Патологическая анатомия синдрома Швахмана-Даймонда

В современном мире уровень развития медицинской генетики позволяет установить этиологию многих заболеваний, ранее считавшихся идиопатическими, в связи с чем возрастает актуальность вопроса генетических болезней, их диагностики и лечения. Такие патологии имеют разную частоту встречаемости – с одними врачи сталкиваются регулярно, другие наблюдаются редко. К последним и относится синдром Швахмана-Даймонда.

2.1. Этиология

В основе возникновения СШД лежит мутация в генах SBDS, DNAJC21, EFL1 или SRP54. SBDS – ген, локализованный в 7 хромосоме (7q11.21), который кодирует SBDS-белок (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome, синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда). Он назван в честь британского врача М. Бодиана и американских врачей Г. Швахмана и Л. Даймонда, впервые описавших симптомокомплекс в 1964 году. Этот белок в небольших количествах экспрессируется во всех органах и тканях человека, и обнаруживается в клетках костного мозга, костной ткани и поджелудочной железы в наибольшем количестве. Рядом с геном SBDS располагается псевдоген SBDSP (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein, белок синдрома Швахмана-Бодиана-Даймонда), гомологичный на 97%, однако неспособный к образованию функционального белка из-за делеций и изменений нуклеотидов. Приблизительно в 75% случаев заболевание возникает в результате конверсии между указанными генами. Определено 3 основных патогенных варианта SBDS в экзоне 2: 183_184TA > CT, 258+2T > C или комбинация 183_184TA > CT + 258 +2T > C. Первый из них вводит внутрирамочный стоп-кодон К62Х, а второй нарушает донорский сайт сплайсинга интрона 2. За историю изучения синдрома не было идентифицировано ни одного человека, гомозиготного по 183_184TA > CT

У 5-10% пациентов в процессе полноэкзомного секвенирования и секвенирования по Сэнгеру дефект SBDS обнаружен не был, в связи с чем была выдвинута гипотеза о связи заболевания с поломками в других генах. В 2017 году было опубликовано исследование, касающееся биаллельных мутаций в гене DNAJC21 (5p13.2) и доказывающее их роль в развитии СШД

На финальном этапе процесса созревания рибосом 40S и 60S субъединицы выходят из ядра в клеточную цитоплазму, где формируют 80S рибосому

Доказано, что дефект SBDS также негативно влияет на экспрессию критических генов, участвующих в развитии и функционировании костного мозга, пролиферации и дифференцировке клеток крови, клеточной адгезии. В процессе обследования пациентов с СШД было выявлено снижение количества CD34+ клеток, которые отвечают за связывание стволовых клеток с внеклеточным матриксом костного мозга, в костномозговом аспирате. Таким образом, нарушение компартментализации клеток-предшественниц на ранних этапах развития организма ведёт к дальнейшему развитию различных цитопений. При исследовании гипоцеллюлярного костного мозга пациентов обнаруживается жировая инфильтрация, свидетельствующая о костномозговой недостаточности, выражающейся в депрессии как минимум одной линии клеточной дифференцировки: нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм3), тромбоцитопении (количество тромбоцитов <150 000/мм3), анемии или макроцитозе (с концентрацией гемоглобина ниже возрастной нормы)

При СШД затрагиваются гены ответа на повреждение ДНК

2.2. Костный мозг

Как и при остальных синдромах недостаточности костного мозга, при синдроме Швахмана-Даймонда имеется повышенный риск развития миелодисплазии и малигнизации, конкретнее – острого миелогенного лейкоза. Механизмы, приводящие к развитию опухолевого процесса, неизвестны. Предполагается, что хромосомная нестабильность может послужить фактором развития МДС, так как ускоренный апоптоз может приводить к репликативному стрессу и повышать риск развития злокачественных клонов. Вероятность развития острого миелогенного лейкоза у пациентов с СШД составляет 36% в 30 лет и увеличивается до 71% к 50 годам. SBDS способствует стабильности митотического веретена и участвует в регуляции расхождения хромосом, таким образом, высокая частота хромосомных аномалий в костном мозге пациентов частично связана с нарушением устойчивости веретена деления

Морфологическая атипия в образцах наиболее выражена в миелоидной линии, где встречаются зрелые нейтрофилы с комбинацией неполной ядерной сегментации и гипогрануляции. Преобладающими дисморфическими признаками при МДС являются гипосегментированные ядра по типу Пельгера-Хьюэта и выраженная цитопластическая гипогрануляция. Корреляции между количеством бластов и тяжестью дисплазии при миелодиспластическом синдроме не наблюдается

При синдроме Швахмана-Даймонда дисплазия эритроидного ростка нетипична. 80% пациентов от 1 до 16 лет имеет повышенный уровень фетального гемоглобина. Высокий HbF отражает стрессовый гемопоэз на фоне ускоренного FAS-опосредованного апоптоза

Некоторые пациенты с СШД более восприимчивы к рецидивирующим вирусным, бактериальным и грибковым инфекциям, например, к бронхопневмонии, кожным инфекциям; к остеомиелиту ввиду нейтропении и дефектного хемотаксиса нейтрофилов. Недостаточность хемотаксиса заключается в том, что нейтрофилы, сохраняя способность перемещаться в область инфекции, не могут эффективно следовать локальным сигналам и отслеживать микроорганизмы

2.3. Пищеварительная система

Экзокринная панкреатическая дисфункция – классический симптом СШД, возникающий из-за нарушения развития ацинарных клеток поджелудочной железы. Патология диагностируется более чем у 90% пациентов в первый год жизни, а отсутствие этого синдрома не является показанием для пересмотра диагноза СШД

На КТ и МРТ поджелудочная железа имеет гиподенсивный внешний вид, наблюдается панкреатический липоматоз

Люди с этим заболеванием имеют выраженную стеаторею, дефицит жирорастворимых витаминов и сниженную концентрацию эластазы-1 в кале (<200 мкг/г). У пациентов с нарушением переваривания жиров обнаруживается низкая концентрация трипсиногена; пациенты без такого нарушения имеют нормальную или высокую его концентрацию. Вне зависимости от наличия нарушенного переваривания жиров, у пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда всех возрастов наблюдается низкая общая и панкреатическая изоамилазная активность. В связи с этим у некоторых выявляется дефект изоамилазы слюны, продуцируемой околоушной железой. Концентрация хлоридов в секрете железы находится в корреляции с концентрацией амилазы, что объясняет широкий диапазон количества хлоридов у пациентов с СШД. Люди с тяжёлым дефицитом ацинарных клеток и низкой концентрацией околоушной амилазы имеют высокие концентрации хлоридов из-за дефицита секреции жидкости. У людей с интактной функцией ацинарных клеток концентрации хлоридов находятся в пределах нормы. Пациенты с низкой концентрацией хлоридов, обеспечивающих оптимальную среду для работы амилазы, имеют нарушения переваривания крахмала.

Помимо широко освещаемых симптомов поражения поджелудочной, синдром Швахмана-Даймонда может сопровождаться другими нарушениями работы желудочно-кишечного тракта. Например, в раннем возрасте у некоторых пациентов наблюдается гепатомегалия и повышенный уровень трансаминаз печени, однако к пяти годам значения нормализуются. Зафиксированы случаи повышения уровня жёлчных кислот, а также развитие микрокист печени у пациентов старше 30 лет. Тяжёлые печёночные нарушения человека с СШД могут проявляться в виде перипортального фиброза, перипортального мононуклеарного инфильтрата.

Описаны случаи рождения детей с аноректальными аномалиями и болезнью Гиршпрунга, при которых постановка диагноза СШД была отсрочена, так как основным симптомом являлся запор, а не характерная диарея.

2.4. Костная система

Дефекты костной системы наблюдаются у 100% пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда, однако степень их проявления и локализация варьируют в зависимости от возраста. Тяжесть указанных дефектов различна даже у людей с одинаковыми мутациями SBDS. Типичными проявлениями СШД являются: задержка развития точек вторичного окостенения, утолщение и неравномерный рост метафизов рёбер и проксимальной и дистальной частей бедренной кости, неравномерный рост эпифизарных пластин и их недостаточная васкуляризация, неравномерное распределение хондробластов и пролиферация фибробластов по периферии эпифизарной пластинки, генерализованная остеопения, метафизарная хондродисплазия. При электронной микроскопии наблюдается заметное увеличение размеров шероховатого эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи. Это может быть связано с дефектом белкового метаболизма, внутриклеточного накопления белков, приводящего к преждевременной клеточной гибели. Более детальные гистоморфометрические исследования костных биопсий демонстрируют наличие ремоделирования кости в условиях пониженной активности остеокластов и остеобластов

Продолжительные исследования показали возрастную тенденцию к нормализации эпифизарного созревания и к постепенному ухудшению состояния метафизов. Заметное расширение метафизов рёбер в рёберно-хрящевых соединениях наблюдается при выполнении рентгенологического исследования пациентов двухлетнего возраста. Некоторые пациенты имеют аномально короткие рёбра и сужение грудной клетки. Позвонки на рентгенограммах имеют шаровидную форму. У детей с диффузной остеопенией имеются признаки остеопороза с деформацией замыкательной пластинки позвонков и незначительным уменьшением их высоты. Зарегистрированы компрессионные переломы позвоночника, предположительно обусловленные дефицитом витамина D и дефектами усваивания питательных веществ.

Радиографические исследования черепа детей с СШД демонстрируют его нормальную форму и истончение компактного вещества. Редко встречаются вормиевы кости.

При обследованиях детей видны расширение и неравномерность роста метафизов пястных костей, лучевой и локтевой костей, которые нормализуются после появления центров вторичного окостенения. Обнаружено, что кости нижних конечностей в большей мере подвержены деформации, чем кости верхних конечностей. При исследовании костей таза наблюдается истончение надкостницы. В тазобедренном суставе у некоторых пациентов имеется вальгусная деформация шейки бедренной кости; центры вторичного окостенения головок бедренной кости меньше нормы. Пациенты с обширными участками просветления в метафизе склонны к возникновению стрессовых переломов, приводящих к варусной деформации щейки бедра.

Дети с СШД имеют низкий ИМТ, низкий рост, сниженную массу тела, узкую грудную клетку, узкий плечевой пояс, уменьшенную окружность головы. Их биологический возраст может отставать от календарного на 2 года и больше

2.5. Нервная система

Клетки головного мозга также являются местом экспрессии SBDS, в связи с чем пациенты с синдромом Швахмана-Даймонда страдают когнитивной дисфункцией, дефицитом внимания и поведенческими расстройствами. На структурной МРТ видно уменьшение размеров содержимого задней черепной ямки, мозолистого тела, червя мозжечка, таламуса и ствола головного мозга

В процессе изучения когнитивных функций детей (9-19 лет) с СШД были обнаружены следующие показатели:

• в заданиях на зрительно-моторную интеграцию отклонений не выявлено;

• толщина КБП пациентов выше нормы, особенно в височной и правой теменной областях.  Указанные величины находятся в негативной корреляции с вербальной, мышечной и перцептивной памятью детей. Аномальная толщина коркового слоя предположительно связана с аутизмом, синдромом дефицита внимания и гиперактивности;

• в процессе выполнения заданий в мозге детей задействуется меньшее количество нейронных сетей. В процессе выполнения теста Струпа обнаружилось, что, в отличие от контрольной группы, в мозге исследуемых не была обнаружена активность дорсолатеральной префронтальной и передней поясной частей коры, а активность префронтальных областей оказалась значительно ниже нормы;

• фракционная анизотропия (величина, отражающая уровень белого вещества в нервных трактах) на 30% выше, чем у контрольной группы.

Данное исследование показало, что дети с синдромом Швахмана-Даймонда имеют нарушения когнитивных функций, зависящих от планирования и последовательных ответов как в вербальных, так и в невербальных задачах. В мозге пациентов обнаружены негативные изменения экстрастриарной коры, веретенообразной извилины и средней височной извилины, ответственных за обработку зрительных и слуховых сигналов, а также теменной доли и верхней теменной борозды, которые ассоциированы с интерпретацией символов и абстрактным мышлением. 45 поле Бродмана является единственной частью коры, подвергшейся истончению

Окружность головы и общий объём мозга некоторых пациентов ниже нормы. Зарегистрированы случаи рождения детей с микроцефалией. Белково-энергетический дефицит, недостаток жирных кислот и жирорастворимых витаминов могут оказывать глобальное воздействие как на антенатальное, так и на постнатальное развитие головного мозга.

При исследовании активности дофамина в головном мозге пациентов была выявлена повышенная активность переносчика дофамина (DAT), осуществляющего обратный захват медиатора из синаптической щели, в связи с чем у некоторых людей с СШД наблюдаются симптомы СДВГ. Исследования мозолистого тела с помощью диффузной МРТ показали, что нарушения его строения также связаны с развитием синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Более того, предполагается, что дефекты задней части мозолистого тела связаны с уменьшением качества межполушарного взаимодействия.

2.6. Сердце

В процессе исследования функции сердца у пациентов с СШД выявлено, что небольшая доля имеет аномальные значения окружной деформации желудочков, что может приводить к снижению фракции сердечного выброса; при этом наблюдаются нарушения диастолической функции правого желудочка в покое и сократительной способности левого желудочка при физической активности

В 2022 году опубликован материал о первом случае аритмии у новорождённого с синдромом Швахмана-Даймонда. В процессе поиска причины возникновения патологии у ребёнка (1 месяц, 24 дня) был обнаружен дефект гена SBDS. Этиология возникновения аритмии не была установлена, в связи с чем предполагается, что она связана с СШД

2.7. Прогноз

Прогнозируемый средний возраст выживания пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда составляет до 60 лет при условии проведения симптоматической терапии. Люди с такими осложнениями как апластическая анемия или острый миелогенный лейкоз имеют меньшие значения средней продолжительности жизни – 24 года и 10 лет соответственно.

2.8. Лечение

Симптоматическая поддерживающая терапия при СШД направлена на (1) восполнение недостатка ферментов поджелудочной железы, (2) профилактику и лечение инфекционных заболеваний, (3) коррекцию гематологических нарушений и (4) ортопедических деформаций. Большое число пациентов нуждается во введении панкреатических ферментов и жирорастворимых витаминов, высокобелковом и/или высококалорийном рационе с низким содержанием жиров и регулярной оценке нутритивного статуса.

Для предотвращения развития инфекций может быть показана антибиотикопрофилактика, а при наличии инфекционного заболевания – эмпирическое лечение парентеральными антибиотиками широкого спектра.

Поддержка людей с нейтропенией может осуществляться с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, однако риск ускорения развития миелопролиферативных заболеваний при его применении ещё не определён. Пациентам с анемией назначают регулярные трансфузии, а также введение эритропоэтина. Лимфопролиферативные и миелопролиферативные злокачественные новообразования при СШД обычно не поддаются стандартной химиотерапии, в связи с чем требуется аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток – единственный радикальный метод лечения.

В России в 2016 году была проведена успешная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови и костного мозга шестилетней девочке; донором стал её младший брат (2 года). Такая операция стала возможна после проведения преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с определением, полученного при экстракорпоральном оплодотворении стопроцентно тканесовместимого эмбриона и имплантации его матери девочки. В послеоперационном периоде на 23 день было отмечено восстановление лейкоцитов, на 28 день – нейтрофилов, на 62 день – тромбоцитов. На 100 день зафиксировано, что 99% клеток имеют донорское происхождение (донорский химеризм)

Надлежащее ортопедическое наблюдение при метафизарной дисплазии может предотвратить возникновение деформаций. Экспериментальное лечение подкожным введением гормона роста показало свою эффективность только в течение первых двух лет терапии, однако последующая скорость роста оказалась неудовлетворительной даже в условиях введения более высоких доз препарата.

Причинами смерти пациентов с СШД являются осложнения, связанные с апластической анемией, острым миелогенным лейкозом или вторичными инфекционными заболеваниями, или отсутствие требуемого лечения.

Синдром Швахмана-Даймонда – редкая наследственная патология, которая требует систематического всестороннего планирования лечения координированной группой специалистов: педиатров, эндокринологов, гастроэнтерологов, ортопедов, гематологов, хирургов и диетологов. К сожалению, на данный момент патофизиология синдрома не изучена до конца, что затрудняет разработку полноценного лечения.