Связь вариаций геомагнитной и солнечной активности с саркомами мягких тканей в России
Связь вариаций геомагнитной и солнечной активности с саркомами мягких тканей в России
Аннотация
Актуальность. Саркомы мягких тканей представляют общественную проблему в связи с высокой клинической агрессивностью и значительной летальностью. Сведений о причинах их возникновения, необходимых для разработки мер профилактики, критически мало. Цель исследования: изучить связь солнечной и геомагнитной активности с частотой сарком мягких тканей в России.
Материал и методы. Сведения о заболеваемости саркомами мягких тканей в России в 1990–2019 гг. подготовлены МНИОИ им. П. А. Герцена. Данные об активности Солнца и геомагнитных индексах взяты из открытых источников. Проведен корреляционный анализ связи индексов солнечной и геомагнитной активности с заболеваемостью саркомами мягких тканей в 11 итерациях, с временной задержкой (лагом) 0–10 лет. Результаты. Уточнены пики повозрастной заболеваемости саркомами мягких тканей в России (до 1 года, и 81 год), определяющие критические периоды адаптации к солнечной и геомагнитной активности на этапах онтогенеза. Установлена корреляция индекса геомагнитной активности Dst с заболеваемостью саркомами мягких тканей, особенно выраженная в детской популяции. При изучении по декадам выявлена связь индексов солнечной активности с частотой сарком мягких тканей, наиболее сильная в полновозрастной популяции. Корреляция с числами Вольфа в этой возрастной группе увеличивалась в динамике, достигнув к 2019 г. уровня очень сильной, с одновременным уменьшением лага. Выводы: Обнаружена корреляция частоты сарком мягких тканей в России с солнечной и геомагнитной активностью. Усиление связи заболеваемости с активностью Солнца при одновременном укорочении лага может быть обусловлено дизадаптацией к этому фактору преморбидной субпопуляции. Предложена модель онкогенеза с ключевой ролью экологически обусловленного окислительного стресса, гема и семафоринов. Предложены меры коррекции экологически обусловленного окислительного стресса путем стимуляции аутофагии компонентами пищи, и иммунореабилитация пептидными препаратами трансфер фактора.
1. Введение
Саркомы мягких тканей (СМТ) представляют собой гетерогенную группу мезенхимальных злокачественных новообразований, происходящих из примитивной мезодермы (опухоли связок, сухожилий, мышц, жировой ткани), примитивной эктодермы (шваннома) и эндотелия. Большинство СМТ характеризуются определенным сходством морфологической картины и клинических проявлений , .
Внутри группы СМТ выделяется более 70 подтипов, каждый из которых имеет свои морфологические и клинические особенности . Наиболее частыми гистологическими формами СМТ являются липосаркома, веретеноклеточная саркома, злокачественные фиброзные гистиоцитомы, лейомиосаркома, синовиальная саркома и злокачественная опухоль оболочек периферических нервов , , .
Мировая заболеваемость СМТ находится в диапазоне 2-5 случаев на 100000 населения в год , , составляя 1% в структуре злокачественных новообразований у взрослых, и до 7%-15% у детей . В России в 2019 г. было зарегистрировано 3607 новых случаев СМТ, что составило 2,46 на 100000 населения. В структуре онкологической заболеваемости в России на СМТ пришлось 0,56%, тогда как в структуре смертности эта доля в два раза выше, и достигает 1,16% .
Пик заболеваемости СМТ приходится на возраст 80-90 лет . В 43% случаев опухоли поражают конечности (преимущественно бедро), туловище (10%), внутренние органы (19%) и забрюшинное пространство (15%), реже (9%) локализуются в области головы и шеи .
Клинически СМТ весьма агрессивны. Даже после радикального иссечения у 50 % пациентов развиваются рецидивы , . Ключевую роль в этом играет обильная васкуляризация СМТ и глубокая инфильтрация прилежащих тканей. Интенсивный ангиогенез в СМТ предопределяет то, что их метастазирование в 70–80% случаев происходит гематогенным путем, чаще всего в легкие, приводя таким образом к неблагоприятному исходу , . Именно клиническая агрессивность определяет большую общественную значимость СМТ и необходимость разработки эффективных мер профилактики.
Между тем о причинах возникновения СМТ в настоящее время известно мало , . Механизм возникновения СМТ, согласно современным представлениям, обусловлен метаболическим перепрограммированием под воздействием мутагенов и канцерогенов мезенхимальных стволовых клеток с накоплением эпигенетических и/или генетических изменений, приводящим их к трансформации в стволовые опухолевые клетки . Статистически значимая связь отношения шансов развития СМТ (р <0,01) обнаружена с курением, генетической предрасположенностью, воздействием токсинов и хроническим воспалением . Установлено увеличение отношения шансов возникновения СМТ при контакте с полихлорированными дифенилами (диоксиноподобные соединения) в 1,2 раза . Исследование «случай-контроль» выявило четырехкратный рост риска СМТ среди садоводов, что может быть обусловлено контактами с различными пестицидами . Отмечено увеличение частоты СМТ после перенесенной лучевой терапии. В целом, воздействие известных канцерогенов на развитие СМТ изучено недостаточно .
В связи с этим представляет интерес изучение возможной этиологической роли в возникновении СМТ такого всеобъемлющего природного фактора, как солнечная активность. В настоящее время установлена связь индексов солнечной активности (чисел Вольфа) с частотой лейкоза, лимфом, эмбриональных опухолей, СМТ, и других новообразований . Также заслуживает внимания изучение возможной роли в экологически обусловленном онкогенезе тесно связанной с радиацией Солнца геомагнитной активности с оценкой значимости различных индексов, отражающих её интенсивность. Возможно, связь заболеваемости опухолями с активностью Солнца обусловлена в той или иной степени геомагнитными колебаниями, которые наиболее выражены в высоких широтах, поскольку низкочастотные магнитные поля являются возможным канцерогеном для человека . В пользу этого предположения говорят данные о корреляции частоты лимфом с географической широтой . Работы, посвященные связи геомагнитной активности с новообразованиями, немногочисленны . Дальнейшие исследования в этом направлении для выявления наиболее опасных с позиций канцерогенеза изменений параметров магнитного поля Земли и радиации Солнца, с уточнением критических периодов адаптации к ним на этапах онтогенеза , могут способствовать разработке эффективных мер профилактики данной патологии.
Цель: изучить связь солнечной и геомагнитной активности с частотой сарком мягких тканей в России.
2. Материалы и методы исследования
Объектом исследования явилась популяция Российской Федерации. Данные о частоте СМТ в России в 1990–2019 гг. (код МКБ-10: С47;49; абсолютное число случаев; грубые показатели заболеваемости на 100000 населения в год, оба пола) в трех возрастных срезах (0–4 года, 0–14 лет, 0–85+лет) подготовлены с помощью информационно-аналитической системы базы данных по онкологии на основе государственной статистической отчетности «ПО ИАС базы данных федеральной статистической отчетности по онкологии» (Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2011617155) и Федерального ракового регистра РФ «Канцер-регистр 6FB».
Для уточнения критических периодов адаптации к факторам внешней среды на этапах онтогенеза выполнен анализ повозрастной заболеваемости на основании числа зарегистрированных в 2010–2019 гг. случаев СМТ, и данных Федеральной службы государственной статистики о численности населения Российской Федерации по полу и возрасту . Повозрастная заболеваемость рассчитана на 100000 населения соответствующей возрастной группы с шагом в один год, от 0 до 95 лет. В более старшем возрасте в связи с резким сокращением численности групп показатели имеют значительный разброс и расценены как выпадающие данные. Для уточнения положения пиков частоты использован регрессионный анализ полиномом 5 степени. После разделения эмпирического графика по точке излома, проведена дополнительная оценка диаграмм рассеяния для каждого возрастного фрагмента.
Информация об активности Солнца (групповое среднегодовое число солнечных пятен (число Вольфа) и международное среднегодовое число солнечных пятен) взята на сайте Мирового центра данных по солнечно-земной физике . Показатели индексов геомагнитной активности получены на сайте NASA . В анализ включены следующие индексы: PC Tule (геомагнитные возмущения в северной полярной шапке); AE, AL, AU (характеризуют магнитную возмущенность в зоне полярных сияний); Kp (отражает возмущения горизонтальных компонент магнитного поля между 48–63 градусами геомагнитных широт); Ap (представляет изменение наиболее возмущенного элемента магнитного поля на среднеширотных станциях); Dst (изменения геомагнитной активности в низких широтах) .
В качестве основного аналитического подхода для оценки взаимосвязи между уровнем заболеваемости СМТ и параметрами солнечной и геомагнитной активности был выбран корреляционный анализ по Пирсону. К такому выбору нас привели следующие соображения. Учитывая ограниченный размер выборки (ниже 40 баллов), традиционным методам проверки гипотез может не хватать достаточной статистической мощности для выявления значимых связей между переменными. Корреляционный анализ предлагает более надежную альтернативу, фокусирующуюся на силе и направлении взаимосвязей без строгой зависимости от размера выборки.
Решение о возможности проведения корреляционного анализа принималось при нормальном характере распределения данных, либо при незначительной величине отклонений, учитывая достаточную робастность метода . Определение нормальности распределения проводилась с помощью критерия Смирнова-Крамера-Мизеса, дополнительная графическая оценка осуществлялась по графику QQ plot.
Корреляционный анализ по Пирсону проведен между динамическими рядами индексов факторов внешней среды и заболеваемости СМТ в России в 1990–2019 гг. в 11 итерациях с временной задержкой (лагом) 0–10 лет с шагом в один год. Поскольку четные и нечетные циклы солнечной активности кардинально отличаются по своим параметрам , , , было принято решение о дополнительном исследовании, с разделением 30-летнего периода на более короткие отрезки. Ранее нами использовались два подхода: фиксация ряда заболеваемости и смещение в отношении него показателей экологических факторов, либо напротив, пошаговый сдвиг показателей частоты СМТ от неподвижного ряда индексов солнечной активности. Сопоставление этих методов показало близкие результаты . В настоящей работе проведено исследование по первому методу, с фиксацией показателей частоты СМТ, раздельно по 10-летним периодам (1990–1999, 2000–2009, 2010–2019 гг.). В качестве критерия достоверности коэффициентов корреляции принята величина p ≤ 0,05. Обработка данных проведена с помощью встроенного математического аппарата программы Microsoft Excel и пакета IBM SPSS Statistics 23.
Этическое рассмотрение и одобрение этого исследования не проводилось, поскольку рукопись не содержит данных о каких-либо отдельных людях и оперирует только статистическими относительными и средними значениями. Заявление об информированном согласии не требуется, поскольку рукопись не раскрывает ничьих личных данных.
3. Основные результаты
Повозрастная заболеваемость СМТ характеризуется бимодальным распределением (Рис. 1). После разделения эмпирической кривой по точке излома (12 лет) был проведен раздельный анализ фрагментов 0–12 лет, и 12–95 лет с оценкой диаграмм рассеяния (Рис. 2, Рис. 3). Регрессионный анализ полиномом 5 степени позволил установить положение пиков заболеваемости, которые приходятся на возраст до 1 года, и 81 год.
Рисунок 1 - Повозрастная заболеваемость СМТ в России в 2010-2019 гг.
Примечание: грубый показатель на 105, оба пола
Рисунок 2 - Диаграмма рассеяния повозрастной заболеваемости (Зб) СМТ, 0-12 лет
Примечание: оба пола, грубые показатели на 105
Рисунок 3 - Диаграмма рассеяния повозрастной заболеваемости (Зб) СМТ, 12-95 лет
Примечание: оба пола, грубые показатели на 105
Таблица 1 - Коэффициент корреляции и лаг между индексами геомагнитной активности и частотой сарком мягких тканей в различных возрастных популяциях России
Геомагнитные индексы | Период, годы | Возрастные группы, лет | ||||||||
0–4 | 0–14 | 0–85+ | ||||||||
r | p | Лаг | r | p | Лаг | r | p | Лаг | ||
AL | 1990–1999 | 0,585 | 0,001 | 1 | 0,600 | 0,000 | 0 | 0,577 | 0,006 | 1 |
Dst | 1990–1999 | 0,691 | 0,000 | 1 | 0,741 | 0,000 | 0 | 0,714 | 0,000 | 1 |
Примечание: r – коэффициент корреляции; p – уровень значимости; лаг – временная задержка (лет)
Сопоставление динамики индекса Dst и заболеваемости детей представлено на Рис. 4. При рассмотрении графиков хорошо видна значительная частота совпадения их экстремумов, как положительных, так и отрицательных.
Изучение связи числа солнечных пятен с частотой СМТ в 1990–2019 гг. в России раздельно по десятилетиям установило ее наличие во всех трех декадах как в детской, так и в полновозрастной популяциях (Табл. 2).
Рисунок 4 - Сравнительная динамика индекса Dst (индекс Dst х 10-2 +0,45; лаг 0) и заболеваемости СМТ в России
Примечание: 0-14 лет, грубый показатель на 105, оба пола
Таблица 2 - Коэффициент корреляции и лаг между индексами солнечной активности и частотой сарком мягких тканей в различных возрастных популяциях России
Индексы солнечной активности | Период, годы | Возрастные группы, лет | ||||||||
0–4 | 0–14 | 0–85+ | ||||||||
r | p | Лаг | r | p | Лаг | r | p | Лаг | ||
Число солнечных пятен | 1990–1999 | 0,707 | 0,022 | 7 | *0,461 | 0,180 | 8 | 0,741 | 0,014 | 6 |
2000–2009 | 0,704 | 0,023 | 6 | 0,720 | 0,019 | 5 | 0,792 | 0,006 | 5 | |
2010–2019 | *0,611 | 0,060 | 5 | 0,658 | 0,038 | 5 | 0,911 | 0,000 | 3 | |
Число Вольфа | 1990–1999 | 0,697 | 0,025 | 7 | *0,448 | 0,194 | 8 | 0,748 | 0,013 | 6 |
2000–2009 | 0,711 | 0,021 | 6 | 0,719 | 0,019 | 5 | 0,796 | 0,006 | 5 | |
2010–2019 | 0,643 | 0,045 | 5 | 0,691 | 0,027 | 5 | 0,912 | 0,000 | 3 | |
Примечание: r – коэффициент корреляции (* - корреляция недостоверна); p – уровень значимости; лаг – временная задержка (лет)
В группе детей младшего возраста наименьшая корреляция отмечена в третьей декаде (2010-2019 гг.), тогда как в детской популяции в целом самая слабая связь, напротив, имела место в первой декаде (1990-1999 гг.). Наибольшая корреляция, с увеличением в динамике до уровня очень сильной, выявлена в полновозрастной популяции в 2010–2019 гг. Общим для всех возрастных групп оказалось значительное укорочение лага в динамике.
Идентичные результаты получены при исследовании корреляции заболеваемости СМТ с числами Вольфа. Различия в силе связи между числами Вольфа и числом солнечных пятен с частотой опухолей по возрастным группам были незначительными, как и изменения величины корреляции в динамике. Полное совпадение имело место также в динамике и в величине лага, который в популяциях всех возрастов прогрессивно уменьшался от декады к декаде.
Особо следует отметить корреляцию в группе 0-85+ лет, достигшей в третьей декаде (2010-2019 гг.) уровня очень сильной.
Рисунок 5 - Сравнительная динамика активности Солнца (Числа Вольфа х 10-3 +2,3; лаг 3) и заболеваемости СМТ в России в 2010-2019 гг.
Примечание: 0-85+лет, грубый показатель на 105, оба пола
4. Обсуждение
Наличие в повозрастной заболеваемости СМТ двух ярко выраженных пиков – в возрасте до 1 года, и в 81 год – говорит о значительном сходстве причин и механизмов возникновения всех входящих в эту группу опухолей, и подтверждает обоснованность их объединения. С другой стороны, бимодальный характер распределения повозрастной заболеваемости является свидетельством кардинального этиопатогенетического различия СМТ у детей младшего возраста и взрослых.
Установление корреляции между солнечной активностью и частотой СМТ у детей в масштабе России подтверждает наши данные, полученные ранее в популяции Хабаровского края , тогда как сведения о подобной связи у взрослых получены впервые. Также новыми являются данные о корреляции индексов геомагнитной активности, в первую очередь индекса Dst, с заболеваемостью СМТ во всех возрастных группах на протяжении периода в 30 лет.
AL индекс (auroral low) соответствует максимальному отрицательному отклонению горизонтальной составляющей магнитного поля на станциях зоны полярных сияний. Этот индекс связан с авроральными электроджетами, текущими на запад, и зимой отражает геомагнитную активность в высоких широтах Северного полушария, однако в местные летние месяцы лучше коррелирует с геомагнитной активностью не в ближней, а в противоположной полярной шапке . Индекс Dst отражает взрывное усиление в магнитосфере кольцевого тока, также текущего на запад, и характеризует геомагнитную активность в низких широтах . Вопрос, почему из семи изученных индексов именно Dst и AL, обусловленные геомагнитной активностью в низких широтах и отчасти в южной полярной области, оказались связанными с заболеваемостью СМТ в России, представляет значительный интерес и остается открытым.
Следует принять во внимание, что число солнечных пятен является лишь одним из внешних проявлений множества глубинных процессов, происходящих на Солнце, а также опосредованных ими. Канцерогенное влияние солнечной активности при возникновении СМТ может реализовываться несколькими путями, в частности через прямое воздействие на геном вторичных космических лучей, а также через индукцию экологически обусловленного окислительного стресса (EROS – от англ. environmentally related oxidative stress) низкочастотными колебаниями геомагнитного поля Земли с последующим эпигеномным перепрограммированием семафоринов , . Особую роль в развитии EROS при этом играет гем . Содержащееся в нем железо в связи со своей химической нестабильностью значительно усиливает окислительный стресс любого происхождения, запуская через реакцию Фентона образование гидроксильных радикалов. Помимо этого, железо благодаря своим ферромагнитным свойствам увеличивает интенсивность окислительного стресса через физические процессы индукции, приема и усиления электромагнитных полей . Поскольку мишенью EROS являются не органы, а системы тканей – сосудистая, кроветворная, нервная, соединительная и другие – возникающие в результате новообразования, в том числе СМТ, можно охарактеризовать как системные.
Значительный интерес представляет выявленное в 1990-2019 гг. увеличение в динамике корреляции частоты СМТ с индексами солнечной активности в полновозрастной популяции, при снижении в этот период (22-24 циклы) активности Солнца . Укорочение лага в этой ситуации представляется вполне логичным, однако неясно, почему степень связи возрастает при уменьшении силы воздействия.
Мы полагаем, что выявленный феномен обусловлен дизадаптацией части популяции к этому экологическому фактору. Солнечная радиация и обусловленная ею геомагнитная активность являются важнейшим фактором синхронизации внутренних биоритмов человека с окружающей средой. Это касается, в числе прочего, баланса гормонов стресса и антистресса, окислительных и антиокислительных реакций, соотношения супрессорной и хелперной активности, а также энергетических процессов в иммунных клетках , . Ключевую роль в этой регуляции играет гипоталамус, который высоко чувствителен к малейшим колебаниям интенсивности и частоты электромагнитных полей . В условиях патологии слабые электромагнитные поля могут оказывать стабилизирующее антистрессорное действие, либо, в случае изначально существовавшего сильного стресса, выступать как сенсибилизатор патологического процесса , . В связи с этим можно предположить сенсибилизацию многолетними изменениями солнечной активности имеющихся у предрасположенной части популяции нарушений антиоксидантной защиты и противоопухолевого иммунитета с исходом в дизадаптацию и онкогенез. Суть данного феномена еще предстоит изучить.
Исходя из роли EROS в экологически обусловленном онкогенезе, для его профилактики могут быть использованы антиоксиданты и компоненты питания, стимулирующие аутофагию . Дополнительно, учитывая иммуносупрессивное действие EROS, в экологически неблагоприятных районах показана превентивная иммунореабилитация пептидными препаратами на основе трансфер фактора .
Полученные результаты мы рассматриваем как предварительные вследствие малой частоты исследуемой патологии и специфики методики, поскольку регрессионный и корреляционный анализы, выявляя связи, не дают возможности установить их причинно-следственные взаимоотношения. Необходимо расширение дальнейших исследований, как территориальное, таки и методологическое, с подключением других эпидемиологических и экспериментальных методов и развитого аналитического аппарата для обработки полученных данных.
5. Заключение
Саркомы мягких тканей в силу отсутствия ясного представления об их причинах и патогенезе, в сочетании с высокой клинической агрессивностью, продолжают оставаться вызовом для современной теоретической и практической онкологии. Установленные связи этой группы новообразований с солнечной и геомагнитной активностью, при подтверждении их причинно-следственной зависимости, смогут быть использованы для разработки комплексной программы эффективной профилактики.