РОЛЬ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
РОЛЬ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
Аннотация
Сердечно‑сосудистые заболевания (ССЗ) являются глобальной проблемой здравоохранения, поскольку они остаются ведущей причиной смертности и инвалидности в мире. В данной статье рассматривается влияние кишечной микробиоты на патогенез сердечно-сосудистых заболеваний. Кишечная микробиота оказывает комплексное воздействие на сердечно-сосудистую систему посредством нескольких ключевых механизмов. Среди них можно выделить образование метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты, триметиламин и его метаболит триметиламин-N-оксид (ТМАО), регуляцию иммунного ответа и подавление хронического воспаления, а также поддержание целостности кишечного барьера и предотвращение транслокации эндотоксинов. В работе также рассмотрены перспективные методы коррекции микробиоты, направленные на профилактику и лечение сердечно-сосудистых заболеваний. К таким методам относятся использование пробиотиков, пребиотиков и трансплантация фекальной микробиоты.
1. Введение
Сердечно‑сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности и инвалидизации во всём мире, несмотря на значительные успехи в диагностике, фармакотерапии и интервенционных методах лечения. В последние годы в кардиологии формируется принципиально новый взгляд на патогенез сердечно‑сосудистых заболеваний — через призму взаимодействия макроорганизма с его микробиомом, прежде всего микробиомом кишечника. Микробиота кишечника — это совокупность микроорганизмов, населяющих желудочно‑кишечный тракт человека. Eckburg et al. (2005) провели метагеномный анализ и установили, что микробиота кишечника включает шесть семейств: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria и Verrucomicrobia, большинство из которых — анаэробные организмы . В здоровом микробиоме типы Firmicutes и Bacteroidetes являются доминирующей флорой, составляя более 90% общей популяции .
С момента рождения существует множество факторов, влияющих на заселение кишечника микроорганизмами. Среди них:
· способ родоразрешения (через естественные родовые пути или путём операции кесарева сечения);
· метод кормления (грудное вскармливание по сравнению с детской смесью);
· воздействие антибиотиков;
· гигиенические стандарты;
· географическое положение .
Исследования показали, что микробиота кишечника младенцев, рождённых через естественные родовые пути, в первые недели и месяцы после рождения преимущественно состоит из бактерий рода Bifidobacterium. У младенцев, появившихся на свет посредством кесарева сечения, первоначально преобладают микроорганизмы, характерные для микробиоты кожи матери, — главным образом Staphylococcus . С возрастом первоначальная аэробная среда кишечника младенца созревает и трансформируется в анаэробную. В результате увеличивается численность Bifidobacterium и Clostridium . Ко второму году жизни микробиота кишечника начинает стабилизироваться и постепенно приобретает состав, близкий к взрослому .
Методы секвенирования гена 16S рРНК и полногеномного метагеномного секвенирования («метод дробовика») пополнили растущий массив доказательств того, что изменения в составе микробиома кишечника влияют на патогенез сердечно‑сосудистых заболеваний. Факт обнаружения ДНК различных бактерий в атеросклеротических бляшках в сочетании с различиями в составе кишечной микробиоты между пациентами с атеросклерозом и здоровыми лицами даёт основания полагать, что микробиота кишечника может выступать потенциальным источником бактерий, вовлечённых в патогенез атеросклероза и ишемической болезни сердца .
2. Роль микробиоты кишечника и ее метаболитов в развитии атеросклероза и дислипидемии
Jie et al. (2017) обнаружили ассоциацию между составом кишечного микробиома и развитием атеросклеротической болезни сердца. У пациентов с атеросклерозом по сравнению с контрольной группой здоровых лиц в микробиоте кишечника наблюдалось увеличение доли семейств Enterobacteriaceae и родов Streptococcus .
В исследовании Koren et al. (2011) в атеросклеротических бляшках было обнаружено более 50 видов бактериальной ДНК . Авторы установили, что наиболее распространёнными в атеросклеротических бляшках являются протеобактерии, в частности представители родов Chryseomonas и Helicobacter.
Emoto et al. (2016) обнаружили у пациентов с атеросклеротической болезнью сердца в кишечнике изменения численности следующих бактериальных таксонов: Lactobacillales, Collinsella (ассоциирована со стенозирующими атеросклеротическими бляшками в сонной артерии, которые могут приводить к цереброваскулярным событиям), Enterobacteriaceae и Streptococcus spp .
Karlsson et al. (2012) применили метод метагеномного секвенирования гена 16S рРНК и обнаружили, что у пациентов с атеросклеротической болезнью сердца наблюдается повышенное содержание бактерий рода Collinsella. В то же время в контрольной группе здоровых лиц, подобранной по полу и возрасту, преобладали представители родов Eubacterium и Roseburia .
Chan et al.(2016) создали модель атеросклероза на мышах с нокаутом гена ApoE⁻/⁻, кормя их высокожировой диетой в течение 12 недель с добавлением Lactobacillus rhamnosus GG и телмисартана. Было установлено, что обе добавки способствовали снижению распространённости атеросклеротических поражений. Этот эффект можно объяснить нормализацией функции кишечного барьера и уменьшением выраженности воспалительного процесса . Кроме того, исследования показали, что пять бактериальных видов — Eubacterium, Anaeroplasma, Roseburia, Oscillospira и Dehalobacterium — могут играть защитную роль в профилактике атеросклероза.
Исследование Stepánková et al. (2010) показало, что отсутствие кишечной микробиоты (состояние стерильности) ускоряет развитие атеросклероза у мышей с нокаутом гена аполипопротеина E (ApoE⁻/⁻), даже при кормлении стандартной диетой с низким содержанием холестерина. Аполипопротеин E (ApoE) является структурным компонентом всех липопротеинов, кроме ЛПНП (липопротеинов низкой плотности). У мышей с нокаутом гена ApoE⁻/⁻ наблюдается выраженная гиперхолестеринемия: уровень холестерина в плазме достигает 400 мг/дл, что в пять раз превышает показатели у конвенциональных (нестерильных) мышей — даже при содержании на диете с низким содержанием жиров. В стенках их артерий обнаружены характерные отложения липидов, пенистые клетки и макрофаги . Напротив, у конвенциональных мышей, получавших стандартную диету с низким содержанием холестерина, атеросклеротические бляшки в аорте не формировались. При кормлении высокожировой диетой различия в развитии атеросклероза между конвенциональными мышами и мышами без кишечной микробиоты становились менее выраженными. Авторы предполагают, что кишечная микрофлора у конвенциональных мышей оказывает защитное действие — вероятно, за счёт снижения воспалительных процессов, связанных с липополисахаридами (ЛПС). В то же время отсутствие микробиоты способствует более раннему и выраженному формированию атеросклеротических поражений. При этом диета с высоким содержанием холестерина частично нивелирует различия в развитии атеросклероза между группами мышей с микробиотой и без неё. Данный факт подчёркивает ключевую роль взаимодействия между характером питания, составом кишечной микробиоты и механизмами развития атеросклеротического процесса.
2.1. Триметиламин N оксид
До настоящего времени остаётся невыясненным, каким образом микроорганизмы, населяющие человеческий организм, способны стимулировать или инициировать развитие атеросклероза. Особого внимания среди микробных метаболитов удостоился триметиламин‑N‑оксид (ТМАО) — он рассматривается как один из ключевых факторов, ассоциированных с риском сердечно‑сосудистых заболеваний. ТМАО образуется из фосфатидилхолина, карнитина, γ‑бутиробетаина, бетаина и кротонобетаина — соединений, которые преимущественно содержатся в продуктах животного происхождения (красное мясо, яйца, молочные продукты, морская рыба) . Эти вещества метаболизируются кишечными бактериями с образованием триметиламина (ТМА). ТМА транспортируется в печень, где под действием печёночных ферментов — флавинсодержащих монооксигеназ FMO1 и FMO3 — превращается в ТМАО. В проспективном исследовании Roncal et al.(2019) повышенные уровни ТМАО в сыворотке крови были ассоциированы с ранним развитием атеросклероза, тяжёлым течением заболевания периферических артерий и высоким риском смертности от сердечно‑сосудистых заболеваний .
Проатерогенный потенциал ТМАО реализуется через несколько механизмов:
1. Нарушение липидного обмена.
ТМАО ингибирует обратный транспорт холестерина, снижая его выведение из периферических макрофагов. Кроме того, он ослабляет атеропротекторные свойства липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), тем самым способствуя развитию атеросклероза .
2. Повышение тромбогенной активности.
ТМАО воздействует на тромбоциты, повышая их гиперреактивность. Это происходит за счёт усиления стимул‑зависимого высвобождения Ca²⁺ из внутриклеточных депо, что увеличивает риск тромбообразования .
3. Активация воспалительных путей.
ТМАО индуцирует активацию инфламмасомы NLRP3, что ведёт к экспрессии провоспалительных цитокинов IL‑18 и IL‑1β. Это запускает воспалительный каскад, повреждающий эндотелий и стимулирующий атеросклеротические изменения . Кроме того, ТМАО способствует экспрессии IL‑1, TNF‑α и С‑реактивного белка через активацию митоген‑активируемой протеинкиназы (MAPK) и сигнального пути NF‑κB. Эти процессы усиливают хроническое воспаление и прогрессирование атеросклероза .
4. Участие в формировании пенистых клеток.
ТМАО может активировать белок теплового шока 60 (HSP60). Как показано в исследованиях, HSP60 играет ключевую роль в инициации атеросклероза: через взаимодействие с Toll‑подобными рецепторами он участвует в образовании пенистых клеток .
2.2. Короткоцепочные желчные кислоты
В отличие от других метаболитов кишечной микрофлоры, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) изучены в большей степени в контексте их физиологической роли в регуляции артериального давления. КЦЖК образуются в результате микробной ферментации неперевариваемых полисахаридов и белков в толстом кишечнике. Они взаимодействуют с рецепторами GPR41 и GPR43, которые экспрессируются на эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках сосудов. Активация КЦЖК этих рецепторов способствует релаксации сосудистой стенки, снижению тонуса артериол и, как следствие, снижению артериального давления .
Наиболее распространённые КЦЖК — ацетат, пропионат и бутират. Представители типа Bacteroidetes способны продуцировать ацетат и бутират, тогда как бактерии типа Firmicutes преимущественно участвуют в образовании бутирата . В исследовании Yang et al. (2015) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), а также у лиц с артериальной гипертензией на фоне дисбактериоза кишечника выявлено снижение численности бактерий, продуцирующих КЦЖК. Этот эффект опосредован активацией G‑белок‑связанных рецепторов (GPR41) .
3. Перспективы модуляции кишечной микробиоты в контексте управления сердечно-сосудистым риском
Основные методы коррекции кишечного микробиома в соответствии с международными клиническими рекомендациями включают диету с достаточным содержанием клетчатки, применение пробиотиков и пребиотиков.
3.1. Диета с высоким содержанием клетчатки
Клетчатка — важный компонент питания, который влияет на состав и функции кишечной микробиоты. Растворимые пищевые волокна (например, инулин, пектин, олигосахариды) ферментируются кишечной микробиотой, что способствует росту полезных бактерий, таких как лактобактерии и бифидобактерии. Нерастворимые волокна улучшают перистальтику кишечника и увеличивают объём каловых масс. Диетические рекомендации, основанные на потреблении продуктов растительного происхождения, таких как овощи, фрукты, бобовые и злаковые, при условии достаточного содержания пищевых волокон и минимизации или полного исключения из рациона мяса и яиц, оказывают положительное влияние на общее микробное разнообразие. Такой рацион способствует увеличению численности полезных бактерий, продуцирующих бутират, относящихся к филотипам Firmicutes (Bacteroides T.4, Lactobacillus spp., Ruminococcus spp., Eubacterium rectale, Faecatibacterium prausnitzi и Roseburia spp.) и Actinobacteria (Bifidobacterium spp.)
.3.2. Пробиотики
Пробиотики — это живые жизнеспособные микроорганизмы (преимущественно Lactobacillus и Bifidobacterium), которые улучшают микробный баланс в кишечнике, тем самым оказывая положительное влияние на здоровье человека. Накоплены данные, подтверждающие эффективность пробиотиков в регуляции метаболизма холестерина. В исследовании Malik et al. (2018) оценивали, способно ли шестинедельное пероральное применение Lactobacillus plantarum 299v (Lp299v) у 24 мужчин со стабильной ишемической болезнью сердца улучшить функцию сосудистого эндотелия и снизить системное воспаление. В результате приёма Lp299v наблюдалось улучшение эндотелий‑зависимой вазодилатации и повышение биодоступности оксида азота (NO). Кроме того, зафиксировано снижение системного воспаления, сопровождавшееся уменьшением уровней интерлейкина‑8 (IL‑8), интерлейкина‑12 (IL‑12) и лептина. Также было выявлено, что на фоне приёма Lp299v повысился уровень короткоцепочечной жирной кислоты — пропионата .
3.3. Пребиотики
Пребиотики — это физиологически функциональные пищевые компоненты, которые не перевариваются и не всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, но избирательно стимулируют рост и/или повышают биологическую активность полезной микрофлоры толстого кишечника (прежде всего бифидобактерий и лактобацилл). Кроме того, пребиотики способны изменять липидный профиль крови — главным образом благодаря способности связывать холестерин или желчные кислоты в верхних отделах кишечника и усиливать экскрецию стеролов. В исследовании T. Jiang et al.(2020) на мышах выявлено, что рацион с достаточным содержанием пищевых волокон способствует росту численности бактерий вида Lactobacillus mucosae A1 — специфичных для человека. Эксперименты на мышиных моделях показали: включение L. mucosae A1 в диету тормозит прогрессирование атеросклеротических изменений . В одном из исследований мышей с нокаутом гена аполипопротеина E (ApoE⁻/⁻) кормили различными видами инулина (пребиотика), чтобы изучить взаимосвязь между потреблением инулина и развитием атеросклероза. Результаты продемонстрировали следующее: при введении длинноцепочечного инулина площадь атеросклеротических поражений сократилась на 35%, а при добавлении обогащённого олигофруктозой инулина — на 25% по сравнению с контрольной группой мышей, получавших стандартный рацион .
4. Заключение
В настоящее время накоплен значительный объём научных данных, свидетельствующих о влиянии кишечной микробиоты на патогенез сердечно-сосудистых заболеваний. Это влияние реализуется через ряд механизмов: активацию иммунной системы, нарушения липидного обмена, а также синтез проатерогенных метаболитов. Интеграция микробиота‑ориентированных стратегий в кардиологическую практику может повысить эффективность традиционной гиполипидемической терапии, снизить риск сосудистых осложнений у пациентов с метаболическими нарушениями и обеспечить персонализированный подход к управлению кардиоваскулярными рисками.