ИЗУЧЕНИЕ СОЛЮБИЛИЗИРУЮЩЕЙ СПОСОБНОСТИ ГИДРОКСИПРОПИЛ-β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА И ПОЛУЧЕНИЕ ВОДОРАСТВОРИМЫХ КОМПЛЕКСОВ НА ЕГО ОСНОВЕ

Тюкова В.С.¹, Кедик С.А², Панов А.В.³, Жаворонок Е.С.⁴, Krohn S.D.⁵

¹Аспирантка; ²Доктор технических наук; профессор, ³Кандидат химических наук; ⁴ Кандидат химических наук, Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова; ⁵Магистр, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Christian-Albrechts-Platz 4, Kiel Schleswig-Holstein, Германия

ИЗУЧЕНИЕ СОЛЮБИЛИЗИРУЮЩЕЙ СПОСОБНОСТИ ГИДРОКСИПРОПИЛ-β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА И ПОЛУЧЕНИЕ ВОДОРАСТВОРИМЫХ КОМПЛЕКСОВ НА ЕГО ОСНОВЕ

Аннотация

Рассмотрена солюбилизирующая способность гидроксипропил-β-циклодекстрина, на примере получения комплексов включения лекарственных веществ с ограниченной растворимостью в воде.

Ключевые слова: гидроксипропил-β-циклодекстрин, солюбилизатор, комплекс включения.

Tyukova V.S.¹, Kedik S.A.², Panov A.V.³, Zhavoronok E.S.⁴, Krohn S.D.⁵

¹Postgraduate student; ²Doctor of Technical Sciences, Professor; ³ PhD in chemistry; ⁴PhD in chemistry, Lomonosov Moscow State University of Fine Chemical Technology; ⁵Master, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Christian-Albrechts-Platz 4, Kiel Schleswig-Holstein, Germany

THE SOLUBILIZATION CAPACITY OF HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN AND FORMING INCLUSION COMPLEXES

Abstract

The solubilizing ability of hydroxypropyl-β-cyclodextrin and preparation of inclusion complexes of drugs with limited solubility in water were described.

Keywords: hydroxypropyl-β-cyclodextrin, solubilizer, inclusion complex.

Гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГПЦД) является частично замещенным поли(гидроксипропиловым)эфиром β-циклодекстрина (β-ЦД). Благодаря своему строению, ГПЦД эффективно используется в качестве солюбилизатора. Механизм солюбилизации основан на способности ГПЦД образовывать комплексы включения [1]. Согласно исследованиям [2], около 40% лекарственных веществ имеют низкую растворимость в воде, что делает невозможным их использование для создания некоторых лекарственных форм. Таким образом, изучение влияния ГПЦД на растворимость лекарственных веществ в воде, посредством образования комплекса включения, является актуальной задачей.

В качестве объекта исследования был выбран доступный на российском рынке ГПЦД марки Cavitron w7hp5 pharma (производства компании ASHLAND) со степенью замещения 0.6. Для создания комплекса включения использовали лекарственные вещества, с ограниченной растворимостью в воде: амиoдарона гидрохлорид (мало растворим в воде), арбидол (практически нерастворим в воде), дисульфирам (практически нерастворим в воде), рамиприл (мало растворим в воде), эстрадиол (практически нерастворим в воде).

Комплекс включения получали из 30 мас.% раствора ГПЦД, к которому при постоянном перемешивании порционно добавляли сухую навеску субстанции, так, чтобы его итоговая концентрация составляла 3 мас.%. Из смеси через определенные промежутки времени отбирали пробы для исследования кинетики процесса образования комплексов включения методом спектрофотометрии. Полученную суспензию перемешивали со скоростью 450 об/мин при комнатной температуре в течение 24 часов, до полного растворения лекарственного вещества. Полученный продукт фильтровали через предварительно взвешенный мембранный фильтр с размером пор 0.22 мкм и подвергали лиофилизации. Фильтр сушили, взвешивали и оценивали количество вещества, не включившегося в комплекс. Остаток на фильтре после фильтрования водного раствора комплекса включения не превышал 1 % от массы исходного лекарственного вещества. Этот факт свидетельствует, что лекарственное вещество переходит в растворимую форму, и, видимо, включается в комплекс практически полностью, достигая таким образом концентрации в водном растворе ГПЦД 30 мг/мл.

Для изучения кинетики процесса образования комплексов включения, регистрировали спектры поглощения исследуемых растворов на спектрофотометре СФ-104 в диапазоне длин волн от 200 нм до 350 нм в течении 270 минут.

Типичный спектр поглощения водного раствора ГПЦД с лекарственным веществом, на примере амиодарона гидрохлорида, представлен на рис.1.

Рис. 1 - Спектр поглощения водного раствора ГПЦД с амиодарона гидрохлоридом через (1) 5 и (2) 60 мин после добавления амидарона гидрохлорида к раствору ГПЦД

 

Из рис 1. видно, что для амиодарона гидрохлорида максимум поглощения наблюдается при длине волны λ _max = 241 нм, которая была нами выбрана в качестве характеристической для этого лекарственного вещества. Спектры других субстанций и комплексов включения на их основе имеют аналогичный вид. Следует отметить, что максимумы длин волн поглощения для всех образцов не смещаются, и находятся при той же длине волны в течение всего времени процесса образования комплекса включения, что и максимумы поглощения водных растворов чистых лекарственных веществ. Характеристические длины волн поглощения растворов комплексов включения в воде для каждого лекарственного вещества приведена в таблице 1.

 

Таблица 1 - Характеристические длины волн поглощения растворов комплексов включения в воде лекарственных веществ

Лекарственное вещество	λ max, нм
Амиодарона гидрохлорид	241
Арбидол	223
Дисульфирам	214
Рамиприл	207
Эстрадиол	280

 

На рис.2 представлены кинетические зависимости оптической плотности при характеристической длине волны для водных растворов ГПЦД с исследуемыми лекарственными веществами (амиодарона гидрохлорид, арбидол, дисульфирам, рамиприл,  эстрадиол).

Рис.2 - Кинетические зависимости оптической плотности при характеристической длине волны для водных растворов ГПЦД с амиодарона гидрохлоридом (1), арбидолом (2), дисульфирамом (3), рамиприлом (4) и эстрадиолом (5).

 

Из рис.2 видно, что оптическая плотность, пропорциональная концентрации исследуемых лекарственных веществ в водном растворе ГПЦД, закономерно растет со временем. Во всех случаях концентрация лекарственного вещества в растворе ГПЦД достигает своего максимального значения в течение не более 60 минут для дисульфирама и эстрадиола и не более 120 минут для амиодарона гидрохлорида, арбидола и рамиприла, далее практически не меняясь.

Изменение растворимости в воде чистых лекарственных веществ амиодарона гидрохлорида, арбидола, дисульфирама, рамиприла, эстрадиола, а также их концентрации в виде комплексов включения с ГПЦД, представлены в табл.2.

 

Таблица 2 - Растворимость в воде лекарственных веществ и комплексов включения с ГПЦД на их основе, а также концентрация лекарственных веществ в комплексе включения

 

Из табл.2. видно, что растворимость в воде лекарственных веществ значительно увеличилась, по отношению к их исходной растворимости, что является доказательством эффективного использования ГПЦД в качестве солюбилизатора.

Таким образом, методом постепенного растворения лекарственных веществ в водном растворе ГПЦД с последующей лиофилизацией были получены комплексы включения амиодарона гидрохлорида, арбидола, дисульфирама, рамиприла и эстрадиола с ГПЦД. Содержание лекарственных веществ в водном растворе ГПЦД значительно выше их растворимости в воде,  и составляет 30 мг/мл, что классифицируется ГФ XII как «умеренно растворим». Изучены кинетические зависимости образования комплексов включения. Показано, что ГПЦД является эффективным солюбилизатором для лекарственных веществ с ограниченной растворимостью в воде, благодаря образованию комплексов включения.

Литература

1. Brewster, M.E. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers/ M.E. Brewster, Т. Loftsson // Drug Deliv. Rev. – 2007. -V.59. - P. 645-666.
2. Алексеев, К.В. Технология самоэмульгирующихся систем дотавки лекарственных веществ / К.В. Алексеев, К.Г. Турчинская, Е.В. Блынская, Н.В. Тихонова // Вестник новых медицинских технологий. -2014. - Т.21. -N – С. 128-134.
3. Государственная Фармакопея Российской Федерации Ч.1. / РФ. – 12-е издание. – М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008.- С. 78

References

1. Brewster, M.E. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers/ M.E. Brewster, T. Loftsson // Adv. Drug Deliv. Rev. – 2007. -V.59. - P. 645-666.
2. Alekseev, K.V. Tehnologija samojemul'girujushhihsja sistem dotavki lekarstvennyh veshhestv / K.V. Alekseev, K.G. Turchinskaja, E.V. Blynskaja, N.V. Tihonova // Vestnik novyh medicinskih tehnologij. -2014. - T.21. -N1. – S. 128-134.
3. Gosudarstvennaja Farmakopeja Rossijskoj Federacii Ch.1. / RF. – 12-e izdanie. – M.: Nauchnyj centr jekspertizy sredstv medicinskogo primenenija, 2008.- S. 78