СОРБИТОЛ: ПРИМЕНЕНИЕ В ВЕТЕРИНАРНОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
СОРБИТОЛ: ПРИМЕНЕНИЕ В ВЕТЕРИНАРНОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
Аннотация
Сорбитол – шестиатомный спирт, в настоящее время активно использующийся не только на рынке пищевой продукции как популярный подсластитель, но и в фармацевтическом производстве как соединение, обладающее рядом ценных свойств. В качестве вспомогательного вещества в лекарственном препарате сорбитол обеспечивает стабильность фармакологического средства благодаря влагоудерживающему и эмульгирующему свойствам, а при применении в качестве самостоятельного препарата оказывает осморегулирующий, диуретический, слабительный и желчегонный эффекты. Ключевые этапы регистрации, лицензирования, выпуска и реализации на оптовом и розничном рынках лекарственных средств, содержащих сорбитол, регламентируются общими нормативно-правовыми актами в сфере фармацевтической деятельности. В данной работе освещены наиболее популярные и перспективные направления использования сорбитола в настоящее время в области ветеринарной фармакологии, а также проведен анализ существующей документации, регулирующей оборот лекарственных средств для ветеринарного применения в Российской Федерации.
1. Введение
Одной из уникальных особенностей сорбитола является его широкое применение в настоящее время как на пищевом рынке, так и на рынке фармацевтической промышленности. Производственные обороты предприятий, специализирующихся на выпуске данного вещества, ежегодно демонстрируют положительную динамику и устойчивый темп роста. Необходимо отметить, что, согласно прогнозам финансовых аналитиков, среднегодовая ставка роста рынка сорбитола с 2023 по 2030 г. способна достигнуть показателя в 6,7% . Стабильно возрастающие объемы производства сорбитола обусловлены увеличением спроса на данный продукт среди потребителей. Кроме того, в последние годы диапазон направлений по использованию сорбитола значительно расширился.
Целью настоящей работы является детальное рассмотрение и анализ вариантов применения сорбитола в современной ветеринарной фармакологии, а также исследование существующих нормативно-правовых актов, регулирующих ключевые этапы регистрации, производства и дистрибуции препаратов, содержащих сорбитол.
2. Материалы и методы
В данном кратком сообщении применяется сочетание качественных и количественных методов для систематического изучения существующих исследований в заявленной области. Основой анализа послужила информация из рецензируемых журналов и значимых научных публикаций, отражающих последние достижения и тренды. Для определения актуальных тем и направлений исследований был проведён тщательный поиск в базах данных, таких как PubMed, Scopus, Web of Science и Elibrary.
Материалы, включенные в обзор, отбирались на основе заранее определённых критериев, таких как дата выхода, рецензируемость и значимость результатов. Каждый источник прошёл стадию критической оценки для определения его надежности и применения. Методы анализа включали синтез и сопоставление, что позволило выделить ключевые закономерности и спорные моменты.
Кроме того, использовались мета-анализы для количественной оценки влияния различных вмешательств, что помогло глубже понять взаимосвязи между переменными. Результаты представлены в виде тематических разделов, что способствует более ясному восприятию и анализу собранных данных.
3. Результаты
Сорбитол представляет собой, с точки зрения органической химии, шестиатомный спирт – полиол, обладающий сладковатым вкусом. В условиях современной фармацевтической и пищевой промышленности данное соединение производят посредством реакции гидрирования глюкозы с последующим восстановлением альдегидной группы до гидроксильной (спиртовой) , .
В настоящее время имеется относительно мало информационных данных по особенностям метаболизма сорбитола в организме собак, кошек и других домашних животных. Известно, что при поступлении в организм млекопитающих сорбитол подвергается окислению посредством Zn2+-зависимой сорбитол-дегидрогеназы до D-фруктозы . Аккумуляция сорбитола в клетках или жидких средах организма приводит к повышению осмотического давления, вследствие чего увеличивается объем клетки и/или циркулирующей крови. При пероральном поступлении сорбитола повышается осмотическое давление в просвете желудочно-кишечного тракта.
В ветеринарной диетологии сорбитол и его производное (сорбат) применяются, в первую очередь, как консерванты в полусухих кормах для животных (обычно в концентрации 0,01-0,2%). В Европейском постановлении сорбитол юридически классифицируется как кормовой материал, в то время как сорбат относится к группе технологических добавок к кормам. В России шестиатомный спирт был классифицирован как пищевая добавка , выполняющая функции подсластителя, влагоудерживающего агента и эмульгатора.
В области фармацевтической промышленности сорбитол может быть использован в качестве исходного сырья для получения сложных эфиров путем осуществления реакции этерификации с жирными кислотами различных масел. Сложные эфиры насыщенных органических кислот с углеводородной цепью С12-С18 являются, по большей части, густыми или твердыми маслами, в то время как соединения (производные полиолов) с углеводородной цепью С4-С12 представляют собой жидкие и мягкие масла, активно применяемые в изготовлении мазей, линиментов и других лекарственных форм. Сложные эфиры многоатомных спиртов (в частности, сорбитола) со степенью замещения 1:1-3:1 зарекомендовали себя как хорошие эмульгаторы, стабилизаторы, пеногасители и диспергирующие агенты. В отдельных научных публикациях , описывается способ получения продуктов этерификации сорбитола с жирными кислотами природных масел – подсолнечного, оливкового и соевого. Синтез сложных эфиров может быть осуществлен по следующему алгоритму:
1) гидролиз растительных масел раствором щелочи;
2) нейтрализация щелочных солей кислотой, выделение смесей жирных кислот;
3) получение масел реакцией этерификации сорбитола комплексами жирных кислот, выделенных из природных масел .
Сорбитол также широко используется как осмотически активное средство в фармакотерапии у животных. Так, например, были проведены исследования препарата «Аспаркам-L» на предмет влияния маннита и сорбита на диурез и салурез белых беспородных крыс . Животным внутривенно однократно вводили лекарственное средство: один образец – с D-сорбитом, другой с D-маннитом, третий без осмотических регуляторов. Результаты эксперимента показали, что увеличение диуреза во всех рассматриваемых случаях имеет незначительные расхождения, тогда как наименьший уровень экскреции с мочой ионов К+ и Mg2+ наблюдался при введении образца препарата с добавлением сорбитола . Иными словами, данное соединение отличается калий- и магний-сберегающими свойствами.
Вкусовые и гигроскопические свойства, а также свойство хорошего эмульгатора позволили использовать сорбитол в стоматологической практике для разработки лекарственных препаратов различного назначения. Несмотря на то, что стоматологическое направление в ветеринарной медицине на современном этапе развито в сравнительно меньшей степени, фармакологические разработки гуманной медицины в этой области позволяют внедрять новые технологии в практику ветеринарного врача-стоматолога. Так, например, в составе стоматологического средства в форме фитопленки сорбитол играет роль корригента вкуса и эмульгатора . Кроме того, за счет высокой гигроскопичности это соединение препятствует быстрому высыханию мягких лекарственных форм, в том числе зубной пасты и стоматологической пленки. Как противокариозный компонент, сорбитол также обладает свойством нормализовать кислотность (рН) слюны, препятствуя тем самым активации процессов деминерализации зубной эмали и размножению микроорганизмов .
Сорбитол имеет низкую всасываемость в тонком отделе кишечника, поэтому может применяться как слабительное средство. Механизм действия препаратов на основе сорбитола основан на его способности повышать осмотическое давление и, как следствие, удерживать определенный объем воды в полости толстого отдела кишечника. Также было установлено, что сорбит в определенной степени стимулирует перистальтику кишечника .
Некоторые фармакологические средства, в частности витаминно-минеральные комплексы, содержат сорбитол в качестве вспомогательного вещества, которое увеличивает степень адсорбции водорастворимых витаминов и некоторых минеральных соединений из лекарственных препаратов. Вероятно, данное свойство обусловлено эффектом увеличения осмотического давления в желудочно-кишечном тракте и удержания определенного количества воды, способствующего диссоциации молекул препарата . Так, например, в разработанном научными деятелями КубГАУ железосодержащем лекарственном средстве сорбитол способствует повышению биологической активности и стабильности препарата, что значительно увеличивает эффективность профилактики и терапии железодефицитной анемии у животных .
Существующие в настоящее время диагностические подходы к оценке функционального состояния гепатобилиарной системы достаточно разнообразны в своих методиках и принципах . Одним из перспективных направлений в этом вопросе является анализ клиренса веществ экзогенной природы, к числу которых относится и сорбитол. По скорости фильтрации через печень, например, сорбитола можно косвенно оценивать функциональное состояние данного органа. При кафедре фармакологии и токсикологии Санкт-Петербургского государственного университета ветеринарной медицины был организован эксперимент по исследованию параметров клиренса сорбитола у клинически здоровых животных и у животных с индуцированной острой печеночной недостаточностью . В качестве биологических моделей были использованы лабораторные крысы. Научными деятелями было выяснено, что экзогенный сорбитол не обладает тенденцией к аккумуляции в биологической ткани, а потому фармакокинетические параметры данного вещества у здоровых крыс имеют практически линейный характер – прохождение определенного временного интервала сопровождается соответствующим снижением концентрации сорбитола . В свою очередь, фармакокинетическая кривая у животных с индуцированной острой печеночной недостаточностью имеет вид «обратной экспоненты» . Также было установлено, что длительное пребывание сорбитола в системном кровотоке стимулирует запуск компенсаторных механизмов – сорбитол-дегидрогеназных ферментных систем, являющихся составным компонентом полиолового пути окисления глюкозы .
По причине того, что сорбитол активно применяется сразу в двух секторах отечественной промышленности – фармацевтической и пищевой, данное соединение имеет неоднозначный правовой статус. С одной стороны, сорбитол зарегистрирован как пищевая добавка «Е420», разрешенная для использования на территории Российской Федерации и Евросоюза . С другой стороны, в области ветеринарной медицины и медицины человека это вещество зарекомендовало себя как эффективное осмотически активное средство, оказывающее слабительное, диуретическое, желчегонное, плазмозамещающее и некоторые другие действия. Также раствор сорбитола в концентрации 3% может применяться как средство для орошения слизистых оболочек, например, при проведении эндоскопического исследования – раствор не вызывает гемолиза и не обладает свойством проводить электрический ток. Как фармацевтическая субстанция сорбитол подлежит контролю качества в соответствии со стандартами фармакопейной статьи : устанавливаются физико-химические свойства соединения (температура плавления; прозрачность, цветность и рН раствора; электропроводность; удельное вращение), наличие примесей в навеске порошка (например, свинца – не более 0,00005%; никеля – не более 0,0001%; сульфатной золы – не более 0,1%; тяжелых металлов – не более 0,001%), а также присутствие эндотоксинов бактериальной природы и микробиологическая чистота.
Регистрация, выпуск и реализация на рынке лекарственных препаратов различных лекарственных форм сорбитола – раствор (5% во флаконах по 200 и 400 мл), порошок в пакетах по 5 г – регулируются общими требованиями Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» . Так, подача и рассмотрение заявления о государственной регистрации лекарственного препарата (в данном случае – содержащего сорбитол) для ветеринарного применения регламентируется статьей 17 (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 № 429-ФЗ ); стандарты проведения экспертизы качества лекарственного препарата, а также осуществления оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения регистрируемого ветеринарного препарата зафиксированы в статье 24 Федерального закона № 61-ФЗ . Глава 8 Федерального закона № 61-ФЗ регламентирует стандарты производства и маркировки лекарственных средств, а требования к осуществлению фармацевтической деятельности и реализации лекарственных средств (в том числе для ветеринарного применения) закреплены в главе 10 Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» .
В настоящее время в нормативной базе Российской Федерации отсутствует правовой акт, регулирующий дистрибьюторскую («посредническую») деятельность в отношении фармакологических препаратов. Стоит отметить, что на уровне Евразийского экономического союза (ЕАЭС) решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 80 были утверждены Правила надлежащей дистрибьюторской практики в рамках ЕАЭС (Good Distribution Practice – «GDP ЕАЭС»). В силу пункта 4 (а, б) «Положения о лицензировании фармацевтической деятельности», утвержденного Постановлением Правительства России от 31.03.2022 № 547 , лицензионные стандарты для осуществления фармацевтической деятельности включают в себя требование о соответствии Правилам надлежащей дистрибьюторской практики (GDP ЕАЭС). Иными словами, лекарственные препараты, не отвечающие стандартам GDP ЕАЭС, не допускаются к обороту на фармацевтическом рынке Российской Федерации.
4. Заключение
Таким образом, сорбитол как пищевая добавка Е420 активно используется при производстве пищевых продуктов и как зарегистрированная фармацевтическая субстанция широко применяется в клинической практике. Кроме того, особенности метаболизма сорбитола позволяют использовать данное вещество в качестве индикаторного звена в различных методах диагностики функциональных нарушений органов и систем. Этапы регистрации, производства и реализации на оптовом и розничном рынках лекарственных препаратов, содержащих сорбитол, регламентируются стандартами общих нормативно-правовых актов в сфере фармацевтической деятельности Российской Федерации.