ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ АКНЕ: ПЕРСПЕКТИВЫ И АКТУАЛЬНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ
ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ АКНЕ: ПЕРСПЕКТИВЫ И АКТУАЛЬНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ
Аннотация
В статье представлен литературный обзор клинических и экспериментальных методов лечения угревой болезни (акне). Рассмотрена роль топических и системных ретиноидов, а также антибактериальных препаратов как одних из наиболее эффективных средств первой линии терапии, их побочные и лечебные эффекты. Обсуждена роль гормональной терапии и бензоилпероксида, преимущества его альтернативного использования и применения в комбинации с ретиноидами и антибиотиками. Рассмотрены последние данные по разработке и апробации биологических препаратов и малых молекул, как одного из инновационных подходов к терапии угревой сыпи, а также приведены результаты экспериментальных исследований по вакцинации и использованию бактериофагов против Cutibacterium acnes.
1. Введение
Акне (Acne vulgaris) представляет собой одно из самых распространенных дерматологических заболеваний, поражающее лиц разного пола и возраста, основу которого составляет воспалительная реакция, обусловленная поражением сально-волосяного аппарата – фолликулярной гиперкератинизацией, гиперпродукцией кожного сала, а также гиперколонизацей Propionibacterium acnes . Данная патология проявляется в нескольких формах и имеет мультифакторную природу, при этом, несмотря на клиническое разнообразие, в настоящее время имеется широкий выбор средств как местной, так и системной терапии этого состояния с различной степенью эффективности. Недавние достижения диетологии и микробиологии открыли дополнительные (новые) фармакологические мишени лечения акне, что послужило основой для возможности перехода на более персонализированные и эффективные схемы терапии этого состояния, а, кроме того, создали необходимость в систематизации и структурировании накопленных знаний , . Таким образом, данный обзор направлен на обобщение существующих утвержденных и экспериментальных направлений терапии акне в современной дерматовенерологической практике, что позволит изучить ряд «классических» и инновационных методов терапии этой патологии.
2. Топические ретиноиды
Местные ретиноиды уже долгие годы продолжают оставаться краеугольным камнем лечения акне за счет существенного влияния на патофизиологию этого состояния . Представители данного класса веществ по своим структурно-функциональным свойствам близки к витамину А – незаменимому компоненту процессов клеточного роста и дифференциации. Действие этих природных или синтетических молекул обусловлено связыванием с рецепторами ретиноевой кислоты (РРК) в ядре клетки, при этом, в зависимости от выраженности аффинности первых к разным подтипам РРК, достигается различный терапевтический эффект. Поскольку в эпителии преобладают РРК-γ (до 90% от всех РРК), наибольшее значение в лечении акне имеют ретиноиды, связывающиеся с этим подтипом рецепторов , . Связываясь с рецепторами ретиноевой кислоты, топические ретиноиды оказывают влияние на экспрессию генов, участвующих в физиологических путях, изменяющих развитие патогенеза угревой сыпи. Таким образом, достигается активация процессов нормализации эпителиального обновления, а также подавление воспаления, лежащего в основе внешних изменений кожи .
Среди топических ретиноидов для терапии акне одобрен ряд препаратов: третиноин, тазаротен и местный изотретиноин. Относительно недавно к таковым был причислен трифаротен – одно из последних достижений в исследовании ретиноидов, представитель их 4-го поколения. Данный препарат в настоящее время среди прочих обладает наибольшей селективностью в отношении РРК-γ, а, кроме того, имеет большую доказательную базу рандомизированных плацебо-контролируемых исследований при туловищных и лицевых угрях, отражающих его высокую эффективность в разрешении воспалительных изменений и комедональных поражений у пациентов в возрасте 9 лет и старше. При этом при применении трифаротена отмечалась его благоприятная переносимость и безопасность .
К наиболее распространенным нежелательным эффектам топичеких ретиноидов относят сухость кожи, раздражение, жжение и повышенную фоточувствительность. Кроме того, их прием не рекомендуется во время беременности в связи с тератогенным действием . В качестве мер, снижающих выраженность побочных эффектов, рассматривается снижение дозы действующих веществ или их краткосрочный прием . Однако, несмотря на то, что ретиноиды являются средствами первой линии терапии как воспалительных, так и не воспалительных форм акне, зачастую для достижения приемлемого клинического эффекта необходима длительная продолжительность терапии (до 3-х и более месяцев) .
3. Системные ретиноиды
Пероральные ретиноиды обладают высокой эффективностью в отношении лечения угревой сыпи. Как правило, данные препараты назначают при неэффективности местного лечения или тяжелых формах акне. К наиболее известным и применяемым системным ретиноидам в настоящее время относят: изотретиноин, ацитретин и третиноин .
Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), который относится к первому поколению производных ретиноевой кислоты. Данный препарат входит в первую линию терапии угревой болезни, поскольку оказывает влияние в той или иной степени на все звенья патогенеза акне: снижает продукцию кожного сала, нормализует процессы фолликулярной кератинизации и препятствует колонизации Cutibacterium acnes , . Изотретиноин показан при тяжелой и резистентных формах акне, при угревой болезни с образованием рубцов или значительном психосоциальном воздействии . Данный препарат абсолютно противопоказан при беременности и лактации ввиду своих тератогенных свойств. Среди частых побочных эффектов, связанных с его применением, выделяют: сухость кожи и глаз, хейлит и миалгии, однако все они носят обратимый и дозазависимый характер , .
При неэффективности изотретиноина или невозможности лечения им в качестве альтернативного варианта может быть использован ацитретин (ретиноид 2-го поколения), который особенно эффективен в отношении узелково-кистозной формы акне, резистентной к изотретиноину .
Несмотря на явную клиническую эффективность системных ретиноидов их использование требует тщательного подбора доз и мониторинга трансаминаз печени и липидограммы, так как среди прочих нежелательных реакций они обладают гепатотоксическими свойствами, а также способны вызывать гипертриглицеридемию .
4. Бензоилпероксид
Топический бензоилпероксид, наряду с ретиноидами, является средством первой линии терапии акне. Данный препарат зачастую применяется для лечения угревой сыпи легкой и средней степени тяжести. Его молекулы проникают в сально-волосяной аппарат где оказывают антимикробное действие путем генерации свободных радикалов, поражающих клеточную стенку Cutibacterium acnes (C. acnes). Бензоилпероксид также обладает выраженными в меньшей степени противовоспалительными и комедолитическими свойствами, что в совокупности с его противомикробным действием делает его более предпочтительным средством терапии акне, чем антибактериальные препараты, ввиду отсутствия развития резистентности , .
К числу нежелательных побочных эффектов топического бензоилпероксида относят сухость кожи, шелушение, эритему, а также развитие реакций гиперчувствительности. Кроме того, сообщается о его окрашивающих и отбеливающих свойствах , .
Исследование Punyanun Boonchaya и соавт., указывает на одинаковую эффективность антимикробного действия топического бензоилпероксида как на антибиотикочувствительные, так и на антибиотикорезистентные штаммы C. acnes, что может говорить о потенциально большей эффективности и рациональности использования местных антибиотиков в сочетании с бензоилпероксидом .
5. Местные антибактериальные средства
Антимикробные препараты по праву можно назвать «пионерами» среди средств для лечения акне. Молекулы данных веществ эффективны не только при воспалительных поражениях, но также препятствуют образованию биопленки и микрокомедонов .
Рекомендации американской академии дерматологов (ААД) указывают на предпочтение использования топических антибиотиков при лечении легких форм угревой сыпи. При этом отмечается необходимость их комбинирования с ретиноидами или бензоилпероксидом с целью снижения риска развития антибиотикорезистентности, которая возникает как к местным, так и к пероральным формам в пределах 6 недель монотерапии .
Food and Drug Administration (FDA) министерства здравоохранения и социальных служб США в настоящее время одобряет использование трех местных антибактериальных препаратов для лечения акне у взрослых и детей. К их числу относятся: клиндамицин, эритромицин и миноциклин .
6. Системные антибактериальные средства
Пероральные антибиотики, как правило, применяются при лечении умеренной и тяжелой формы акне. Наибольшее значение среди них имеют препараты тетрациклинового ряда (лимециклин и доксициклин) за счет их способности подавлять белковый синтез C. acnes . Европейские клинические рекомендации ограничивают допустимый период использования лимециклина и доксициклина 3-мя месяцами. В то же время аналогичные нормативные акты США и Канады отдают приоритетное значение этим антибактериальным препаратам по сравнению с миноциклином и другими представителями тетрациклинового ряда в связи с меньшей частотой побочных эффектов и большей эффективностью первых .
В настоящее время одним из перспективных антибиотиков также считается сарециклин – первый препарат тетрациклинового ряда с узким спектром действия (поражает C. acnes), специально разработанный для терапии акне. Согласно материалам многих исследований, данный антибиотик в значительно меньшей степени воздействует на кишечный микробиом и вызывает развитие резистентности .
Результаты исследования Angela Moore и соавт., проведенного у лиц в возрасте от 9 до 45 лет с умеренной и тяжелой формой акне, указывают на безопасность, хорошую переносимость и высокую клиническую эффективность сарециклина в отношении соответствующих форм угревой сыпи. При этом авторы сообщают о низкой частоте развития нежелательных (побочных) реакций в ответ на прием препарата по сравнению с другими представителями тетрациклинового ряда .
7. Гормональная терапия
Гормональная терапия является неотъемлемой частью лечения акне в тех случаях, когда вспышки угревой сыпи связаны с менструальным циклом или обусловлены сопутствующими заболеваниями, влияющими на гормональный профиль: синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и т.п. Как известно, андрогены являются сильными стимуляторами образования кожного сала и развития акте. В связи с этим гормональная терапия акне преимущественно включает антиандрогенные препараты и комбинированные оральные контрацептивы (КОК) .
Согласно FDA в список КОК, одобренных для лечения акне, входят: Beyaz (дроспиренон/этинилэстрадиол/левомефолат), Estrostep Fe (норэтиндрона ацетат и этинилэстрадиол), Ortho Tri-Cyclen (норгестимат и этинилэстрадиол) и Yaz (дроспиренон и этинилэстрадиол). Данные препараты направлены не только на разрешение угревой сыпи, но и на нормализацию менструального цикла путем снижения общего андрогенного профиля. Стоит отметить, что терапевтический эффект при приеме КОК достигается не сразу, однако данные средства являются наиболее эффективными в отношении женщин с СПКЯ. После 3-х месяцев применения комбинированных оральных контрацептивов их эффективность начинает уступать системным антибиотикам, однако при длительном использовании (6 и более месяцев) их результативность тождественна , .
При неэффективности первой линии гормональной терапии тяжелых форм акне у женщин в качестве альтернативы в схемы лечения включается Ко-циприндиол (этинилэстрадиол/ципротерона ацетат), однако данный препарат ассоциирован с повышенным риском развития менингиомы, что делает невозможным его длительное применение .
8. Таргетная терапия
Терапия биологическими препаратами и малыми молекулами является наиболее молодым направлением лечения акне. Согласно последним данным, одну из ключевых ролей в процессах комедогенеза играют интерлейкины (ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-17), дисбаланс которых лежит в основе патогенетических механизмов акне .
На данный момент имеется множество данных сообщающих о клинических испытаниях тех или иных экспериментальных препаратов моноклональных антител (МА). Среди них: CJM112 — МА против ИЛ-17A, гевокизумаб — МА к ИЛ-1β, RA-18C3 — МА к ИЛ-1α .
Также в литературе имеются сведения о разработке малых молекул для терапии акне, к числу таковых относится ингибитор фермента 5-липооксигеназы зилеутон, который оказывает влияние на каскад лейкотриенов и уже показал свою результативность в при лечении угревой сыпи средней степени тяжести в двойном слепом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании .
9. Топические пробиотики
С каждым годом в литературе появляется все больше исследований, подчеркивающих роль микробиома кишечника в регуляции системного воспаления. Подобные тенденции достаточно широко проникли в различные разделы медицины, затронув в том числе и дерматовенерологию.
Так, в рамках исследования, проведенного Bernhard Paetzold и соавт., в котором изучалась роль микробиома кожи в развитии угревой сыпи и псориаза, была проведена «трансплантация» микроорганизмов кожи здорового донора реципиенту склонному к акне. В результате с течением времени у реципиента отмечалось положительное изменение состояния кожи .
Основываясь на подобных идеях, многие исследователи пришли к выводу, что улучшение качественного состава микробиоты кожи посредством применения топических пробиотиков может позволить подавить активность патогенных штаммов C. acnes, за счет антимикробных веществ полезных бактерий, снижения дисбаланса цитокинов, а также прямого бактериостатического действия на возбудителя акне . На данный момент уже имеются исследования, подтверждающие, что лосьоны, содержащие энтероцины из Enterococcus faecalis SL-5 и Lactobacillus plantarum, оказывают влияние на внешние проявления угревой болезни , , .
Таким образом, топические пробиотики можно рассматривать как потенциально эффективное и предпочтительное современное экспериментальное направление терапии акне.
10. Вакцинация и бактериофаги
Одним из новых направлений терапии акне, появившемся в последние десятилетия является вакцинация. В настоящее время данный метод терапии проходит экспериментальную фазу. Исследование Pei-Feng Liu и соавт., сообщает об уменьшении колонизации C. acnes с мутированным CAMP-фактором у испытуемых мышей в эксперименте. Последний представляет собой потенциальный фактор вирулентности возбудителя белковой природы, который обладает цитотоксическими свойствами, вызывает развитие воспаления и повреждения тканей. Кроме того, сообщается, что C. acnes кодирует пять различных подтипов данного фактора, при этом, в настоящее время отсутствуют достоверные доказательства роль CAMP в патогенезе угревой болезни и не выявлена корреляция между уровнем его экспрессии и степенью тяжести акне .
В литературе имеются сведения о разработке бактериофагов против C. acnes, что также является новшеством последних лет и пока что остается в экспериментальной фазе исследований.
Ho Yin Pekkle Lam и соавт. сообщают о применении изолированного фага, названного TCUCAP1 на мышах с воспалением кожи, с множественной лекарственной резистентностью. Результаты данного эксперимента указывают на значительное уменьшение воспалительных изменений в результате применения фага, и, по мнению авторов, позволяют считать его потенциальным кандидатом для контроля активности C. acnes .
11. Другие методы лечения
Помимо описанных выше методов лечения существует и множество других: химический пилинг, фотодинамическая терапия, ингибиторы продукции себумина, препараты салициловой кислоты, серы фосфодиэстеразы, антимикробных пептидов и т.п. Некоторые из них известны достаточно давно и уже применяются в клинической практике, другие проходят клинические испытания и потенциально способны занять в ближайшем будущем свой место в терапии угревой болезни. Однако ввиду широко выбора всех этих методов и более второстепенного значения по сравнению с описанными выше в соответствующих разделах, подробно на их рассмотрении мы останавливаться не будем.
12. Заключение
Таким образом, в настоящее время существует широкой выбор препаратов для лечения акне, воздействующих на самые разнообразные патогенетические механизмы данного состояния. В ближайшем будущем применение таргетных и биологических препаратов, вероятно, станет одним из самых приоритетных методов терапии, который станет наиболее предпочтительной альтернативой системным ретиноидам и антибиотикам.
Многие инновационные методы лечения угревой болезни уже сейчас находятся на стадии клинических испытаний, в которых демонстрируют эффективность, сопоставимую с некоторыми стандартами терапии, что указывает на их огромную перспективу.