Анализ влияния лекарственной терапии на состояние гепатобилиарной системы у детей с ювенильным идиопатическим артритом
Анализ влияния лекарственной терапии на состояние гепатобилиарной системы у детей с ювенильным идиопатическим артритом
Аннотация
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) относится к системным иммуноопосредованным заболеваниям, встречающимся в любом возрасте как среди детей, так и среди взрослых. Суставной синдром является ведущим, но возможны и внесуставные проявления. К последним относится поражение печени, которое при любом аутоиммунном процессе, в т.ч и при ЮИА влечет за собой разнообразные нарушения метаболизма, процессов детоксикации и антимикробной защиты. Существуют общность механизмов развития аутоиммунных и воспалительных процессов, ряда серологических показателей при ревматических и аутоиммунных заболеваниях печени; общие гены и возбудители этих заболеваний. Поражение гепатобилиарой системы может возникать и на фоне лекарственной терапии – как симптом-модифицирующими препаратами, так и болезнь-модифицирующими лекарственными средствами В представленной работе рассмотрены лабораторные показатели, поражения печени на фоне приема НПВП и перспективные маркеры диагностики лекарственного поражения печени. В связи с этим клиницисту важно понять природу поражения печени при ревматоидном артрите.
1. Введение
Ювенильный идиопатический артрит, относящийся к аутоиммунным заболеваниям, проявляется суставным синдромом в виде олигоартрита, полиартрита. Заболевание может протекать с вовлечением в процесс жизненно важных органов и систем, в том числе гепатобилиарной , . В связи с этим клиницисту важно понять природу поражения печени при ревматоидном артрите.
В целом ряде исследований отмечается нарушение функционального состояния печени при ревматоидном артрите (от 5 до 77% случаев) . Клиника, связанная с повреждением печени, чаще носит бессимптомный характер и сопровождается повышением уровня трансаминаз или холестатических ферментов, гепатомегалией . Данные симптомы обычно не прогрессируют до выраженного повреждения, такого, например, как цирроз. При обследовании выявляются незначительные и непостоянные биохимические отклонения, результаты биопсии печени не подтверждают ее органических изменений , . Тем не менее, повреждение печени при любом аутоиммунном процессе, в т.ч и при ЮИА влечет за собой разнообразные нарушения метаболизма, процессов детоксикации и антимикробной защиты . Это связано с тем, что печень, как известно, обеспечивает детоксикацию вредных веществ, в т.ч. и лекарственных препаратов, участвует в метаболизме гормонов, холестерина и витаминов, иммунном ответе, обладает белковосинтетической функцией. При накоплении биологически активных веществ, поддерживается воспалительный процесс, т. к. страдает их метаболическая инактивация в печени, которая не в полной мере выполняет барьерную функцию в условиях аутоиммунного заболеваия. Т.о. при ревматоидном артрите имеют место не только иммунологические нарушения, но и детоксикационные, что может дестабилизировать гомеостаз и оказывать отрицательное влияние на течение основного заболевания . Анализ базы данных VigiBase о подозреваемых неблагоприятных реакциях на лекарства Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) позволил сделать вывод о том, что гепатотоксичность относится к наиболее распространенным побочным эффектам лекарственных средств , . К сожалению, лекарственное поражение печени не всегда удается вовремя диагностировать из-за полиморфизма его клинических проявлений. Это может быть не только причиной хронического поражения печени, но и способствовать осложненному течению основного заболевания .
Известно, что среди лекарственных средств, вызывающих поражение печени часто встречаются анальгетики, гормональные, цитостатические препараты, применяемые, в частности, у пациентов с ревматоидным артритом. Следует отметить, что риск развития лекарственного поражения печени при применении некоторых из этих препаратов достаточно высок. Он определяется на основании количества официальных сообщений о гепатотоксичности группой экспертов DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network), что дает возможность разделить все ЛС на следующие категории: категория А – более 50 сообщений; категория В – 12–50 сообщений; категория C – 4–11 сообщений; категория D – 1–3 сообщения; категория Е – сообщения о гепатотоксичности отсутствуют. Такие препараты, назначаемые детям с ревматоидным артритом, как диклофенак, инфликсимаб, метотрексат, нимесулид, сульфасалазин наиболее часто вызывают поражение печени и относятся к категориям А и В. В связи с этим представляется важным изучение влияния разных лекарственных средств на состояние гепатобилиарной системы у детей с ЮИА. Патогенез поражения печени при ревматических заболеваниях представлен на рис 1.
Цель исследования – изучение влияния терапии ЮИА на состояние гепатобилиарной системы.
Рисунок 1 - Патогенез поражения печени при ревматических заболеваниях
2. Методы и принципы исследования
На базе детского отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера имени В.П. Полякова проведено ретро- и проспективное исследование (2020-2023 гг.) 312 больных с ЮИА в возрасте от 1 до 16 лет. Оценивалась зависимость поражения гепатобилиарной системы (ГБС) от проводимой терапии при разных формах ЮИА. Дизайн исследования представлен на рисунке 2.
Рисунок 2 - Дизайн исследования
Статистическая обработка данных проводилась методом анализа произвольных таблиц сопряженности с использованием критерия хи квадрат.
Интерпретация результатов лабораторных и инструментальных исследований проводилась с помощью оценки референсных интервалов, основанных на CISI перевод педиатрических референсных интервалов jf CALIPER в биохимические тесты Бекману Коултеру для биохимических анализов.
3. Результаты исследования
Анализ лабораторных показателей на фоне проводимого лечения всех форм ЮИА показал, что количество случаев их изменений было различным и зависело от вида терапии (рис. 3).
Рисунок 3 - Количество случаев измененных лабораторных показателей сыворотки крови в зависимости от вида терапии ЮИА
Рисунок 4 - Частота лекарственного поражения печени в зависимости от проводимой терапии у больных с ЮИА
Рисунок 5 - Число случаев транзиторного повышения уровня трансаминаз, не требующих отмены препарата
В случае лечения генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) в сочетании с метотрексатом поражение ГБС возникало чаще при артрите с системным началом чем при полиартрите (ОШ=4,43; 95% ДИ=1,33-14,71; Хи2=6,31; р=0,013). На фоне лечения только ГИБП поражение ГБС чаще возникало при полиартрите чем при олигоартрите (ОШ=3,30; 95% ДИ=1,04-10,46; Хи2=4,40; р=0,036). Сравнивая возможность данного поражения на фоне лечения ГИБП при артрите с системным началом и олигоартрите, также большая частота отмечалась при артрите с системным началом (ОШ=5,62; 95% ДИ=1,82-17,36; Хи2=10,19; р=0,002), равно как и при всех других видах терапии (ОШ=2,94; 95% ДИ=1,51-5,72; Хи2=10,52; р=0,002). В процессе математической обработки материала нами было отмечено, что лечение полиартрита метотрексатом вызывало поражение ГБС чаще, чем комбинированная терапия – метотрексат и ГИБП (ОШ=4,09; 95% ДИ=1,31-12,72; Хи2=6,26; р=0,013).
Мы учли и сомнительную возможность лекарственного поражения ГБС. Так, на фоне лечения метотрексатом поражение ГБС при полиартрите возникало чаще, чем при олигоартрите (ОШ=3,17; 95% ДИ=1,00-10,00; Хи2=3,99; р=0,046); применение комбинации метотрексата и ГИБП – при артрите с системным началом в сравнении с олигоартритом (ОШ=3,00; 95% ДИ=0,99-9,11; Хи2=3,90; р=0,049).
По результатам УЗИ печени и желчного пузыря были выявлены следующие изменения: дискинезия желчевыводящих путей у 12% пациентов с олигоартритом, у 16% – с полиартритом, у 19% – с системным вариантом ЮИА; стеатогепатоз – у 3% больных с полиартритом.
4. Обсуждение
На современном этапе для лечения ювенильного идиопатического артрита применяется достаточно много вариантов лечения, направленных на достижение ремиссии и улучшение качества жизни детей. При выборе терапии необходимо учитывать возможность риска, связанного с лечением. Анализируя частоту встречаемости нарушений функционального состояния печени на фоне проводимой терапии ЮИА, мы отметили, что они чаще наблюдались при лечении метотрексатом. Об этом сидетельствовал повышенный уровень трасаминазы и щелочной фосфатазы. Благодаря таким свойствам как цитостатическое и иммуносупрессивное, метотрексат относится к базисным препаратам при лечении ЮИА и отвечает принципам программы "Treat to target".
На современном этапе для лечения ювенильного идиопатического артрита применяется достаточно много вариантов лечения, направленных на достижение ремиссии и улучшение качества жизни детей. При выборе терапии необходимо учитывать возможность риска, связанного с лечением. Анализируя частоту встречаемости нарушений функционального состояния печени на фоне проводимой терапии ЮИА, мы отметили, что они чаще наблюдались при лечении метотрексатом. Об этом сидетельствовал повышенный уровень трасаминазы и щелочной фосфатазы. Благодаря таким свойствам как цитостатическое и иммуносупрессивное, метотрексат относится к базисным препаратам при лечении ЮИА и отвечает принципам программы "Treat to target".
Большую частоту встречаемости лекарственного поражения печени можно было отметить и при применении НПВП, также относящихся к группе препаратов повышенного риска таких осложнений. В литературе представлены сведения о том, что диклофенак, применяемый в США с 1988 г. для лечения, в частности, ревматоидного артрита, является причиной повышения аминотрансфераз Проблемой такого поражения печени, был признан нарушенный метаболизм диклофенака на генетическом уровне Так, установлено, что аллельные варианты генов UGT2B7, CYP2C8, ABCC2 и аллельные варианты рецепторов цитокинов интерлейкина (ИЛ)-4, ИЛ-10, кодируют ферменты, участвующие в метаболизме диклофенака, что создает повышенный риск гепатотоксичности.
По результатам нашего исследования можно сделать выводы о более частом лекарственном повреждении ГБС при системном варианте ЮИА в сравнении со всеми другими его вариантами в случаях монотерапии ГИБП или их сочетании с метотрексатом. Важно отметить, что лечение полиартрита метотрексатом вызывало поражение ГБС чаще, чем комбинированная терапия – метотрексат и ГИБП. Полученные сведения о повышении активности печеночных ферментов на фоне лечения ГИБП согласуются с целым рядом литературных данных.
Большинство авторов приводят сведения о том, что ГИБП (ингибиторы фактора некроза опухоли и ингибиторы интерлейкина-6) влияют на печень в меньшей степени, чем БПВП и НПВП.
Полученные нами сведения об изменении лабораторных показателей наиболее часто встречающихся при использовании НПВП, согласуются с данными литературы. Ювенильный идиопатический артрит может сопровождаться поражением гепато-билиарной системы, в частности лекарственным поражением, в большинстве случаев требующим отмены терапии. Необходим мониторинг функционального и структурного состояния печени для раннего выявления изменений на фоне проводимого лечения, что может оказать существенное влияние на течение и исход основного заболевания.
5. Заключение
Таким образом, проблема лекарственного поражения печени при юношеском артрите является довольно актуальной. Необходим мониторинг функционального и структурного состояния печени для раннего выявления изменений на фоне лечения. Проводимый в настоящее время активный поиск неинвазивных и высокоинформативных маркеров для выявления лекарственных поражений печеночной ткани позволит оценить прогноз не только состояния гепато-билиарной системы, но и основного заболевания. Необходимо сотрудничество гепатологов и ревматологов в процессе ведения больных с ювенильным идиопатическим артритом.