Ассоциации маркеров миокардиального стресса, фиброза и воспаления с клинико-функциональными параметрами и показателями качества жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью
Ассоциации маркеров миокардиального стресса, фиброза и воспаления с клинико-функциональными параметрами и показателями качества жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью
Аннотация
Работы, посвященные анализу ассоциаций уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP), растворимого супрессора туморогенности 2 (sST2), галектина-3 и С-реактивного белка (вчСРБ) у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с различными клиническими проявлениями ХСН практически отсутствуют. Цель исследования. Изучить сопряженность маркеров sST2, галектина-3, NT-proBNP и вчСРБ с функциональной активностью, выраженностью астении, тревоги, депрессии и КЖ у больных с ХСН. Обследовано 102 больных (средний возраст 74±9 года) с ХСН 2-4 функционального класса (ФК) NYHA с нарастанием симптомов ХСН на фоне ухудшения течения ишемической болезни сердца и/или гипертонической болезни. Критерии исключения: воспалительные, аутоиммунные, онкологические и тяжелые заболевания печени. Исследовали уровень NTproBNP, sST2, галектина-3, СРБ высокочувствительным методом. У всех оценивали толерантность к физической нагрузке (ТФН) тестом 6-минутной ходьбы, выраженность клинических проявлений ХСН по шкале оценки клинического состояния (ШОКС), астении по шкале MFI-20, тревоги и депрессии по шкале HARD, качество жизни (КЖ) по Миннесотскому опроснику КЖ и опроснику SF-36.
Установлено:
1. Маркеры NTproBNP, sST2, галектин-3 и вчСРБ у больных с ХСН коррелируют с различным набором клинико-функциональных показателей.
2. Наибольшее число ассоциаций с клиническими показателями у больных с ХСН установлено для вчСРБ.
3. Снижение ТФН сопряжено со всеми исследованными маркерами, однако нарастание клинических проявлений ХСН по ШОКС коррелирует с увеличением только уровня NT-proBNP и sST2.
4. Различные проявления астении и снижения КЖ у больных с ХСН ассоциированы с повышенным уровнем NT-proBNP и вчСРБ, но повышение уровня тревоги и депрессии сопряжено лишь с повышением уровня вчСРБ.
5. Полученные данные необходимо учитывать при интерпретации результатов исследования маркеров миокардиального стресса, фиброза и воспаления.
1. Введение
В настоящее время для уточняющей диагностики хронической сердечной недостаточности (ХСН) и составления прогноза развития заболевания у профильных пациентов широко используется определение в сыворотке крови таких маркеров, как натрийуретические пептиды (НУП), чаще всего — N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) , , , растворимый супрессор туморогенности 2 (sST2) , , и галектин-3 , , .
Уровень NT-proBNP увеличивается при повышении гемодинамической нагрузки на кардиомиоциты у больных с острой или хронической сердечной недостаточностью, т.е. когда имеет место миокардиальный стресс , .
Важное значение в развитии и прогрессировании ХСН имеет воспаление , , одним из маркеров которого является высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) , . Нарастание уровня провоспалительных цитокинов способствует развитию апоптоза кардиомиоцитов, скелетных мышц, эндотелия сосудов . Существенную роль в регуляции воспаления играют sST2 и галектин-3, которые способствуют развитию фиброза и ремоделирования миокарда и сосудов , . Все вышеназванные маркеры отражают разные механизмы патогенеза сердечной недостаточности.
Гибель кардиомиоцитов, фиброз и ремоделирование сердца ведут к снижению сократительной способности сердца, возникновению и увеличению тяжести ХСН, что проявляется нарастанием клинических проявлений ХСН, астении, снижением физической и социальной активности и качества жизни (КЖ) пациентов , . Частой коморбидной патологией у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями являются депрессивные и тревожные расстройства .
Вместе с тем работы, посвященные анализу корреляций маркеров миокардиального стресса, фиброза и воспаления у больных с ХСН с различными клиническими проявлениями, определяющими наличие и утяжеление сердечной недостаточности, слабо представлены в современной научной медицинской литературе.
Цель исследования: изучить ассоциации маркеров sST2, галектина-3, NT-proBNP и вчСРБ с общей функциональной активностью организма, выраженностью астении, тревоги, депрессии и КЖ у больных с ХСН.
2. Методы и принципы исследования
Обследовано 102 больных (средний возраст 74,3±9,0 года, 72 женщины (Ж) и 30 мужчин (М)) с ухудшением течения ИБС и/или гипертонической болезни и нарастанием ХСН. Критериями невключения были наличие воспалительных, аутоиммунных, онкологических и тяжелых заболеваний печени. Протокол и дизайн были одобрены Этическим комитетом ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России 28.10.2021 г., протокол № 50. Пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Все больные, включенные в исследование, страдали гипертонической болезнью, 71% обследованных имели ожирение разных степеней, 58% — сахарный диабет 2 типа (СД2), 43% — ИБС: стабильную стенокардию напряжения 2–3 ФК, 35% — фибрилляцию предсердий, из которых 66,7% — постоянную и 33,3% — пароксизмальную форму.
У 68 пациентов диагностирована ХСН с сохраненной (> 50%) ФВ (ХСНсФВ), у 21 — ХСН с умеренно сниженной (от 40 до 50%) ФВ (ХСНунФВ), у 13 — ХСН с низкой ФВ (<40%).
Все больные получали лечение в соответствии с Национальными рекомендациями, в том числе ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или сартаны, бета-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к альдостерону верошпирон/эплеренон, тиазидные диуретики, петлевые диуретики, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, за исключением ингибиторов рецепторов неприлизина .
У всех больных проводили эхокардиографию (ЭХО-КГ) на аппарате GE VIVID-7 (General Electrik, США) с определением фракции выброса (ФВ) и других общепринятых показателей, характеризующих размеры камер сердца, систолическую и диастолическую функцию.
У всех обследованных определяли уровень NT-proBNP в пг/мл (набор ИФА-БЕСТ, Россия, референсные значения 0-125 пг/мл); вчСРБ в мг/л иммунотурбидиметрическим методом с использованием тест-систем B-9531 СРБ-Ново-БЕСТ, Россия (референсные значения 0-5 мг/л); sST2 в нг/мл (набор Presage® ST2 Control Kit, референсные значения 1,75-34,3 нг/мл); галектина-3 в нг/мл (набор Ray Bio® Human Galectin-3 ELISA Kit). Референсные значения для уровня галектина-3 в используемом для определения показателя наборе отсутствуют, однако в доступной литературе представлены данные, согласно которым уровень галектина-3 в сыворотке крови здоровых людей колеблется от 0 до 2,28 нг/мл .
Для оценки клинического состояния пациентов использована шкала оценки клинического состояния (ШОКС) пациентов с ХСН . В качестве объективного критерия функциональной активности больных использовали дистанцию, пройденную в тесте 6-минутной ходьбы (Т6М).
Помимо этого, проведена оценка уровня тревоги и депрессии с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS, астении по шкале самооценки астении MFI-20, качества жизни с помощью миннесотского опросника оценки качества жизни (МОКЖ), а также оценка физического и психического компонентов здоровья по опроснику SF-36.
Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью программы Statistica 12. Нормальность распределения оценивалась тестом Шапиро-Уилка. При распределении, отличном от нормального, для сравнения результатов в двух группах применялся U-тест Манна–Уитни. Данные представлены в виде медианы (Ме) и 25‐го и 75‐го перцентилей. Для оценки наличия связи между разными параметрами рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. За уровень достоверности принят p <0,05.
3. Основные результаты
Проведено сопоставление исследованных клинических показателей в подгруппах больных с нормальным и повышенным уровнем соответствующего маркера. Помимо этого, проведен анализ корреляционных связей исследованных маркеров с клиническими показателями.
Исследованные клинические показатели, по которым получены достоверные различия в зависимости от уровня sST2 и галектина-3, представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Функциональная активность, клиническое состояние, выраженность тревоги, депрессии, астении и качество жизни у больных с ХСН в зависимости от уровня sST-2 и галектина-3
Параметры | Галектин-3 ≤2,28 нг/мл, | Галектин -3 > 2,28 нг/мл,
| Уровень различий, p 1-2 | sST2 ≤35 нг/мл,
| sST2 >35 нг/мл,
| Уровень различий, p 3-4 |
Группы | 1 | 2 | 3 | 4 | ||
Число больных | 40 | 62 | 75 | 27 | ||
Т6М, м | 9220,0 (152,0;342,0) | 171,5 (108,0;251,8) | 0,04* | 194,0 (150,0;316,0) | 152 (154,0;214,0) | 0,04* |
ШОКС, баллы | 5,0 (3,0;8,0) | 5,5 (4,0;8,0) | 0,64 | 5,0 (3,0;6,0) | 7,0 (5,0;9,0) | 0,007* |
Боль, баллы | 51,5 (36,0;69,0) | 51,0 (31,0;62,0) | 0,91 | 32,0 (22,0;41,0) | 52,0 (41,0;74,0) | 0,009* |
Примечание: * – статистически значимое различие; ШОКС –шкала оценки клинического состояния; Т6М – расстояние, пройденное в тесте 6-минутной ходьбы
Как видно из данных таблицы 1, у пациентов с уровнем галектина-3, превышающем норму, достоверно меньше дистанция, пройденная в Т6М.
В подгруппе больных с концентрацией sST2 более 35 нг/мл достоверно меньше, чем у пациентов с нормальным уровнем sST2, дистанция, пройденная в Т6М, а также достоверно больше баллы по ШОКС, что свидетельствует о большей выраженности клинических проявлений ХСН. Кроме того, у пациентов с повышенной концентрацией sST2, наблюдается достоверно больший балл, характеризующий уровень боли.
Достоверных отличий уровня тревоги, депрессии, различных проявлений астении и КЖ по МОКЖ и SF-36 в сравниваемых подгруппах с разной концентрацией галектина-3 и sST2 не установлено.
По группе обследованных больных в целом установлена достоверная положительная корреляция между уровнем sST2 и баллами ШОКС (r=0,29, р=0,007), а также отрицательная корреляция между уровнем маркера и дистанцией, пройденной в Т6М (r=-0,20, р=0,03). Еще более сильные достоверные корреляции между уровнем sST2 и ШОКС (r=0,55, р=0,0001), а также дистанцией Т6М (r=-0,24, р=0,004) установлены в подгруппе с повышенным уровнем sST2. Кроме того, в этой подгруппе выявлена достоверная корреляция между концентрацией sST2 и уровнем боли (r=0,51, р=0,03).
В подгруппе больных с повышенным уровнем галектина- 3 установлены достоверные отрицательные корреляции с дистанцией Т6М (r=-0,32, р=0,008) и уровнем физического функционирования (r=-0,38, р=0,02).
Клинические показатели, по которым получены достоверные отличия в зависимости от уровня NT-proBNP и вчСРБ, представлены в таблице 2. Поскольку у всех обследованных больных уровень NT-proBNP был выше 125 пг/мл, проведено сопоставление исследованных параметров ЭХО-КГ в группах с относительно небольшим повышением уровня NT-proBNP (менее, чем в 2 раза, т.е. <250 пг/мл) и при увеличении уровня NT-proBNP в 2 и более раза, т.е. 250 пг/мл и выше.
Таблица 2 - Функциональная активность, клиническое состояние, выраженность тревоги, депрессии, астении и качество жизни у больных с ХСН в зависимости от уровня NT-proBNP и вчСРБ
Парамет-ры | NT-proBNP <250 пг/мл, | NT-proBNP ≥250 пг/мл, | Уровень разли-чий, p 1-2 | вчСРБ ≤5 мг/л | вчСРБ>5 мг/л | Уровень различий, p 3-4 |
группа | 1 | 2 | 3 | 4 | ||
Число больных | 37 | 65 | 17 | 85 | ||
Т6М, м | 256,5 (182,4;326,0) | 162,0 (108,0;216,0) | 0,0005* | 217,5 (190,0;324,0) | 152,0 (108,0;206,0) | 0,01* |
ШОКС, баллы | 4,0 (3,0;6,0) | 5,5 (4,0;8,0) | 0,007* | 5,0 (4,0;8,0) | 6,0 (4,0;8,0) | 0,11 |
Тревога, баллы | 6,5 (4,0;10,5) | 7,0 (5,0;10,0) | 0,41 | 6,0 (5,0;7,0) | 10,0 (7,0;12,0) | 0,01* |
Депрес-сия, баллы | 9,0 (3,0;10,5) | 10,0 (6,0;12,0) | 0,15 | 7,0 (1,0;9,0) | 11,0 (8,0;13,0) | 0,001* |
МОКЖ, баллы | 39,0 (20,5;62,5) | 45,0 (30,0;52,0) | 0,78 | 35,0 (25,0;43,0) | 47,5 (33,0;60,0) | 0,03* |
Шкала самооценки астении MFI-20 | ||||||
ОА, баллы | 14,0 (12,0;17,5) | 17,0 (14,0;20,0) | 0,045* | 13,0 (12,0;14,0) | 17,5 (17,0;20,0) | 0,01* |
СМ, баллы | 10,0 (7,0;12,0) | 12,0 (11,0;14,0) | 0,002* | 8,0 (6,0;11,0) | 12,0 (11,0;14,0) | 0,004* |
ФА, баллы | 12,5 (10,0;16,0) | 17,0 (12,0;18,0) | 0,02* | 12,0 (9,0;16,0) | 17,0 (15,0;19,0) | 0,009* |
ПА, баллы | 8,0 (5,5;12,0) | 12,0 (10,0;14,0) | 0,02* | 7,0 (6,0;10,0) | 12,0 (8,0;14,0) | 0,03* |
Физический компонент здоровья по опроснику SF-36 | ||||||
ФФ, баллы | 35,0 (15,0;70,0) | 30,0 (5,0;45,0) | 0,42 | 45,0 (30,0;70,0) | 20,0 (5,0;30,0) | 0,006* |
Психический компонент здоровья по опроснику SF-36 | ||||||
ЖА, баллы | 45,0 (35,0;60,0) | 35,0 (25,0;50,0) | 0,03* | 45,0 (40,0;60,0) | 35,0 (25,0;45,0) | 0,01* |
СФ, баллы | 75,0 (50,0;87,5) | 50,0 (37,5;62,5) | 0,047* | 75,0 (62,5;75,0) | 62,0 (37,5;62,2) | 0,02* |
Примечание: * - статистически значимое различие; ШОКС –шкала оценки клинического состояния; Т6М – расстояние, пройденное в тесте 6-минутной ходьбы; МОКЖ- Миннесотский опросник качества жизни, ОА – общая астения, СМ – снижение мотивации, ФА – физическая астения, ПА – психическая астения, ФФ – физическое функционирование, ЖА – жизненная активность, СФ – социальное функционирование
Как видно из данных таблицы 2, у больных с уровнем NT-proBNP, превышающем норму более чем в 2 раза, достоверно больше, чем у пациентов с концентрацией NT-proBNP меньше 250 пг/мл, клинические проявления по ШОКС, общая и физическая астения и меньше дистанция Т6М, жизненная активность и социальное функционирование. Снижение мотивации и психическая астения в обеих подгруппах были в пределах нормы, однако в подгруппе с повышенной концентрацией NT-proBNP данные проявления астении были достоверно больше.
Уровень тревоги в подгруппах с разным уровнем NT-proBNP соответствовал норме, а выраженность депрессии — субклинической депрессии. Достоверных отличий этих показателей, как и КЖ по МОКЖ, в сравниваемых подгруппах не установлено.
При сопоставлении исследованных клинических показателей в зависимости от концентрации вчСРБ установлено, что в подгруппе больных с концентрацией вчСРБ более 5 мг/л наблюдается достоверное повышение, по сравнению с больными с концентрацией вчСРБ = и <5 мг/л, уровня тревоги до субклинической и депрессии до клинически выраженной, а также нарастание общей и физической астении по шкале MFI-20. Кроме того, у больных с повышенным уровнем вчСРБ меньше функциональная активность по Т6М, ниже КЖ по МОКЖ, физическое функционирование, жизненная активность и социальное функционирование по опроснику SF-36. Психическая астения и снижение мотивации в подгруппах с разным уровнем вчСРБ оставались в пределах нормы, однако у больных с концентрацией вчСРБ больше 5 мг/л эти показатели были достоверно выше.
По группе в целом выявлены достоверные положительные корреляции между уровнем NTproBNP и баллами ШОКС (r=0,36, р=0,0004), выраженностью депрессии (r=0,29, р=0,03), общей астении (r=0,36, р=0,007), физической астении (r=0,43, р=0,003), психической астении (r=0,28, р=0,009), пониженной активностью (r=0,30, р=0,02), снижением мотивации (r=0,42, р=0,03), а также отрицательные корреляции с дистанцией в тесте 6-минутной ходьбы (r=-0,35, р=0,0009), жизненной активностью (r=-0,42, р=0,0001) и социальным функционированием (r=-0,33, р=0,01).
Установлены также достоверные корреляции по группе в целом между исследованными показателями и уровнем вчСРБ. В частности, выявлены достоверные положительные корреляции между концентрацией вчСРБ и уровнем депрессии (r=0,43, р=0,01), общей астении (r=0,39, р=0,02), физической астении (r=0,52, р=0,001), снижением мотивации (r=0,52, р=0,001), а также отрицательные корреляции с жизненной активностью (r=-0,41, р=0,01) и физическим функционированием (r=-0,47, р=0,004).
При анализе корреляционных связей в подгруппах с повышенным уровнем NT-proBNP и вчСРБ установлены такие же, а по некоторым исследованным показателям еще более сильные положительные и отрицательные корреляции с уровнем данных маркеров. В частности, это более сильные положительные корреляции концентрации NT-proBNP c ШОКС (r=0,49, р=0,0009), пониженной активностью (r=0,54, p=0,0001), психической астенией (r=0,34, p=0,009) и более сильные отрицательные корреляции с дистанцией Т6М (r=0,44, p=0,004).
Такая же закономерность отмечена и для корреляций вчСРБ. Так, в подгруппе с уровнем вчСРБ 5 мг/л и выше выявлены более сильные, чем по группе в целом, положительные корреляции концентрации вчСРБ с уровнем депрессии (r=0,68, p=0,0001), общей астении (r=0,52, p=0,001), физической астении (r=0,61, p=0,01) и снижением мотивации (r=0,66, p=0,003), а также более сильные отрицательные корреляции с физическим функционированием (r=-0,61, p=0,0005) и жизненной активностью (r=-0,58, p=0,001). Более того, в подгруппе с повышенным уровнем вчСРБ выявлены корреляции, которых не наблюдалось по группе в целом. Это положительные корреляции концентрации вчСРБ с ШОКС (r=0,45, p=0,003), уровнем тревоги (r=0,69, p=0,001), пониженной активностью (r=0,41, p=0,03), психической астенией (r=0,48, p=0,008), КЖ по МОКЖ (r=0,46, p=0,01), а также отрицательные корреляции с дистанцией Т6М (r=-0,33, p=0,04) и социальным функционированием (r=-0,52, p=0,004).
4. Обсуждение
Проведенное исследование показало, что исследованные маркеры имеют достоверные ассоциации с рядом значимых клинических показателей. Об этом свидетельствуют достоверные различия медианных значений исследованных показателей в группах с нормальной и повышенной концентрацией маркеров и наличие достоверных корреляций уровня маркеров с величиной показателя. Те или иные маркеры имеют ассоциации с различным числом и набором клинических показателей, что отражает их вклад в детекцию нарушений и оценку степени их выраженности у профильных пациентов.
Наибольшее число ассоциаций с клиническими показателями установлено для вчСРБ (уменьшение толерантности к физической нагрузке, снижение КЖ, нарастание проявлений астении, тревоги и депрессии). Сходные ассоциации с клиническими показателями, за исключением тревоги и депрессии, выявлены у маркера миокардиального стресса NT-proBNP. Повышенная концентрация sST2 коррелирует с нарастанием клинических проявлений ХСН по ШОКС и уровнем боли и снижением функциональной активности в Т6М. Наименьшее число ассоциаций установлено для галектина-3 — только с уменьшением функциональной активности в Т6М.
Повышение концентрации всех исследованных маркеров коррелирует со снижением функциональной активности в Т6М. Это свидетельствует, что и миокардиальный стресс и фиброз миокарда и системное воспаление сопряжены со снижением толерантности к физической нагрузке больных ХСН.
Для повышенной концентрации sST2 и NT-proBNP, помимо снижения толерантности к физической нагрузке, характерна также ассоциация с нарастанием клинических проявлений ХСН по ШОКС. Важно отметить, что данные однонаправленные корреляции sST2 и NT-proBNP имеют место, несмотря на то, что по биологическим эффектам система НУП и sST2 в значительной степени выполняют антагонистическую роль. Так, НУП секретируются кардиомиоцитами в ответ на растяжение миокарда и способствуют снижению сосудистого тонуса, увеличению экскреции электролитов и воды почками и функционально противодействуют ренин-ангиотензин-альдостероновой системе и оказывают антифибротический и антигипертрофический эффекты в сердце .
Система ST2/IL-33 участвует в регуляции воспалительной и нейрогормональной активации. sST2 блокирует кардиопротективный эффект IL-33, который секретируется фибробластами в ответ на натяжение миокарда, способствуя развитию апоптоза кардиомиоцитов, фиброзу и ремоделированию сердца .
Большая выраженность общей, физической и психической астении, снижения мотивации и меньшей жизненной активности и социального функционирования ассоциированы с повышенным уровнем NT-proBNP и вчСРБ. Можно предполагать, что в основе такой сопряженности может лежать, с одной стороны, снижение активности симпатической нервной системы под влиянием НУП . С другой стороны, усиление различных проявлений астении может быть обусловлено усилением процессов катаболизма в скелетных мышцах и прогрессированием мышечной дистрофии при активации воспаления .
Повышение уровня тревожности до субклинической и депрессии — до клинически выраженной у больных с ХСН коррелирует только с повышенным уровнем вчСРБ. Ранее увеличение уровня тревоги и депрессии у больных с ХСН было отмечено разными исследователями , . Кроме того, показано повышение уровня маркеров воспаления у больных с депрессией . В основе такой сопряженности может лежать снижение концентрации триптофана и серотонина под влиянием провоспалительных цитокинов .
5. Заключение
1. Маркеры NT-proBNP, sST2, галектин-3 и вчСРБ у больных с ХСН коррелируют с различным комплексом клинико-функциональных показателей.
2. Наибольшее число ассоциаций с клиническими показателями у больных с ХСН установлено для вчСРБ.
3. Снижение толерантности к физической нагрузке ассоциировано со всеми исследованными маркерами, однако нарастание клинических проявлений ХСН по ШОКС сопряжено с увеличением только уровня NT-proBNP и sST2.
4. Различные проявления астении у больных с ХСН ассоциированы с повышенным уровнем NT-proBNP и вчСРБ, в отличие от повышения уровня тревожности и депрессии, которые сопряжены только с повышением уровня вчСРБ)
5. Полученные данные необходимо учитывать при интерпретации результатов исследования маркеров миокардиального стресса, фиброза и воспаления, а также для прогнозирования и ранней диагностики депрессивных нарушений у больных с ХСН.