ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ СОВМЕСТИМОСТИ КОМПОНЕНТОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОГО ГЕЛЯ, СОДЕРЖАЩЕГО ДЕКСПАНТЕНОЛ И ГИАЛУРОНОВУЮ КИСЛОТУ, МЕТОДОМ ИК-СПЕКТРОСКОПИИ
ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ СОВМЕСТИМОСТИ КОМПОНЕНТОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОГО ГЕЛЯ, СОДЕРЖАЩЕГО ДЕКСПАНТЕНОЛ И ГИАЛУРОНОВУЮ КИСЛОТУ, МЕТОДОМ ИК-СПЕКТРОСКОПИИ
Аннотация
Исследование направлено на изучение совместимости компонентов при фармацевтической разработке офтальмологического геля, содержащего декспантенол, гиалуроновую кислоту, динатрия эдетат и цетримид. В научной и патентной литературе опубликованы данные о возможном взаимодействии гиалуроновой кислоты с консервантами — четвертичными аммониевыми солями в составе лекарственных препаратов (ЛП). В то же время на фармацевтическом рынке представлены офтальмологические ЛП, содержащие гиалуроновую кислоту и триметилтетрадециламмония бромид (консервант цетримид). Для изучения совместимости ингредиентов использован метод ИК-спектроскопии. Были сняты ИК-спектры компонентов геля без предварительной пробоподготовки и геля, предварительно высушенного на воздухе. При наложении ИК-спектров установлено, что в геле не наблюдается новых полос поглощения. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии ковалентного связывания молекул ингредиентов между собой и подтверждают возможность их совместного включения в состав ЛП.
1. Введение
Гиалуроновая кислота в виде натриевой соли широко используется в офтальмологии в виде глазных капель и в виде глазного геля, проявляет увлажняющее, защитное и репаративное действие при синдроме сухого глаза . Офтальмологические гели гиалуроната натрия более эффективны по сравнению с глазными каплями. Гели обеспечивают пролонгированный терапевтический эффект благодаря повышенной вязкости, которая увеличивает время контакта с поверхностью глаза, обеспечивая длительное увлажнение , . Описано применение в ветеринарии 1%-ного геля офтальмологического геля гиалуроновой кислоты .
В составе офтальмологических лекарственных препаратов успешно используется декспантенол в концентрации до 5% , обеспечивая эффективность в лечении химических и термических ожогов глаз , микроповреждений роговицы , и данный эффект декспантенола в геле может быть усилен репаративным действием гиалуроната натрия. В связи с указанным нами проведены исследования по фармацевтической разработке геля офтальмологического, содержащего декспантенол и гиалуроновую кислоту, в многодозовой упаковке.
Для обеспечения микробиологической чистоты геля в процессе применения и хранения в состав лекарственной формы (ЛФ) были введены консерванты динатрия эдетат и цетримид.
Динатрия эдетат образует устойчивые водорастворимые комплексы (хелаты) с ионами щелочноземельных и тяжелых металлов, что стабилизирует гель. Кроме того, динатрия эдетат препятствует кальцификации клеток роговицы . В офтальмологических ЛП динатрия эдетат используется в концентрации 0,01% .
Выбор консерванта «цетримид» (триметилтетрадециламмония бромид ) произведен по критериям: наличие данных научной литературы об использовании в составе глазных гелей «Лакропос» (Германия), «Видисик» (Россия), «Корнерегель» (Германия), «Декспантель» (Россия), о безопасности , , активность при значениях рН, близких к нейтральным, доступность для производства. Цетримид используется в офтальмологических ЛП в концентрации 0,01%. Целесообразность включения цетримида в состав геля обусловлена также тем, что его антисептическое и антимикотическое действие повышает эффективность использования разрабатываемого ЛП при травмах и ожогах глаз и расширяет показания к его применению.
В научной и патентной литературе приводятся данные о несовместимости гиалуроновой кислоты с консервантами — четвертичными аммониевыми солями.K. Ruckmaniи соавт. использовали цетилпиридиния хлорид в качества коагулянта для осаждения гиалуроната натрия при его количественном определении методом турбидиметрического титрования . М.И. Борисенко и Ю.В. Захаренко использовали цетилпиридиний хлорид при очистке гиалуроната от эндотоксинов — при добавлении раствор цетилпиридиния хлорида к раствору гиалуроната натрия (в эквимолярном по карбоксильным группам количестве) выпадал осадок гиалуронатацетилпиридиния . В то же время известны композиции гиалуроновой кислоты с цетилпиридиния хлоридом (в составе ополаскивателя полости рта) , с цетримидом — в составе ветеринарного глазного геля «Рекаверигель» («Medena AG», Швейцария) . U. Doshi, T.K. Holeva установили, что способом предотвращения взаимодействия гиалуроната натрия с четвертичными аммониевыми солями, используемыми в качестве консервантов в ЛФ, является раздельное растворение ингредиентов и последующее смешение растворов .
Для изучения взаимодействия фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в гелях широко используется метод ИК-спектроскопии. Так, С.Х. Доба и соавт. изучена совместимость хитозана, таурина и уксусной кислоты в противоязвенном геле для перорального применения . П.А. Федосов и соавт. использовали метод ИК-спектроскопии для оценки совместимости хитозана, таурина и аллантоина в ранозаживляющем геле для наружного применения . М.Н. Исакова и соавт. применяли ИК-спектроскопию для изучения взаимодействия низина с глицеролатами кремния и глицеролатами бора в препарате «Nisaplin» .
Целью исследования явилось изучение совместимости компонентов офтальмологического геля, содержащего декспантенол и гиалуроновую кислоту, методом ИК-спектроскопии.
2. Объекты и методики исследования
В исследовании были использованы:
– гиалуронат натрия Hyatrue® (Цзинань, Китай) (класс HA-EP 1.2), получен бактериальной ферментацией;
– относительная молекулярная масса 1400000-1800000KDA;
– рН 6,4, характеристическая вязкость 1,09 м3/кг;
– декспантенол (Нутришнл Продактс Лтд., Великобритания);
– цетримид (SiscoResearchLaboratoriesPVT.LTD, Индия);
– динатрияэдетат (трилон Б) (ScharlabS.L., Испания).
Для оценки возможного взаимодействия ингредиентов был приготовлен гель (табл. 1).
Таблица 1 - Состав геля
Декспантенол | 50,00 мг |
Гиалуронат натрия | 20,00 мг |
Цетримид | 0,10 мг |
Динатрияэдетат | 0,10 мг |
Вода очищенная | до 1000 мг |
Технология геля состояла в раздельном растворении (при перемешивании) гиалуроната натрия (1/2 рассчитанного количества воды температуры 40 ºC), декспантенола и натрия эдетата (1/4 рассчитанного количества воды), цетримида (1/4 рассчитанного количества воды) и последовательном вливании растворов ингредиентов в раствор натрия гиалуроната при перемешивании, при этом учитывали пенообразование при растворении цетримида. рН геля доводили до значения 6,8 добавлением каплями 0,1 н раствора хлористоводородной кислоты.
ИК-спектроскопиюс преобразованием Фурье проводили на базе кафедры высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета на ИК-фурье спектрометре Spectrumtwo PERKIN ELMER с приставкой UATR (SingleReflectionDiamond) в диапазоне 4000–450 см-1, с разрешением 4см-1, с последующей обработкой полученных ИК-спектров при помощи базового программного обеспечения к прибору OMNIC 7 для идентификации полученных соединений. Компоненты геля и гель подвергали измерению без предварительной пробоподготовки.
ИК-Фурье спектры полученного геля сравнивались со спектрами исходных ингредиентов.
3. Результаты и обсуждение
Установлено, что ИК-спектры ингредиентов геля содержат следующие характеристические полосы поглощения.
При анализе ИК-спектра субстанции гиалуроната натрия (рис. 1) обнаружены характеристические полосы поглощения 3550-3000 см-1, что вызвано колебанием связи гидроксильной группы, 1606 см-1отвечающие валентным колебаниям связи карбоксилат аниона, 1032 см-1 отвечающие валентным колебаниям связи С-О-С группы.
Рисунок 1 - ИК-спектр гиалуроната натрия
Примечание: основные группы: -ОН, -СO-NH, -C-O-C- и СОО-
Рисунок 2 - ИК-спектр цетримида
Примечание: основные группы: -СН2и -СH3
Рисунок 3 - ИК-спектр динатрия эдетата
Примечание: -СОО- и -СН2
Рисунок 4 - ИК-спектр декспантенола
Примечание: основные группы: -ОН, -СОNH, -CH2 и -СH3
Рисунок 5 - ИК-спектр геля
Рисунок 6 - ИК-спектры гиалуроната натрия (1), цетримида (2), динатрия эдетата (3), декспантенола (4) и геля
Важнейшим фактором, исключающим возможность ковалентного связывания, является отсутствие в ИК-спектре готовой лекарственной формы каких-либо новых полос поглощения, которые могли бы соответствовать образованию новых химических связей, а также отсутствие статистически значимых батохромных или гипoхромных сдвигов существующих пиков.
Таким образом, спектроскопические данные однозначно свидетельствуют об отсутствии химической реакции между компонентами в процессе изготовления и хранения геля. Следовательно, происходит простое физическое смешение ингредиентов, что подтверждает их совместимость и обосновывает возможность их совместного включения в состав ЛП.
На основании проведенного исследования была разработана технологическая схема получения геля офтальмологического, содержащего декспантенол и гиалуроновую кислоту, в тубах, представленная на рисунке 7.
Рисунок 7 - Технологическая схема получения геля офтальмологического на основе гиалуроновой кислоты в тубах
4. Заключение
Методом ИК-спектроскопии установлено отсутствие химического взаимодействия ингредиентов геля офтальмологического, содержащего декспантенол, гиалуроновую кислоту, консерванты цетримид и натрия эдетат. Разработана технологическая схема получения геля.