Снижение веса как фактор замедления прогрессирования остеоартрита: роль механических и метаболических механизмов
Снижение веса как фактор замедления прогрессирования остеоартрита: роль механических и метаболических механизмов
Аннотация
Данная статья посвящена проблеме взаимосвязи между ожирением и развитием остеоартрита. Ожирение и остеоартрит представляют собой значимые медико-социальные проблемы современности, характеризующиеся высокой распространенностью и существенным влиянием на качество жизни пациентов. Проведен анализ современных исследований, посвященных взаимосвязи ожирения и остеоартрита, включая данные о распространенности заболевания, факторах риска и механизмах развития. Нами был проведён поиск публикаций в базах данных Google Scholar, PubMed и eLibrary по следующим ключевым словам: «остеоартрит», «ожирение», «адипонектин», «лептин», «субхондральная кость», «остеофиты». Для отбора статей использовался алгоритм PRISMA. В анализ были включены полнотекстовые источники и литературные обзоры, посвящённые влиянию метаболических нарушений на патогенез остеоартрита. Работы с неполными данными, а также исследования с численностью выборки менее 30 пациентов, были исключены. Ожирение и остеоартрит тесно связаны между собой, причем эта связь реализуется через два основных механизма: механический и воспалительный. Патогенез ОА связан как с чрезмерной нагрузкой на суставы, так и с измененными биомеханическими паттернами, а также с гормональной и цитокиновой дисрегуляцией. Таким образом, снижение веса при ОА может привести к клинически значимому улучшению боли и замедлить прогрессирование структурных повреждений суставов.
1. Введение
Остеоартрит-гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которого лежит поражение всех компонентов сустава: хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц. Остеоартрит (ОА) занимает лидирующие позиции среди дегенеративных заболеваний суставов, являясь наиболее частой причиной, приводящей к эндопротезированию суставов.
Исследование, проведенное Чилиловым А.М. и его коллегами, показывает тревожную динамику заболеваемости остеоартритом в России в период с 2015 по 2024 год. За десять лет число новых случаев остеоартрита на 100 000 человек населения увеличилось с 546,9 до 650,0, что представляет собой прирост на 18%. Общая же заболеваемость (включая как новые, так и уже ранее диагностированные случаи) выросла с 2979,7 до 3192,6 на 100 000 населения, показав прирост в 7,2%. Ещё более тревожным фактом является значительное увеличение доли активно выявленных пациентов с остеоартритом — с 4,5% до 10,9% . Согласно данным исследования Global Burden of Disease (GBD), в 2020 году от 535 до 656 миллионов человек во всем мире страдали от остеоартрита. Это более чем в два раза (на 132%) превышает показатели тридцатилетней давности. Заболевание стало одной из ведущих причин инвалидности у взрослых. Прогнозы на будущее ещё более пессимистичны. По оценкам, к 2050 году ожидается значительное увеличение количества случаев остеоартрита: на 74,9% для коленных суставов, на 48,6% для локтевых, на 78,6% для тазобедренных и на 95,1% для других суставов .
Избыточная масса тела и ожирение занимают особое место среди факторов риска развития остеоартрита. Согласно данным из методических рекомендаций для пациентов с остеоартритом, у женщин с избыточной массой тела (ИМТ от 25 до 30 кг/м2) риск развития остеоартрита коленных суставов почти в 2,5 раза выше, чем у женщин с нормальными значениями ИМТ (от 18 до 25 кг/м2). При ожирении (ИМТ 30 кг/м2 и более) этот риск увеличивается в 4,6 раза . Фрамингемское исследование по остеоартриту подтвердило прямую корреляцию между избыточной массой тела и развитием остеоартрита у женщин. Так, увеличение индекса массы тела на каждые 5 единиц повышает риск остеоартрита коленных суставов на 35% .
2. Особенности патогенеза
Патогенез ОА связан как с чрезмерной нагрузкой на суставы, так и с измёненными биомеханическими паттернами, а также с гормональной и цитокиновой дисрегуляцией. Механическая теория, объясняющая повышенную распространённость остеоартрита при ожирении, предполагает, что причиной является дополнительная нагрузка на сустав и его износ из-за увеличения массы тела. Увеличение массы тела создает избыточное давление на суставные поверхности, приводя к механическому стрессу в хряще и субхондральной кости . Помимо этого, активно секретируются медиаторы воспаления: провоспалительные матриксные металлопротеиназы, хемокины, а также микроРНК (miR), фрагменты ДНК и ряд других биологически активных субстратов. Металлопротеиназы обладают протеолитической активностью, разрушая все типы белков внеклеточного матрикса. Основным белком внеклеточного матрикса является аггрекан . Белок аггрекана состоит из трех глобулярных доменов (G1, G2 и G3) и большой протяженной области (CS) между G2 и G3 для прикрепления гликозаминогликановой цепи . Эта молекула важна для правильного функционирования суставного хряща, поскольку она обеспечивает гидратированную гелевую структуру, которая наделяет хрящ несущими свойствами; она также имеет решающее значение для морфогенеза хондроскелета в процессе развития.
В развитии остеоартрита важную роль играет аггрекиназа — энзим, вызывающий распад аггрекана в ткани суставного хряща, что негативно сказывается на его структуре и функциях. Процесс распада приводит к тому, что хондроциты в синовиальной жидкости теряют способность эффективно взаимодействовать с экстрацеллюлярным матриксом .
В настоящее время жировая ткань признана не просто местом хранения жирных кислот, а активным эндокринным органом, вырабатывающим гормонально активные и биологически активные вещества. Ожирение, как элемент метаболического синдрома, тесно связано с хроническим воспалительным процессом, опосредованным иммунной системой . Популяционные исследования, проведенные в Японии, Нигерии, Египте и Китае показали, что наличие компонентов метаболического синдрома, таких как гипертония, дислипидемия и нарушение толерантности к глюкозе, сильно коррелирует с наличием ОА коленного сустава и связанными с ним выраженными рентгенологическими изменениями, сильной болью и повышенным баллом функциональных нарушений , .
Таким образом, связь между ожирением и ОА объясняется не только механической нагрузкой и «износом» на поверхности хряща, но и метаболическими и воспалительными медиаторами, в частности деградационными ферментами и цитокинами, продуцируемыми жировой тканью (известными как адипокины) . Некоторые адипокины, такие как лептин, адипонектин и липокалин-2, среди прочих, индуцируют продукцию воспалительных цитокинов, включая ФНО-α, ИЛ-6 и CXCL5, что приводит к повреждению хрящевого матрикса и ремоделированию субхондральной кости . Особого рассмотрения заслуживают такие адипокины, как лептин и адипонектин, которые воздействуют на хрящевую, костную ткани и на сосудистую стенку.
Адипонектин — это белок, состоящий из 224 аминокислот, вырабатываемый белой жировой тканью . Он относится к специфическим адипокинам и синтезируется исключительно адипоцитами. При этом экспрессия мРНК адипонектина в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральной жировой ткани. Адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и обладает антиатерогенными и противовоспалительными свойствами. Его концентрация в плазме крови снижается при ожирении, но увеличивается при остеоартрите. Это подтверждается исследованием Laurberg et al. в котором у пациентов с остеоартритом уровень адипонектина в плазме крови оказался выше, чем у здоровых лиц из контрольной группы .
В научном сообществе сохраняются противоречия относительно двойственной роли адипонектина в патогенезе остеоартрита: он может проявлять как провоспалительные, так и противовоспалительные свойства. В высоких концентрациях или при длительном воздействии адипонектин способен переходить из защитного в проапоптотический фактор — особенно в условиях хронического воспаления и дисбаланса сигнальных путей. Нормальный уровень адипонектина в полости сустава способствует устойчивости гиалинового хряща к механическим нагрузкам и катаболическим процессам. Например, в исследовании Challa et al. добавление 0,5 мкг/мл адипонектина к хондроцитам мыши линии ATDC5 увеличивало их пролиферацию и повышало уровень коллагена II типа и аггрекана. Эти данные указывают на защитную роль адипонектина при остеоартрите , .
В исследовании, проведённом Koskinen et al. было показано, что уровни адипонектина в плазме крови, а также адипонектина, высвобождающегося из хряща, были выше у пациентов с рентгенологически наиболее тяжёлым остеоартритом (4–5‑я степень по Альбеку), чем у пациентов с менее тяжёлой формой заболевания (1–3‑я степень по Альбеку). Кроме того, адипонектин усиливал выработку NO, IL‑6, MMP‑1 и MMP‑3 в хряще и в первичных хондроцитах in vitro — эффект, зависимый от митоген-активируемых протеинкиназ . Адипонектин также выступает сигнальной молекулой, регулирующей аутофагию: свои эффекты он реализует через активацию AMPK — ключевого регулятора аутофагии . AMPK активирует Unc‑51‑подобную киназу 1 (ULK1), играющую центральную роль в контроле аутофагического ответа. Было обнаружено, что адипонектин запускает сигнальный путь ERK–mTOR–AMPK, направленный на подавление чрезмерной аутофагии .
Лептин является гормоном цитокинового ряда и синтезируется преимущественно белой жировой тканью . Уровень лептина коррелирует с объемом белой жировой ткани и индексом массы тела. В центральной нервной системе лептин связывается с рецепторами в дугообразном ядре гипоталамуса и оказывает свое анорексигенное действие, ингибируя синтез гипоталамических орексигенных пептидов, включая пептид, связанный с Агути (AgRP), анандамид и нейропептид Y33 через канонический сигнальный путь Янус-киназы (JAK) . In vitro, в хряще при остеоартрите лептин усиливает синтез провоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-6, ИЛ-8 и простагландин Е2. Исследования показали, что у больных остеоартритом наблюдается повышенная концентрация лептина как в синовиальной жидкости, так и в субхондральной кости, в то время как в здоровом хряще лептин отсутствует.
D. Mainard et al. обнаружили, что хондроциты при остеоартрите синтезируют IGF1 и TGFβ1. Экспрессия TGFβ1 напрямую коррелирует с образованием остеофитов. TGFβ1 способствует развитию фиброза в синовиальной оболочке, склерозу кости и дифференцировке стволовых клеток из периоста, что приводит к формированию остеофитов . В процессе хондрогенеза TGF‑β выступает основным инициатором конденсации мезенхимальных стволовых клеток . После агрегации сигнальный путь TGF‑β дополнительно стимулирует пролиферацию хондроцитов, одновременно подавляя их гипертрофию и созревание. В ходе этого процесса сигнальный путь TGF‑β стимулирует хондроциты экспрессировать специфические для хрящевой ткани молекулы внеклеточного матрикса — Col2 и Agc1 — для формирования хрящевой ткани. В экспериментальных моделях на мышах тройная инъекция изоформ TGF-β и BMP2 индуцировала образование остеофитов в коленных суставах . В частности, инъекции TGF-β приводили к формированию остеофитов, происходящих из клеток периоста, локализованных на границе субхондральной кости. В отличие от этого, инъекция BMP способствовала генерации остеофитов, непосредственно прилегающих к эпифизарной пластинке. Таким образом, на основании топографической специфики и динамики формирования, остеофиты, индуцированные TGF-β, демонстрировали морфологические и патогенетические характеристики, аналогичные остеофитам, возникающим при остеоартрите.
3. Заключение
Таким образом, взаимосвязь между ожирением и остеоартритом носит комплексный характер, включающий как механические, так и воспалительные механизмы. Механическое воздействие создает непосредственную нагрузку на суставы, а воспалительный компонент усиливает дегенеративные процессы. Учитывая глобальный рост ожирения и сопутствующих ему метаболических нарушений, эффективная регуляция факторов, составляющих метаболический синдром, важна для профилактики остеоартрита. Кроме того, внимание к роли адипонектина может стать перспективной мишенью для разработки препаратов для лечения остеоартрита. Было обнаружено, что производные адипонектина, такие как CTRP9, улучшают катаболизм и снижают секрецию воспалительных факторов в хондроцитах, а также эффективно уменьшают уровень IL‑18. Управление весом тела — важный компонент комплексной терапии, позволяющий замедлить дегенеративные процессы, уменьшить симптомы и улучшить прогноз заболевания. Это делает профилактику и коррекцию ожирения приоритетной задачей в стратегии ведения пациентов с остеоартритом.