Стоматологическое лечение как важный компонент комплексной терапии пациентов с острым лейкозом при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Стоматологическое лечение как важный компонент комплексной терапии пациентов с острым лейкозом при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Аннотация
Острый лейкоз (ОЛ) является тяжелым онкогематологическим заболеванием, требующим комплексного подхода к лечению. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) представляет собой один из наиболее эффективных методов терапии, однако сопряжена с высоким риском развития осложнений, в том числе в полости рта. Стоматологические проблемы могут существенно влиять на качество жизни пациентов и успешность проведения ТГСК. Междисциплинарный подход с участием гематологов, трансплантологов и стоматологов позволяет минимизировать риски осложнений и улучшить результаты лечения. Особое значение имеет проведение тщательной санации полости рта до начала высокодозной химиотерапии, а также поддерживающее стоматологическое лечение на всех этапах ТГСК.
1. Введение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является одним из наиболее эффективных методов лечения острого лейкоза, однако сопряжена с развитием ряда серьезных осложнений. К наиболее тяжелым осложнениям ТГСК относится реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ), которая развивается у 30-70% пациентов и может проявляться поражением кожи, печени, желудочно-кишечного тракта и слизистой оболочки полости рта. Среди стоматологических манифестаций особое место занимает оральный мукозит, развивающийся у 75-100% пациентов после ТГСК. Данное осложнение существенно ухудшает качество жизни больных и может приводить к увеличению длительности госпитализации, повышению риска системных инфекций и летальности.
Несмотря на ожидания найти обширную литературу о взаимосвязи между лейкозами, ТГСК и стоматологией, проведённый библиографический поиск (PubMed, BIREME, Journals Portal CAPES и SciELO) выявил лишь несколько статей, посвящённых этой взаимосвязи, среди которых лишь единицы являются русскоязычными. В связи с этим разработка комплексного протокола стоматологического сопровождения пациентов с острым лейкозом при ТГСК представляется актуальной задачей современной медицины, решение которой позволит повысить эффективность лечения и улучшить прогноз заболевания.
2. Общая информация, касающаяся лейкозов
Лейкоз представляет собой группу злокачественных заболеваний крови, характеризующихся неконтролируемой пролиферацией клеток крови, возникших в результате мутации гемопоэтических стволовых клеток. Эти аберрантные клетки конкурируют с нормальными клетками за место в костном мозге, что приводит к его поражению и смерти. Наиболее распространенные виды лейкоза классифицируются на острые и хронические формы, включая острый лимфоцитарный, острый миелоидный, хронический лимфоцитарный и хронический миелоидный. Классификация лейкемий основывается на гистологических критериях, которые определяют сходство между лейкемическими и нормальными клетками, а также на клиническом течении заболевания. Острые формы лейкоза характеризуются накоплением незрелых и нефункциональных клеток в костном мозге, что приводит к быстрому прогрессированию заболевания и высокой вероятности летального исхода без своевременного лечения. Хронические лейкозы, напротив, развиваются медленно, сопровождаясь неконтролируемой пролиферацией более зрелых и дифференцированных клеток, что может значительно затруднять диагностику на ранних стадиях , , , .
Лечение лейкозов определяется типом и подтипом заболевания, факторами риска и возрастом пациента. Основным методом является химиотерапия, которая может комбинироваться с другими подходами. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) показана преимущественно при острых формах лейкозов и может применяться в определенных случаях хронического миелоидного лейкоза . Основными осложнениями ТГСК являются отторжение трансплантата (из-за неэффективности иммуносупрессии у пациента) и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), при которой иммунокомпетентные донорские клетки атакуют антигены пациента, что может привести к истощению запасов Т-лимфоцитов. РТПХ, потенциально приводящая к летальному исходу, может возникнуть вскоре после ТГСК (острая РТПХ) или через несколько месяцев (хроническая РТПХ или хРТПХ). При глубокой и длительной иммуносупрессии пациент становится восприимчивым к грибковым и вирусным инфекциям .
2.1. Cтоматологические симптомы лейкоза
При острых лейкозах обычно наблюдается гиперплазия дёсен, локализованная или генерализованная, в основном поражающая десневые сосочки и маргинальную десну, вызванная воспалением или лейкемической инфильтрацией, и может быть локализованной или генерализованной, причём последняя является наиболее распространённой формой , . Инфильтрация лейкемическими клетками может также затрагивать околоверхушечные ткани и имитировать как клинически, так и рентгенологически околоверхушечные воспалительные поражения .
При хроническом лейкозе лейкемические инфильтраты в тканях полости рта встречаются реже, и могут наблюдаться: бледность слизистой оболочки, инфекции мягких тканей и генерализованная лимфаденопатия . Проявления тромбоцитопении чаще встречаются при уровне тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мм3 и могут проявляться в виде синяков, петехий на твёрдом и мягком нёбе, а также спонтанных кровотечений из дёсен, особенно если уровень тромбоцитов ниже 20 000 клеток/мм3 . Оппортунистические инфекции, вызываемые Candida albicans и вирусами герпеса, распространены и могут поражать любую область слизистой оболочки. Язвы также могут возникать в результате ослабления иммунной защиты в борьбе с нормальной микробной флорой .
2.2. Cтоматологические симптомы, связанные с ТГСК
Оральные проявления, которые могут присутствовать, коррелируют с фазами ТГСК : прекондиционирование: инфекции полости рта, изъязвления, кровотечения и дисфункция височно-нижнечелюстного сустава; нейтропеническая фаза кондиционирования: мукозит, дисгевзия, ксеростомия, кровотечение, боль в полости рта, оппортунистические инфекции, нейротоксичность и дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, обычно проявляющиеся высокой распространенностью и тяжелыми формами; на этой стадии у пациента может развиться сверхострая РТПХ с дальнейшими тяжелыми осложнениями со стороны полости рта; восстановление кроветворения: оппортунистические инфекции распространены, и острая РТПХ становится проблемой; могут присутствовать кровотечения, ксеростомия, нейротоксичность, гранулемы / папилломы и дисфункция височно-нижнечелюстной кости; восстановление иммунитета / восстановление после системной токсичности: дисфункция слюнных желез, поздние вирусные инфекции, аномалии роста черепа и лица, РТПХ и плоскоклеточный рак; и восстановление иммунитета. Долгосрочная выживаемость: у педиатрических пациентов, особенно у детей до 6 лет, могут наблюдаться осложнения в развитии костей и зубов; на этой стадии могут наблюдаться рецидивы и злокачественные новообразования.
При возникновении РТПХ обычно наблюдаются мукозит, гингивит, эритема и боль. При хроническом РТПХ наиболее распространенными проявлениями в полости рта являются признаки, напоминающие лишай, гиперкератотические бляшки, мукоцеле, атрофия слизистой оболочки, изъязвление , , фиброз с ограничением открывания рта, гипосаливация и ксеростомия . Кроме того, из-за вторичного РТПХ у пациентов повышается риск развития злокачественных опухолей .
3. Общие положения о лечении стоматологических осложнений лейкоза
Стоматологическое лечение пациентов с лейкозом обязательно должно проводиться в рамках междисциплинарного подхода, поскольку сложность медицинского состояния таких пациентов может повлиять на определение приоритетов и времени, доступного для стоматологического лечения. По данным некоторых исследовательских университетов , в междисциплинарную команду должны входить онкологи, медсёстры, стоматологи (терапевты и стоматологи-хирурги), социальные работники, диетологи и другие специалисты в области здравоохранения, которые могут способствовать профилактике и лечению осложнений со стороны полости рта у таких пациентов.
В журнале "Supportive Care in Cancer" описан успешный случай междисциплинарного взаимодействия при лечении 14-летней пациентки с острым лимфобластным лейкозом. Стоматологическая команда совместно с онкогематологами разработала индивидуальный протокол профилактики и лечения для борьбы с мукозитом полости рта. Модифицированная схема химиотерапии позволила избежать перерыва в лечении и достичь ремиссии. Исследование MD Anderson Cancer Center показало, что такой подход снижает риск стоматологических осложнений и сокращает длительность госпитализации у онкологических пациентов. Этот случай демонстрирует важность слаженной работы специалистов разного профиля для достижения оптимальных результатов в лечении онкологии .
Сонис и др. классифицировали пациентов на категории высокого, среднего и низкого риска для стоматологического лечения в зависимости от типа лейкоза и химиотерапии. Пациенты с высоким риском имеют активный лейкоз с тромбоцитопенией и нейтропенией. К ним относятся также пациенты, проходящие лечение, с подавлением костного мозга. Пациенты со средним риском успешно завершили первую фазу лечения и не показывают признаков опухоли. Пациенты с низким риском завершили лечение без признаков опухоли или миелосупрессии. Литтл и др. и Элад и др. подчеркивают важность роли стоматолога в оценке противоопухолевого лечения, уходе за полостью рта и после лечения.
Важное значение для стоматологической помощи пациентам с лейкозом имеет ортодонтическое лечение. При коррекции у данной категории пациентов необходимо учитывать особенности основного заболевания, что может влиять на процессы ремоделирования костной ткани. Окончание активного ортодонтического лечения перед протоколом ТГСК является обязательным, особенно на этапе кондиционирования. В период специфической терапии ортодонтическое лечение строго контраиндицировано из-за риска осложнений. Необходимо выбирать съемные ортодонтические конструкции для минимизации травматизации слизистой оболочки полости рта.
4. Особенности ухода за полостью рта у пациентов на фоне проведения тгкс
Принципы ухода за зубами перед ТГСК должны учитывать следующие особенности: при ТГСК общая доза химиотерапии и/или облучения организма проводится за несколько дней до трансплантации, и иммуносупрессия будет сохраняться в течение длительного времени после трансплантации .
Несмотря на то, что распространённые заболевания полости рта, такие как пародонтоз, могут оказывать системное воздействие на пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, перед трансплантацией необходимо пройти обследование у стоматолога, которое должно включать соблюдение рекомендаций по уходу за полостью рта. Все пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, должны получать специализированную помощь, особенно те, у кого развивается тяжёлое острое повреждение лёгких. Полное стоматологическое обследование должно проводиться регулярно, и особое внимание должно быть сосредоточено на раннем выявлении рака полости рта и предвестниковых поражений , ; диагностика и лечение поражений слизистой оболочки , и признаки типа эритемы или лишая с симптоматикой ; профилактика кариеса , ; восстановление здоровья полости рта в случае безудержного кариеса , с возможностью использования фторидных аппликаций или диаминфторид серебра для контроля заболеваний и облегчения гиперчувствительности ; и фармакологическое лечение или немедикаментозное лечение , гипосаливации и ксеростомии.
Диагноз «острое РТПХ в полости рта» ставится на основании анамнеза пациента, клинических данных и ранних признаков и симптомов , и, как правило, нет необходимости проводить биопсию . Даже после иммуносупрессивной терапии пациенты, у которых развивается хроническая реакция «трансплантат против хозяина», нуждаются в длительной интенсивной терапии. В рамках терапии проводится уменьшение симптомов, устранение болезненных повреждений, а также профилактика и лечение вторичных осложнений, а также даются рекомендации по поддержанию надлежащей гигиены полости рта , .
4.1. Особые рекомендации по лечению зубов у пациентов с ТГСК
Рекомендуется проводить стоматологическое лечение в зависимости от этапа ТГСК .
На этапе подготовки – прекондиционирования, к трансплантации все стоматологические процедуры должны быть завершены до того, как у пациента разовьется иммуносупрессия. Плановое лечение следует отложить до восстановления иммунитета (как минимум на 100 дней после трансплантации или дольше в случае осложнений со стороны полости рта или других осложнений, связанных с трансплантацией). На этапе подготовки к трансплантации, когда наблюдается нейтропения, основное внимание уделяется мониторингу и лечению осложнений со стороны полости рта, а также соблюдению правил гигиены полости рта. На этом этапе не следует проводить стоматологические процедуры; в случае неотложных ситуаций стоматологический подход должен разрабатываться при участии медицинского персонала.
На этапе приживления – кондиционирования и восстановления кроветворения следует провести стоматологический осмотр, уделяя особое внимание ксеростомии и РТПХ. Инвазивные процедуры должны проводиться только с разрешения медицинского персонала; пациента следует поощрять к соблюдению правил гигиены и некариесогенной диете. На этапе восстановления иммунитета после системной токсичности может проводиться периодическое обследование с помощью рентгенографии зубов; однако инвазивных процедур все же следует избегать; рекомендуется разъяснять риски и преимущества использования ортодонтических аппаратов. Наконец, на этапе долгосрочной выживаемости необходимо рутинное стоматологическое обследование с междисциплинарным участием.
Исследование Рабер-Дурлахера показало взаимосвязь между состоянием пародонта и развитием бактериемии после ТГСК. Из 18 пациентов только 28% были здоровы (PPD ≤ 4 мм, BOP ≤ 10%), остальные имели гингивит (PPD ≤ 4 мм, BOP > 10%) или пародонтит (PPD > 4 мм, BOP ≥ 10%). Бактериемия развилась у 67% пациентов, чаще во второй группе. Это подтверждает необходимость тщательного пародонтологического обследования и санации полости рта перед ТГСК, учитывая риск системных осложнений при иммуносупрессии. В исследовании Абдуллы и Ахмада изучалась важность стоматологического лечения перед ТГСК у 44 детей. Большинству пациентов (65,9%) требовалось лечение: было выполнено 101 реставрация, 13 удалений и 19 пломбирований. В течение 6 месяцев наблюдения одонтогенная инфекция развилась у 10% пациентов без предварительного лечения, тогда как у пролеченных пациентов инфекций не было. Исследование подтверждает, что стоматологическое лечение перед ТГСК снижает риск развития одонтогенных инфекций.
Время восстановления иммунной системы у пациентов, перенесших трансплантацию, может составлять от 6 до 12 месяцев и что в этот период не следует проводить процедуры по уходу за зубами, включая чистку и планирование пародонтальных карманов. Процедуры, при которых образуется аэрозоль, например ультразвуковое оборудование и высокая скорость, также могут представлять риск аспирации частиц и бактерий и вызывать пневмонию у таких пациентов . Если требуется экстренное лечение, следует использовать стратегии по уменьшению аспирации аэрозолей и антибиотикопрофилактику. Наконец, рекомендуется рассмотреть возможность применения IgG, антибиотиков, кортикостероидов и/или переливания тромбоцитарной массы перед проведением инвазивных процедур .
4.2. Долгосрочное наблюдение и реабилитация пациентов
Долгосрочное наблюдение пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) представляет собой комплексную мультидисциплинарную систему мониторинга, направленную на своевременную диагностику, профилактику и коррекцию постттрансплантационных осложнений в полости рта. Имплементация структурированного протокола наблюдения, базирующегося на принципах доказательной медицины, позволяет значительно редуцировать риск развития серьезных стоматологических осложнений и оптимизировать качество жизни реципиентов ТГСК. Этиопатогенетически обоснованный подход к организации диспансерного наблюдения предполагает дифференцированную периодичность контрольных осмотров в зависимости от временного интервала после трансплантации и индивидуального профиля риска пациента. Особое значение приобретает мониторинг манифестации и прогрессирования хронической реакции "трансплантат против хозяина" с характерными орофациальными проявлениями, включающими лихеноидные изменения слизистой оболочки, склеротические трансформации подслизистого слоя и прогрессирующую дисфункцию слюнных желез .
Приведем два клинических случая из собственной практики. Пациент 42 лет после аллогенной ТГСК. На 120-й день выявлен оральный мукозит как проявление хронической РТПХ. Своевременное начало комбинированной терапии (топические кортикостероиды + системная иммуносупрессия) позволило стабилизировать процесс. Через 2 года - стойкая ремиссия при сохранении умеренной ксеростомии. Пациентка 32 лет с ОМЛ во время подготовки к ТГСК развила тяжелый оральный мукозит 4 степени. После 3 недель комплексного лечения достигнуто полное заживление слизистой. Оба случая демонстрируют важность своевременной диагностики и комплексного лечения стоматологических осложнений при ТГСК.
5. Заключение
В ходе проведенного обзора литературы было выявлено несколько проявлений лейкоза в полости рта. Эти проявления часто являются первым признаком заболевания и могут проявляться клинически в виде лейкемической инфильтрации тканей полости рта, а также имитировать периапикальное поражение. Могут возникать и другие симптомы, такие как бледность слизистой оболочки, плохое заживление ран, кровотечение (петехии и экхимозы), атипичный или рецидивирующий кандидоз, рецидивирующие герпетические инфекции и изъязвления слизистой оболочки полости рта. Во время противоопухолевого лечения (в основном химиотерапии) основным осложнением является мукозит. К другим состояниям, которые также могут возникать, относятся кровотечение, ускоренное разрушение зубов, инфекция, абсцесс десны, рецидивирующий герпетический стоматит, кандидоз, дисфункция слюнных желез, ксеростомия, дисгевзия и боль. В период после лечения пациенты считаются выздоровевшими, и обычно у них не наблюдается последствий лечения.
У пациентов, перенесших ТГСК, наблюдаются аналогичные проявления в полости рта; однако, как правило, эти случаи связаны с длительной иммуносупрессией пациента даже после трансплантации. У пациентов, перенесших аллогенную ТГСК, наблюдаются особые проявления, такие как хроническая реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно проявляется в виде признаков, напоминающих лишай, гиперкератотических бляшек, мукоцеле и фиброза с ограничением открывания рта, а также повышается вероятность развития злокачественных новообразований, таких как плоскоклеточная карцинома.
Проведение стоматологических процедур может быть сопряжено с риском для пациента в зависимости от его состояния здоровья и этапа терапии. Кроме того, некоторые процедуры сопряжены с большим риском, чем другие. Так, неинвазивные процедуры могут проводиться на любом этапе заболевания или лечения. Процедуры типа III могут потребовать особого ухода. Наконец, инвазивные процедуры сопряжены с большим риском. В экстренных ситуациях, связанных с риском, особенно при наличии боли (острые случаи), пациенту при необходимости следует оказать помощь в условиях стационара, приняв меры по повышению гематологических показателей (переливание крови) и, при необходимости, назначив антибиотики.
При обследовании пациентов перед стоматологическими процедурами особенно важны два гематологических показателя: количество нейтрофилов и тромбоцитов. При низком уровне нейтрофилов и в случае, когда процедуру нельзя отложить, следует рассмотреть возможность профилактической антибиотикотерапии, которая варьируется в зависимости от степени нейтропении; среди авторов нет единого мнения, но на основании описанных данных профилактический прием антибиотиков оптимален при показателях ниже 1000 клеток/мм3. В случае с количеством тромбоцитов переливание крови необходимо при показателях от 40 000 до 60 000 клеток/мм3.
Таким образом, на основании представленного здесь обзора литературы мы приходим к выводу, что присутствие стоматолога в многопрофильной команде крайне важно, поскольку мы понимаем, что поддержание здоровья полости рта вносит значительный вклад в общее состояние здоровья и улучшает качество жизни пациентов за счёт применения стоматологических методов, основанных на научных доказательствах, профилактических, лечебных и паллиативных по своей природе.