ВИРТУАЛЬНЫЙ БИОСКРИНИНГ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
ВИРТУАЛЬНЫЙ БИОСКРИНИНГ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Аннотация
Цель: проведение скрининга in silico новых частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, обладающих потенциальной противодиабетической и органопротекторной активностью.
Материалы и методы. Использование комплекса программ Swiss Target Prediction, разработанных учеными из Swiss Institute of Bioinformatics, on-line ресурсов: Online SMILES Translator and Structure File Generator от U.S. National Cancer Institute, OPSIN: Open Parser for Systematic IUPAC nomenclature от University of Cambridge, Centrefor Molecular Informatics для вновь синтезированных 170 производных цианотиоацетамида, полученных в лаборатории НИЛ «Химэкс» ЛГУ им. Владимира Даля.
Результаты. Наиболее перспективными на роль потенциальных лекарственных средств для лечения сахарного диабета оказались два образца 1,4-дигидротиопиридина с лабораторными шифрами CV-150 и CV-140 и два образца 1,2,3,4-тетрагидропиридина с лабораторными шифрами CV-083 и jen09-039 производные цианотиоацетамида.
Заключение. Согласно результатам виртуального скрининга у всех вышеперечисленных соединений (CV-150, CV-140, CV-083 и jen09-039) присуща гипогликемическая активность путем воздействия на биологические мишени, способные снизить инсулинорезистентность, повысить синтез инсулина и инкретинов, а также активировать синтез гликогена печенью. Кроме того, скрининг показал у всех соединений имеется одно или несколько возможных дополнительных фармакологических свойств, способных оказывать благоприятной воздействие на патогенез сахарного диабета. Среди этих свойств можно выделить нейро- и органопротекторную активность, противовоспалительное действие, а также адаптогенный и антидепрессантный эффекты.
1. Введение
Проблематика сахарного диабета на сегодняшний день не лишена актуальности, несмотря на череду несомненных успехов в его диагностике и лечении. Стремительно меняющиеся образ жизни и экологическая обстановка вносят отрицательные коррективы в позитивное решение данной проблемы. Многоликость этого заболевания, характеризующегося различной этиологией и клиническими проявлениями, также является объективной сложностью на пути создания высокоэффективных лекарственных средств (ЛС). Кроме того, наряду ростом числа заболевших, снижается и средний возраст людей с этим диагнозом. Какова бы не была причина возникновения сахарного диабета (СД), метаболические нарушения не дают возможность пациентам жить полноценной жизнью, а его осложнения существенно снижают продолжительность жизни.
В настоящее время сахарный диабет относится к категории ХНИЗ (хронических неинфекционных заболеваний), и носит характер неинфекционной эпидемии XXI века . Причем фактическая распространенность СД второго типа в 2-3 раза превышает регистрируемую по обращаемости .
При этом проявления сахарного диабета всегда носят комбинированный характер как в отношении этиологии, так и патогенеза заболевания. И хотя происхождение и последующее развитие этого заболевания зависит от многих взаимодополняемых друг друга факторов, можно выделить основные два всегда встречающихся вместе. Речь идет об инсулинорезистентности (ИР) и нарушении секреции инсулина. В связи с этим гипогликемическая терапия должна быть направлена как на снижение ИР, так и на восстановление функции бета-клеток , .
Однако это только часть рациональной фармакотерапии. Параллельно рационально устранять последствия гипергликемии, гиперинсулинемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, повышенного артериального давления и других осложнений, которые присущи сахарному диабету. Осложнения СД проявляются в полиорганной недостаточности, суть которой заключается в нарушении микроциркуляции в тканях, вызванных микро- и макроангиопатиями, а также центральной и периферической невропатиями.
2. Методы и принципы исследования
Целью исследования являлось проведение скрининга in silico новых частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, с потенциальной гипогликемической и органопротекторной активностью.
С целью прогнозирования возможных биологических мишеней для исследуемых веществ виртуальному биоскринингу с использованием комплекса программ Swiss Target Prediction, разработанных учеными из Swiss Instituteof Bioinformatics, on-line ресурсов: Online SMILES Translatorand Structure File Generator от U.S. National Cancer Institute, OPSIN: Open Parser for Systematic IUPAC nomenclature от University of Cambridge, Centrefor Molecular Informatics подверглись 170 новых производных ди- и тетрагидропиридинов, синтезированных на базе НИЛ «Химэкс» ЛГУ им. Владимира Даля.
3. Основные результаты
Полученные в процессе многокомпонентного синтеза в НИЛ «ХимЭкс» ЛГУ им. Владимира Даля отдельные образцы 1,4-дигидротиопиридинов с лабораторными шифрами CV-150 и CV-140 и два образца 1,2,3,4-тетрагидропиридинов с лабораторными шифрами CV-083 и jen09-039 производные цианотиоацетамида, являются потенциальными лекарственными средствами, соответствующих вышеперечисленным ожиданиям. Их биомишени связаны с патогенетическими звеньями сахарного диабета и его осложнений. На рисунках 1-4 приведены результаты виртуального биоскрининга изучаемых соединений.
Рисунок 1 - Результаты биоскрининга для соединения CV-150
Рисунок 2 - Результаты биоскрининга для соединения CV-140
Рисунок 3 - Результаты биоскрининга для соединения CV-083
Рисунок 4 - Результаты биоскрининга для соединения Jen09-039
·Аденозиновая группа (аденозиновые рецепторы разных типов (ADOR (A1, A2B и A3)) и Аденозиновую киназу (ADK) (CV-150, CV-083, Jen09-039).
·Эндотелиновые рецепторы разных групп (EDNRA и EDNRB) (CV-150, CV-140, CV-083, Jen09-039).
·Фермент киназа-3-гликогенсинтазы (GSK3B) (CV-150, CV-140, CV-083, Jen09-039).
·Серин/треониновая протеинкиназа (AKT1) (CV-150, CV-140, CV-083).
·Гексокиназа 6 типа (GCK) (CV-150, CV-083, Jen09-039).
·Каннабиноидные рецепторы разных типов (CNR1 и CNR2) (CV-083, CV-140).
·Янус-киназы разных типов (JAKs, TYK2) (CV-150, CV-140, CV-083, Jen09-039).
·Родопсиноподобный рецептор GPR119 (CV-140, CV-083).
·Родопсиноподобный рецептор GPR142 (CV-140, CV-150).
·Белки котранспортеры нейротрансмиттеров отвечающих за обратный нейрональный захват серотонина и дофамина (SLC6A4 и SLC6A3) (CV-150, CV-140).
·Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом типа гамма (PPARγ) (CV-150, CV-083, Jen09-039).
·Рецепторы кортикотропин-рилизинг-гормона 1 типа (CRHR1) (CV-150, CV-083).
·Дофаминовые рецепторы 4 типа (DRD4) (CV-140, CV-083).
Помимо общих тенденций сродства к определенным биологическим мишеням у отобранных нами соединений есть и уникальные характерные отличия.
Так, для соединения CV-150 характерно вероятное воздействие на белок котранспортер нейротрансмиттера, отвечающих за обратный нейрональный захват норадреналина (SLC6A2).
Для соединения CV-140 прогнозируется воздействие на орексиновые рецепторы (HCRTR1 и HCRTR2), рецепторы к дофамину 2 и 3 типов (DRD2 и DRD3) и рецептор серотонина 6 типа (HTR6).
Для соединения CV-083 присуще возможное взаимодействие с серотониновыми рецеторами 2А типа (HTR2A и рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом типа альфа (PPARα).
Для соединения Jen09-039 характерно вероятное воздействие на родопсиноподобный рецептор GPR40 (FFAR1). Вероятные направления фармакологического воздействия и соответствующие потенциальные биомишени по результатам проведенного нами виртуального биоскрининга приведены в таблице 1. Эти производные ди- и тетрагидропиридинов insilico показали высокое сродство к нижеперечисленным биомишеням.
Таблица 1 - Вероятные направления фармакотерапии согласно данным виртуального биоскрининга
Направление фармакотерапии | Потенциальные биомишени (рецепторы, ферментные системы) | Лабораторный шифр потенциальных лигандов |
1. Снижение ИР | CNR1, AKT1, GCK, PPARγ, | CV-150, СV-140, СV-083, Jen 09-039 |
2. Регуляция синтеза инсулина и инкретина | GPR119, GPR142 | СV-140, СV-083 Jen 09-039 |
3. Повышение синтеза гликогена в печени | GSK3B | CV-150, СV-140, СV-083, Jen 09-039 |
4. Снижение воспалительной реакции, вызванной ИР | JAKs, TYK2 | CV-150, СV-140, СV-083, Jen 09-039 |
5. Регуляция режима сна/бодрствования и пищевого поведения | HCRTR1, HCRTR2 | СV-140 |
6. Нормализация липидного обмена (снижение липотоксичности) | PPARα, GPR40 (FFAR1) | СV-083, Jen 09-039 |
7. Снижение поздних осложнений СД | - | - |
7.1. Улучшение микроциркуляции | EDNRA, EDNRB, ADOR (A1, A2B и A3, ADK | CV-150, СV-140, СV-083, Jen 09-039 |
7.2. Регуляция обратного нейронального захвата нейротрансмиттеров. | SLC6A4, SLC6A3, SLC6A2 | CV-150, CV-140 |
7.3. Воздействия на рецепторы нейромедиаторов. | DRD2, DRD3, DRD4 | СV-083, СV-140 |
HTR6 | CV-140 |
Гипогликемическая активность. Возможна через угнетение киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3B) приводящее к повышению синтеза гликогена и усиление пролиферации β-клеток поджелудочной железы . Как следствие, снижается образование глюкозы печенью и восстановление функции поджелудочной железы. Посредством активации рецептора GPR119 в кишечнике стимулируется высвобождения GLP-1, а в поджелудочной железе инсулина , . Ключевые анаболические эффекты инсулина реализуются посредством биохимических реакций и ряда вторичных мессенджеров среди которых является ключевым фермент Серин/треониновая протеинкиназа (AKT1), отвечающая за синтез белка, липидов, гликогена, а также нормальную работу транспортера глюкозы GLUT-4 . Стимуляция Гексокиназы 6 типа (GCK) способствует накоплению глюкозы в периферических тканях и синтеза в них гликогена (в частности, в скелетной мускулатуре) . Агонистическое влияние на рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом типа гамма (PPARγ) снижают ИР мышечной и жировой ткани. А частично агонистическое действие на PPARγ, на примере производных α-цианотиоацетамидов предполагает более мощное сенсибилизирующее действие к инсулину с меньшим количеством нежелательных эффектов .
Метаболическая и органопротекторная активность. Восстановить нарушенную патогенезом СД микроциркуляцию можно за счет антагонистического действия на эндотелиновые рецепторы типа А (EDNRA) и агонистического воздействие на рецепторы типа В (EDNRВ) .
Тирозин-протеинкиназы, относящиеся к семейству так называемых янус-киназ (JAK1 JAK2 JAK3 и TYK2), являются цитозольными тирозинкиназами, связанными с рецепторами цитокинов. В настоящее время все больше приобретает актуальность создание и испытания ЛС, способных селективно в той или иной мере воздействовать на передачу цитокиновых сигналов, при заболеваниях сопровождающимися так называемым «цитокиновым штормом». Ингибируя внутриклеточный сигнальный путь цитокинов, включая ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α интерферон-γ и и другие цитокины, можно добиться стойкого противовоспалительного эффекта, который имеет место всегда быть в условиях ИР .
Нейропротекторное действие. Воздействие на нейромедиаторные процессы в ЦНС может оказать регулирующее действие не только на углеводный обмен, но метаболически позитивное влияние в целом. Компульсивное переедание и морбидное ожирение напрямую зависит от состояния дофаминовой системы мозга. Причем причиной может быть, как снижение уровня самого медиатора дофамина, так и снижение количества D2 – рецепторов в полосатом теле . Рецепторы DRD3 учувствуют в процессах развития пищевой зависимости . Влияние на орексиновые рецепторы (HCRTR1 и HCRTR2) в области латерального гипоталамуса, известного центра насыщения головного мозга, приводит к регулировке цикла сон – бодрствование .
4. Заключение
С учетом возможных вышеперечисленных механизмов влияния на биологические системы, следует ожидать с высокой степенью вероятности ряд положительных эффектов in vivo. Так все исследованные соединения (CV-150, CV-140, CV-083 и jen09-039) обладают потенциальной возможностью снижать ИР, оказывать регулирующее действие на синтез инсулина и инкретина (CV-140, CV-083, jen09-039). Усиливать синтез гликогена печенью (CV-150, CV-140, CV-083, jen09-039). Оказывать дополнительное противовоспалительное действие (CV-150, CV-140, CV-083, jen09-039), а также оказывать адаптогенное (CV-140) и антидепрессантное (CV-150, CV-140, CV-083) действие. Также, ожидаемо регулирующее влияние на метаболические процессы, проявляющееся в виде так называемого органопротекторного эффекта, за счет нормализации периферического кровообращения (CV-150, CV-140, CV-083, jen09-039). Кроме этого, возможен нейропротекторный эффект, посредством нормализации деятельности нервной системы через регуляцию нейротрансмиттерных взаимодействий (CV-150, CV-140, CV-083), а также прямого регулирующего влияния на ритмы сна и бодрствования (CV-140).