ЭТИОЛОГИЯ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ВНЕГОСПИТАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ, ОСЛОЖНИВШЕЙСЯ РАЗВИТИЕМ ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА

Светлицкая О.И.

ORCID: 0000-0001-7690-0871, Кандидат медицинских наук, доцент, ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г. Минск

ЭТИОЛОГИЯ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ВНЕГОСПИТАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ, ОСЛОЖНИВШЕЙСЯ РАЗВИТИЕМ ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА

Аннотация

Исследована этиология возбудителей внегоспитальной пневмонии у пациентов, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в связи с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Вирус гриппа А (H1N1) был обнаружен у 25,9%, парагриппа II типа у 19% и аденовирус у 2,4% пациентов. Для вируса гриппа А (H1N1) характерен более продолжительный период репликации. Среди умерших с медианой пребывания в стационаре 8 [6,0-9,0] суток вирус гриппа А (H1N1) был выделен в 86,8%, 20 [13,0-21,0] суток в 58% случаев. Характер бактериальной флоры, высеваемой из легких, напрямую зависел от длительности заболевания и сроков госпитализации в стационар. Со вторых суток пребывания в ОРИТ в структуре возбудителей доминировали неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы - A.baumannii и P.aeruginosa, наибольшая активность против которых была зафиксирована у полимиксина В, имипенема и пиперациллина/тазобактама.

Ключевые слова: внегоспитальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, ОРДС, вирус гриппа, бактериальная флора, противовирусная, антибактериальная терапия.

Sviatlitskaya V.I.

ORCID: 0000-0001-7690-0871, MD, associate professor, Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

ETIOLOGY OF ORIGINATORS OF COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA THAT WAS COMPLICATED BY DEVELOPMENT ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME

Abstract

The etiology of originators of community-acquired pneumonia at the patients hospitalized to the intensive care unit (ICU) in connection with development of the acute respiratory distress syndrome (ARDS) is investigated. The virus of influenza A (H1N1) was found in 25,9%, a parainfluenza virus of the II type at 19% and an adenovirus at 2,4% of patients. Virus of influenza A (H1N1) have more long period of replication. With a median of stay in a hospital of 8 [6,0-9,0] days the virus of influenza A (H1N1) was distinguished from the dead in 86,8%, 20 [13,0-21,0] days in 58% of cases. Character of the bacterial flora sowed from lungs directly depended on duration of a disease and terms of hospitalization in a hospital. From second day of stay in ICU in structure of originators not fermentative Gram-negative microorganisms - A.baumannii and P.aeruginosa the greatest activity against which was recorded at a polymyxin B, an imipenem and a piperacillin/tazobactam dominated.       

Keywords: community-acquired pneumonia, acute respiratory distress syndrome, ARDS, influenza, bacterial flora, antiviral, antibacterial therapy.

Внегоспитальная пневмония остается широко распространенным острым инфекционным и потенциально жизненно угрожающим заболеванием [1]. В последние годы увеличилось число пациентов с тяжелым течением пневмоний, требующих лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). В ряде случаев внегоспитальные пневмонии осложняются развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [2, 3]. Репликация вируса гриппа в клетках респираторного эпителия и легочной ткани вызывает повреждение клеток, что ведет к увеличению проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны с избыточным накоплением белка и воды в легочном интерстиции, а затем в просвете альвеол. Клинически некардиогенный отек легких проявляется прогрессирующим снижением растяжимости легких (комплайнса) и диффузии кислорода через альвеолярно-капиллярную мембрану, устранение которых требует своевременной адекватной респираторной поддержки и других методов коррекции кислородтранспортной функции крови (экстракорпоральная мембранная оксигенация крови).

В практическом плане одним из важнейших аспектов, определяющих успех проводимой комплексной интенсивной терапии ОРДС, является выявление особенностей этиологии пневмонии, как инфекционного фактора, запустившего развитие острого повреждения легких, и определяющего подходы к противовирусной и антибактериальной терапии.

Цель исследования: изучить этиологию возбудителей внегоспитальных пневмоний, осложнившихся развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и потребовавших лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Материалы и методы. В исследование был включен 251 пациент с тяжелым течением внегоспитальной вирусно-бактериальной пневмонии, осложнившейся развитием ОРДС, которые находились на лечении в ОРИТ УЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» (УЗ «ГКБ СМП») г. Минска в 2009 -2016 гг.

Включение пациентов в исследование проводилось согласно Берлинским критериям ОРДС: острое начало заболевания; время от начала заболевания (подъем t > 38 ºС) до развития острой дыхательной недостаточности (ОДН) не более 7 суток; двухсторонняя полисегментарная инфильтрация на фронтальной рентгенограмме органов грудной клетки; респираторный индекс < 300 мм рт.ст.; отсутствие признаков кардиогенного отека легких; необходимость проведения респираторной поддержки [4].

 

В исследование не включались пациенты моложе 18 лет и старше 80 лет, а также имеющие тяжелые сопутствующие заболевания органов дыхания: хроническую обструктивную болезнь легких, бронхиальную астму и др.

Также были проанализированы протоколы патологоанатомических исследований, выполненных в УЗ «Городское клиническое патологоанатомическое бюро» г. Минска, умерших в 2009-2011 гг. с внегоспитальной вирусно-бактериальной пневмонией, осложнившейся развитием ОРДС (n=151).

Расширенная дифференциальная диагностика респираторной инфекции проводилась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Помимо определения РНК вируса высокопатогенного гриппа А (H1N1), включала также поиск других респираторных вирусов: гриппа группы В, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса (РС-вирус), аденовирусов.

Бактериологическому исследованию подвергались: мокрота, трахеальный аспират, промывные воды бронхов (ПВБ). Забор биологических сред для бактериологического исследования производился в 1-ые сутки пребывания пациента в ОРИТ, далее по мере необходимости.

Статистическая обработка выполнена на персональном компьютере (операционная система Windows 8) с использованием программы Microsoft Excel. Проверку нормальности распределения полученных данных проводили с помощью W-теста Шапиро-Уилка. Результаты исследования представлены в виде медианы и межквартильного интервала (Me [q25-q75]).

Результаты и обсуждение. Вирус высокопатогенного гриппа А (H1N1) был обнаружен у 65 из 251 пациента (25,9%). Из них 26 пациентам (40%) потребовалась длительная искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Летальность среди пациентов, у которых был выделен вирус гриппа А (H1N1) составила 15,4% (n=10). Необходимо отметить,  что на протяжении анализируемого периода (2009-2016 гг.) среди пациентов с ОРДС, осложнившим течение внегоспитальной пневмонии, вирус гриппа А (H1N1) обнаруживался регулярно с пиковым подъемом в 2013 г., что, возможно, связано с улучшением организации диагностики респираторных инфекций в ОРИТ. В последующие годы имела место тенденция к значительному снижению количества пациентов, у которых был выделен вирус гриппа А  (H1N1) с одновременным увеличением среди них числа пациентов с тяжелой ОДН и длительной ИВЛ. Изменение концепции интенсивной терапии и применение нового протокола респираторной поддержки в конечном итоге привело к снижению летальности у данной категории пациентов (рис. 1).

Вирус парагриппа II типа был обнаружен у 48 пациентов (19%), из них ИВЛ потребовалась 17 (35%), летальность составила 6,3% (n=3). Аденовирус был выделен у 6 пациентов (2,4%), из них ИВЛ потребовалась 2 (33,3%), умерших не было.

Рис. 1 – Частота выявления вируса гриппа А (H1N1), необходимости в ИВЛ и уровень летальности у пациентов с ОРДС вирусно-бактериальной этиологии

С целью определения роли вирусной респираторной инфекции в развитии ОРДС при внегоспитальной вирусно-бактериальной пневмонии, нами также были проанализированы протоколы патологоанатомических исследований умерших (n=151) с данной патологией в 2009-2011 гг. (рис. 2).

Рис. 2 – Структура выявленных при аутопсии респираторных вирусов

Среди умерших пациентов только у 8 (5,3%) не были выделены из ткани легких респираторные вирусы.

Вирус высокопатогенного гриппа А (H1N1) был обнаружен у 104 (68,9%), вирус гриппа А (H3N2) у 10 (6,6%), у 2 умерших пациентов были выделены сразу оба вируса гриппа группы А: (H1N1) и (H3N2) (1,3%). У 35 (23,2%) умерших вирусы гриппа группы А обнаружены не были.

Следующим по частоте выявления стал РС-вирус, который был выделен у 84 пациентов (55,6%). Остальные вирусы были выделены у небольшого числа умерших: вирус гриппа группы В у 4 (2,6%), вирус парагриппа II типа у 5 (3,3%), вирус парагриппа III типа у 8 (5,3%) и аденовирус был обнаружен у 10 (6,6%) умерших.

Характерной особенностью явилось обнаружение у большинства умерших пациентов (n=91, 60,3%) вирусной микст-инфекции. Так, у 51 (33,8%) умершего в легочной ткани были выявлены одновременно два вируса: вирус высокопатогенного гриппа А (H1N1) и РС-вирус. Необходимо отметить, что РС-вирус как моноинфекция был обнаружен только у 7 умерших (4,6%).

Полученные данные свидетельствуют о том, что при лечении данной категории пациентов в ОРИТ целесообразно расширить спектр поиска респираторных  вирусов, что позволит своевременно выявить наиболее тяжелых пациентов с соответствующей коррекцией интенсивной терапии.

Клиническую картину гриппа и высокую частоту развития при этом пневмонии определяет тропность вируса A (H1N1) к клеткам респираторного эпителия и к эндотелию. При попадании в организм, вирус гриппа последовательно реплицируется в клетках цилиндрического эпителия, покрывающего слизистую дыхательных путей пациента, затем в альвеоцитах, мукоцитах и макрофагах.

Исследование, проведенное M. Chan и соавт. [9] продемонстрировало, что для вируса гриппа А (H1N1) характерен более высокий уровень репликации в эпителиальных клетках дыхательных путей и ткани легких, чем для штаммов сезонного вируса гриппа [6]. Данный факт объясняет более высокую частоту развития тяжелого повреждения альвеолярно-капиллярной мембраны при инфицировании вирусом гриппа А (H1N1).

При пневмонии, спровоцированной вирусом гриппа, назначаются озельтамивир или занамивир. Ингибиторы нейраминидазы у данной категории пациентов применяются в общепринятых дозировках: озельтамивир - 75 мг 2 раза в сутки; занамивир (в блистере для ингаляции, 1 ингаляция – 5 мг занамивира) – 10 мг (2 ингаляции) 2 раза в сутки. Считается, что назначение противовирусных лекарственных средств наиболее эффективно в первые 48-72 часа после начала заболевания. Рекомендуемая длительность курса этиотропной терапии гриппа - 5 суток. Однако, при анализе протоколов вскрытия умерших пациентов с внегоспитальной вирусно-бактериальной пневмонией, осложнившейся развитием ОРДС, нами было установлено, что вирус гриппа A (H1N1) обнаруживается в легочной ткани и в более поздние сроки (таблица 1).

Таблица 1 – Частота выявления вируса гриппа А (H1N1) у умерших с внегоспитальной вирусно-бактериальной пневмонией, осложнившейся развитием ОРДС

	Умершие (n=151)
	до 5 суток (n=63)	6-10 суток (n=38)	> 10 суток (n=50)
Количество койко-дней, проведенных в стационаре, сут*	1 [1,0-3,0]	8 [6,0-9,0]	20 [13,0-21,0]
Вирус гриппа A (H1N1), абс.. %**	44 (69,8%)	33 (86,8%)	29 (58%)

 

Примечания: * - Me – медиана, [25%-75%] – 25-й и 75-й процентиль; ** - в % доле от общего количества пациентов в группе.

Так, самая высокая частота (86,8%) выявления вируса гриппа А (H1N1) среди умерших с внегоспитальной пневмонией, осложнившейся развитием ОРДС, была у лиц с медианой пребывания в стационаре 8 [6,0-9,0] суток. Среди умерших с медианой пребывания в стационаре 20 [13,0-21,0] суток вирус гриппа А (H1N1) был выделен у 58%.

Таким образом, вирус гриппа А (H1N1) характеризуется более продолжительным периодом репликации по сравнению со штаммами сезонного вируса гриппа А. Полученные нами данные согласуются с результатами зарубежных коллег. Так, было установлено, что у 74% обследованных пациентов с неосложненным течением пандемического гриппа РНК вируса гриппа А (H1N1) выявлялась в смывах из носоглотки на 8-ые сутки заболевания [5, 7]. У пациентов с тяжелым течением гриппа, а также у иммунноскомпрометированных пациентов РНК вируса гриппа А (H1N1) определялась в промывных водах бронхов вплоть до 28-го дня от начала развития пневмонии [8]. Поэтому при тяжелом течении, сохранении выделения вируса гриппа в секрете верхних дыхательных путей возможно увеличение продолжительности этиотропной терапии до 10 дней, а в некоторых случаях и более.

В ходе проведенного исследования было установлено, что характер бактериальной флоры, высеваемой из легких пациентов с внегоспитальной вирусно-бактериальной пневмонией, осложнившейся ОРДС, напрямую зависел от длительности заболевания и сроков госпитализации в стационар.

Спектр высеваемых в 1-ые сутки пребывания в ОРИТ микроорганизмов у пациентов с тяжелым течением вирусно-бактериальных пневмоний представлен на рис. 3.

Рис. 3 - Спектр высеваемых микроорганизмов у пациентов с тяжелым течением вирусно-бактериальных пневмоний в 1-ые сутки пребывания в ОРИТ

Характерно, что при поступлении пациента в ОРИТ в 1-ые сутки первичный посев ПВБ/мокроты в 89,4% роста не дал, в остальных случаях высевались K.pneumoniae (38,5%), Str.pneumoniae (15,4%), S.aureus (15,4%), P.aeruginosa (15,4%), Str.pyogenes (7,7%) и S.hominis (7,7%). Вопреки ожиданиям не было выделено ни одного изолята Haemophilus influenzae.

Количество и спектр высеваемых микроорганизмов менялись в зависимости от длительности пребывания в ОРИТ.

В целом до 5 суток пребывания в ОРИТ у пациентов с тяжелым течением внегоспитальной пневмонии (рис. 4) в структуре возбудителей доминировали неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы - A.baumannii (28,4%) и P.aeruginosa (14,8%), продуценты бета-лактамаз расширенного спектра действия - K.pneumoniae (17,3%) и грамположительная флора - S.aureus (9,9%) и Str.pyogenes (8,6%).

Рис. 4 - Спектр высеваемых микроорганизмов у пациентов с тяжелым течением вирусно-бактериальных пневмоний (≤ 5 суток)

Посевы, выполненные у пациентов, находящихся в ОРИТ более 5 суток (рис. 5), продемонстрировали изменение спектра высеваемых микроорганизмов у пациентов с тяжелым течением вирусно-бактериальных пневмоний. Так, в эти сроки увеличилось количество выделений A.baumannii с 28,4% до 36%, P.aeruginosa с 15,4 до 22,8%, Str.pyogenes с 8,6 до 9,6%, в то время как количество выделений K.pneumoniae снизилось с 17,3% до 11,4%, S.aureus с 9,9% до 3,5%.

Рис. 5 - Спектр высеваемых микроорганизмов у пациентов с тяжелым течением вирусно-бактериальных пневмоний (> 5 суток)

Среди выявленных бактериальных возбудителей наиболее клинически значимые госпитальные штаммы имели достаточно высокие уровни резистентности против основных антибактериальных лекарственных средств. Среди представителей неферментирующей грамотрицательной флоры (A.baumannii и P.aeruginosa) наибольшая активность против A.baumannii была зафиксирована у полимиксина В, имипенема, нетилмицина и ингибиторозащищенных пенициллинов (ампициллин/сульбактам и пиперациллин/тазобактам); против P.aeruginosa – у полимиксина В, имипенема, амикацина и пиперациллина/тазобактама. Выделенные штаммы K.pneumoniae были чувствительны к имипенему, меропенему, полимиксину, амикацину, гентамицину, ципрофлоксацину, левофлоксацину, ампициллину/сульбактаму и пиперациллину/тазобактаму, нетилмицину, цефтазидиму, цефепиму, цефотаксиму.

         Заключение.

1. Среди пациентов ОРИТ с тяжелым течением внегоспитальной двусторонней полисегментарной пневмонии, осложнившейся развитием ОРДС у 25,9% обнаружен вирус гриппа А (H1N1), у 19% - парагриппа II типа и у 2,4% - аденовирус. Среди умерших пациентов с ОРДС наиболее часто выявлялись: вирус гриппа А (H1N1) в 68,9%, РС-вирус в 55,6%, вирус гриппа А (H3N2) в 6,6%, случаев. У 60,3% умерших имела место вирусная микст-инфекция. Таким образом, у пациентов ОРИТ целесообразно расширить спектр поиска респираторных вирусов, что позволит своевременно выявить наиболее тяжелых пациентов с соответствующей коррекцией интенсивной терапии.
2. Для вируса гриппа А (H1N1) характерен более продолжительный период репликации. Среди умерших с медианой пребывания в стационаре 8 [6,0-9,0] суток вирус гриппа А (H1N1) был выделен в 86,8%, 20 [13,0-21,0] суток в 58% случаев. При тяжелом течении, сохранении выделения вируса гриппа в секрете верхних дыхательных путей продолжительность этиотропной терапии должна быть не менее 10 дней.
3. Характер бактериальной флоры, высеваемой из легких, напрямую зависел от длительности заболевания и сроков госпитализации в стационар. Необходимо отметить, что уже со вторых суток пребывания в ОРИТ у пациентов с тяжелым течением внегоспитальной вирусно-бактериальной пневмонии в структуре возбудителей доминировали неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы - A.baumannii и P.aeruginosa, наибольшая активность против которых была зафиксирована у полимиксина В, имипенема и пиперациллина/тазобактама.

Список литературы / References

1. 10 ведущих причин смерти в мире. Информационный бюллетень №310. Май, 2014. Availableat: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/
2. Авдеев, С.Н. Пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, вызванные вирусом гриппа А (H1N1) // Пульмонология. Приложение: «Грипп А/H1N1: уроки пандемии». – 2010. – С.32-46.
3. Полушин, Ю.С. Вирусная пневмония грипп А (H1N1), осложненная ОРДС / Ю.С. Полушин [и др.] // Общая реаниматология. – 2010. - № 3. – С. 15-22.
4. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition / V.M. Ranieri [et al.] // JAMA. – 2012. - Vol. 307, № 23. - P. 2526-2533.
5. Contagious period for pandemic (H1N1) 2009 / De Serres G. [et al.] // Emerg. Infect. Dis. – 2010. Vol. 16 (5). – P. 783—788.
6. In vitro and in vivo characterization of new swine origin H1N1 influenza viruses / Itoh Y. [et al.] // Nature. – 2009. – Vol. 460. – P. 1021—1025.
7. Novel influenza A (H1N1) outbreak at the U.S. / Witkop C. T. [et al.] // Air Force Academy: epidemiology and viral shedding duration. - Am. J. Prev. - Med. 2010. - Vol. 38. – P. 121—126.
8. Prolonged shedding of influenza A (H1N1) virus: two case reports from France 2009 / Fleury H. [et al.] // Euro Surveill. – 2009. – Vol. 14. – P. 19434.
9. Tropism and innate host responses of the 2009 pandemic H1N1 influenza virus in ex vivo and in vitro cultures of human conjunctiva and respiratory tract / Chan M. C. [et al.] // Am. J. Pathol. – 2010. – Vol. 176. – P. 1828—1840.

Список литературы латинскими символами / References in Roman script

1. 10 ведущих причин смерти в мире. Информационный бюллетень № 310. Май, 2014. Availableat: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/
2. Avdeev, S.N. Pnevmonija i ostryj respiratornyj distress-sindrom, vyzvannye virusom grippa A (H1N1) [The pneumonia and acute respiratory distress syndrome caused by a virus of influenza A (H1N1)] // Pul'monologija. Prilozhenie: «Gripp A/H1N1: uroki pandemii» [Pulmonology]. – 2010. – P. 32-46. [in Russian]
3. Polushin, Ju.S. Virusnaja pnevmonija gripp A (H1N1), oslozhnennaja ORDS [The viral pneumonia influence A (H1N1) complicated by ARDS] // Obshhaja reanimatologija [General Reanimatology]. – 2010. #3. P. 15-22. [in Russian]
4. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition / V.M. Ranieri [et al.] // JAMA. – 2012. - Vol. 307, № 23. - P. 2526-2533.
5. Contagious period for pandemic (H1N1) 2009 / De Serres G. [et al.] // Emerg. Infect. Dis. – 2010. Vol. 16 (5). – P. 783—788.
6. In vitro and in vivo characterization of new swine origin H1N1 influenza viruses / Itoh Y. [et al.] // Nature. – 2009. – Vol. 460. – P. 1021—1025.
7. Novel influenza A (H1N1) outbreak at the U.S. / Witkop C. T. [et al.] // Air Force Academy: epidemiology and viral shedding duration. - Am. J. Prev. - Med. 2010. - Vol. 38. – P. 121—126.
8. Prolonged shedding of influenza A (H1N1) virus: two case reports from France 2009 / Fleury H. [et al.] // Euro Surveill. – 2009. – Vol. 14. – P. 19434.
9. Tropism and innate host responses of the 2009 pandemic H1N1 influenza virus in ex vivo and in vitro cultures of human conjunctiva and respiratory tract / Chan M. C. [et al.] // Am. J. Pathol. – 2010. – Vol. 176. – P. 1828—1840.