ОСОБЕННОСТИ ИММУНО-ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ ПАЦИЕНТОК С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ В АНАМНЕЗЕ
ОСОБЕННОСТИ ИММУНО-ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ ПАЦИЕНТОК С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ В АНАМНЕЗЕ
Аннотация
В данной статье представлено проспективное исследование иммуно-гормонального профиля женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, включающее определение титра антител к наиболее важным гормональным компонентам физиологической беременности (к прогестерону, 17-b эстрадиолу, хорионическому гонадотропину человека). Проведен анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза включенных в исследование женщин (в том числе группы контроля). Выполнена оценка корреляции между титрами определяемых антител и количеством неразвивающихся беременностей и выкидышей в анамнезе. Рассмотрена возможная роль наличия инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов и аллергических реакций как косвенных индикаторов особенностей иммунологических реакций у женщин с привычным невынашиванием беременности.
1. Введение
Привычное невынашивание беременности (ПНБ) – одна из наиболее актуальных проблем современной гинекологии, которая имеет значительный удельный вес в структуре репродуктивных потерь. В настоящее время мнения большинства исследователей сходятся в том, что одним из важнейших патогенетических аспектов ПНБ является развитие аутоиммунных реакций к гормонам и рецепторам гормонов материнского организма , . Множество научных трудов в Российских и зарубежных базах данных сообщают о частом сочетании ПНБ с антифосфолипидным синдромом и другими аутоиммунными состояниями, однако данные материалы в большинстве своём освещают иммунологический компонент антителообразования на уровне межклеточных взаимодействий, не учитывая при этом влияние данных механизмов на динамику гормонального профиля при последующей беременности и в послеродовом периоде , , . Исходя из этого, комплексное изучение иммуно-гормонального профиля у пациенток с ПНБ в анамнезе остаётся малоизученным направлением, требующим детальных клинических исследований, что позволит в будущем сформировать новые подходы к профилактике и лечению привычного выкидыша при последующих гестациях.
Цель исследования: улучшить репродуктивный прогноз у женщин с ПНБ путем анализа их иммуно-гормонального профиля.
Для решения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Определить особенности общесоматического и акушерско-гинекологического анамнеза (АГА) женщин, сталкивающихся с привычным невынашиванием.
2. Установить уровни антител к прогестерону, 17-b эстрадиолу, хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ) у пациенток с ПНБ в анамнезе методом иммуноферментного анализа (ИФА).
3. Оценить влияние иммуно-гормонального профиля женщин с привычным выкидышем в анамнезе на возникновение репродуктивных потерь.
4. Ознакомиться и проанализировать работы, приближенные по содержанию к данной теме, используя базы данных PubMed, Scopus и elibrary, проанализировать полученные результаты.
2. Результаты
Материалом для исследования послужили результаты обследования 100 женщин в возрасте 25–40 лет, находившихся под наблюдением в одном из перинатальных центров города Ставрополя.
Методом систематизации исходную выборку пациенток (n = 100) разделили на две группы:
I. Пациентки с установленным невынашиванием беременности в анамнезе (n = 50), составившие основную группу;
II. Пациентки с физиологической беременностью в анамнезе (n = 50), у которых отсутствуют анамнестические сведения, указывающие на наличие привычного выкидыша, составившие группу сравнения (контроля).
Данные были подвергнуты клинико-статистической оценке с использованием программы Microsoft Excel 2016. Достоверность полученных результатов определяли с помощью вычисления критерия Пирсона и линейного корреляционного анализа (r).
Средний возраст женщин сравниваемых групп составил 30,6 ± 1,05 лет, максимальный – 40, минимальный – 20, что, безусловно, говорит о том, что ПНБ может фигурировать у всех женщин репродуктивного возраста.
В структуре экстрагенитальных патологий (рис. 1) основной группы доминировали аллергические реакции (АР), заболевания пищеварительной системы и нарушения жирового обмена. Распределение контрольной группы имело схожий характер, однако отличалось значительно более низким удельным весом аллергий, а также отсутствием случаев болезней почек и мочевыводящих путей, заболеваний щитовидной железы.
Рисунок 1 - Структура экстрагенитальной патологии
В контрольной группе 58% женщин сообщали о наличие одного полового партнера, тогда как в основной группе таковых было статистических значимо меньше – 20% (p < 0,01).
Общее количество беременностей в анамнезе (рис. 2) в первой группе составило 157, во второй – 88 (без учета настоящей беременности). В основной группе статистически значимо чаще отмечались случаи неразвивающейся беременности (НБ) и внематочной беременности (92% и 48%), а также хирургического и медикаментозного абортов (86% и 72%), чем в группе контроля (p < 0,001).
Рисунок 2 - Беременности в анамнезе и их исходы
Анализ сведений о перенесенных оперативных вмешательствах не показал значимых межгрупповых различий, однако стоит отметить, что в контрольной группе отсутствовали случаи резекции маточной трубы и удаления яичника (структура представлена на рисунке 3).
Рисунок 3 - Перенесенные гинекологические оперативные вмешательства
Рисунок 4 - Структура гинекологических заболеваний
Таблица 1 - Иммуно-гормональный профиль женщин основной группы
Показатели | Группа 1 (Основная) M ± m | σ (стандартное отклонение) |
Max. |
Min. |
АТ к прогестерону, мкг/мл (N < 6) | 13,77 ± 1,47 | 9,55 | 40,76 | 0,188 |
АТ к эстрадиолу, мкг/мл (N ≤ 20) | 41,28 ± 6,31 | 40,865 | 224,3 | 3,36 |
АТ к ХГЧ, мкг/мл (N ≤ 5) | 11,24 ± 1,32 | 8,575 | 37,31 | 0,203 |
В группе контроля диагностически значимого повышения уровня АТ не отмечалось, в целом они определялись в крови только у 11 женщин (22%). У 6 пациенток (14%) из первой группы (n=50) отмечались низкие титры всех исследуемых нами АТ, однако у остальной части группы (86%) они были высокими как минимум в одном из анализов, что указывает на статистическую значимость наличия повышенных титров антигормональных антител у пациенток с ПНБ (86% против 14%; p < 0,001). При этом изолированное превышение референсных значений одной из фракции антител регистрировалось в 5,7% случаев, двух – в 17,2%, трех – в 22,9%, всех – в 54,2% (рис. 5).
Рисунок 5 - Уровни антител и распределение по количеству единовременно повышенных фракций АТ
Рисунок 6 - Частота выявления АТ
Таблица 2 - Анализ линейной корреляции между количеством выкидышей/неразвивающихся беременностей и титром АТ
Теснота связи по Чэддоку | Корреляция (r) с кол-вом выкидышей |
АТ к: | Корреляция (r) с кол-вом неразвивающихся беременностей | Теснота связи по Чэддоку |
слабая (прямая) | 0,207486726 | прогестерону | 0,394313721 | умеренная (прямая) |
заметная (прямая) | 0,500955986 | эстрадиолу | 0,047782939 | слабая (прямая) |
слабая (прямая) | 0,196228201 | ХГЧ | 0,244517405 | слабая (прямая) |
Теснота корреляции между концентрацией АТ к эстрадиолу и количеством выкидышей в анамнезе была наиболее выраженной и расценивалась как «заметная».
В результате анализа линейной корреляции (r) между концентрациями различных фракций АТ у представительниц основной группы (см. табл. 3 и рис. 7) было установлено, что наибольшая корреляция титров со всеми разновидностями исследуемых антител отмечалась у АТ к ХГЧ, а наименьшая – у АТ к эстрадиолу («заметная» теснота связи), при этом в большинстве случаев связь оценивалась как «сильная» (тесная) или «средняя».
Рисунок 7 - Линейная корреляция (r) между фракциями АТ
Таблица 3 - Линейная корреляция (r) между фракциями АТ
АТ | К прогестерону | К эстрадиолу | К ХГЧ |
К прогестерону | 1 | 0,580369 | 0,877784 |
К эстрадиолу | 0,580369 | 1 | 0,672837 |
К ХГЧ | 0,877784 | 0,672837 | 1 |
3. Обсуждение
Нами была установлена умеренная корреляционная связь между наличием диагностического титра антител к прогестерону и количеством НБ в анамнезе, что косвенно может указывать на высокое значение иммуномодулирующих изменений в течение здоровой беременности. Концентрация АТ к эстрадиолу, напротив, имела наименьшую корреляцию со всеми видами антигормональных антител, но при этом «сильнее» других коррелировала с количеством выкидышей в анамнезе (прямая заметная связь).
Обращает на себя внимание и тот факт, что в исследуемой группе с большей частотой регистрировались инфекционно-воспалительные заболевания женских половых органов, при этом превалирование некоторых нозологий (аэробный вагинит) имеет статистическую значимость, что, вероятно, может указывать на их предрасполагающий характер к аутоиммунизации с вовлечением разных механизмов (потеря периферической толерантности, поликлональная лимфоцитарная активация и т.п.). Данный факт, по-видимому, также стоит рассматривать как возможную причину повышения титра антигормональных антител в исследовании.
Кроме того, стоит отметить высокую частоту встречаемости аллергических реакций в исследуемой группе, которая значительно превышала таковую в группе контроля. Данное повышение встречаемости гиперчувствительности косвенно подчеркивает особенности иммуннологических реакций у женщин с ПНБ, что в очередной раз подтверждает значительную роль патологических иммуно-гормональных изменений как компонента генеза привычного невынашивания.
В настоящее время помимо наличия определяемых в данном исследовании антител к гормонам, в качестве одного из потенциально перспективных индикаторов течения беременности рассматривается прогестерон-индуцированный блокирующий фактор-1 (PIBF1). Данный биохимический агент является белком, главная роль которого по мнению многих исследователей заключается в поддержании нормальной беременности . PIBF1 ингибирует активность естественных клеток-киллеров (NK), изменяет баланс цитокинов Th1/Th2 в пользу Т-хелперов второго типа, а также блокирует активность фосфолипазы А2, что в совокупности модулирует важнейшие эффекторные функции иммунной системы организма матери, обеспечивая возможность нормального течения гестации , . Кроме того, в настоящее время известно о существовании положительной корреляционной связи между уровнями PIBF1 и прогестерона во время беременности, которая отмечается во всех триместрах и, по-видимому, указывает на высокое значение прогестерон-индуцируемого блокирующего фактора-1, как биомаркера течения беременности , .
4. Заключение
Результаты нашего исследования подтверждают существующую в настоящее время концепцию иммунологических нарушений при ПНБ. Установленные титры АТ к некоторым гормонам не имели сильной прямой корреляции с количеством неразвивающихся беременностей и выкидышей в анамнезе, однако превышение их допустимой концентрации практически у всех исследуемых женщин указывает на безусловную роль этих молекул в патогенезе ПНБ.
Помимо высоких титров антител к гормонам для исследуемых женщин было характерно наличие высокого удельного веса аллергий в анамнезе, а также воспалительных заболеваний женских половых органов, которые, вероятно, также вносят свою лепту в развитие иммунологических нарушений или являются их следствием.
Данный факт в очередной раз подтверждает необходимость дальнейшего изучения механизмов антителообразования и аутоиммунизации при беременности, как одних из ведущих факторов возникновения репродуктивных потерь в настоящее время, что позволит в дальнейшем сформировать эффективные схемы патогенетической терапии данных нарушений.