2010. - № 6. - S. 58-65.
5. Meljohina Ju.Je., Frolova E.V., Mirzabalaeva A.K. Hronicheskij recidivirujushhij kandidoz slizistyh obolochek // Problemy medicinskoj mikologii. – 2011. – T. 13, № 1. – S. 49-53.
6. Savicheva A.M., Martikajnen Z.M., Abashova E.I. Vorob'eva N.E., Kirilenko O.V., Merkulova E.V., Sokolovskij E.V. Recidivirujushhij urogenital'nyj kandidoz: lechenie s ispol'zovaniem flukonazola // Zhurnal# akusherstva i zhenskih# boleznej.- 2008.- T. LVII, Vyp. 1.- S. 41-46
7. Prilepskaja N.V. Vul'vovaginal'nyj kandidoz: navye kriterii i mezhdunarodnye rekomendacii dlja vracha-klinicista, osnovannye na principah dokazatel'noj mediciny // Ginekologija.- 2011.- № 9.- S. 18 – 22.
8. Ignatovskij A.V., Sokolovskij E.V.Novye vozmozhnosti v terapii patologii vul'vy i vlagalishha // Zhurnal# akusherstva i zhenskih# boleznej.- 2009.- T. LVII, Vyp 1.- S. 56 – 59.
9. Kisina V.I., Kovalyk V.P., Kolieva G.L. Kriterii vybora rekomendovannyh al'ternativnyh metodov lechenija urogenital'nyh infekcij //  Trudnyj pacient.-2005. - T. 3. - № 2. - S. 24-28.
10. Kisina V.I. Optimizacija podhodov k lecheniju kandidoza vul'vy i vlagalishha // Klinicheskaja dermatologija i venerologija. - 2010.-  № 2. - S. 96-103.
11. Sergeev A.Ju., Sergeev Ju.V. Kandidoz. Priroda infekcii, mehanizmy agressii i zashhity, laboratornaja diagnostika i lechenie. 2001.- M.: Izd-vo Triada-H .- 472 S.
12. Kandidoznyj vul'vovaginit: metodicheskie rekomendacii dlja vrachej/A.M. Savicheva, V.I. Kisina, E.V. Sokolovskij i dr.- SPb.: «Izd-vo N-L», 2009. - 88 s.