ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ВЕРАПАМИЛА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ВЕРАПАМИЛА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Аннотация
Одной из актуальных и сложных клинических задач является срочная терапия в остром периоде инсульта мозга. Именно в этот опасный период производится наибольшая группа реанимационных мероприятий. В данных условиях значимое место принадлежит предупреждению и терапии гипоксии головного мозга. При этом достаточно широко используются лекарственные средства, балансирующие мозговое кровообращение, микроциркуляцию и метаболические процессы в мозге.
Важной причиной избытка наполнения кровью головного мозга часто является повышение системного артериального давления, которое в норме при работе ауторегуляции реакций сосудов предохраняет мозг от избыточного кровенаполнения при повышении артериального давления до 160—170 мм рт. ст. [1]. При возрастающих стрессовых ситуациях, а также вследствие малоподвижного образа жизни с нарушением питания и вредными привычками - охранные возможности сосудов иссякают постепенно, и это может приводить к возникновению сначала небольших по силе и устойчивости, а далее распространенных и трудно поддающихся терапии расстройств. В данной статье представлены проведенные исследования с верапамилом в отношении влияния на ауторегуляторные реакции сосудов после создания экспериментальной модели ишемии головного мозга у лабораторных животных.
1. Введение
Характерность протекающих в головном мозге процессов круглые сутки связана с высокозатратными процессами, что постоянно требует многочисленного потребления глюкозы тканью мозга. Нервная ткань в действительности не обладает субстратом для анаэробных окислительных процессов и недостаточным запасом кислорода, вследствие этого, для адекватной работы мозга нужна достаточно большая работа кровоснабжения [2], [3]. В целом, для полной деятельности головного мозга невозможно обойтись без согласования некоторых факторов:
1. Наиболее благоприятное значение глюкозы в головном мозге, для полноценного его функционирования.
2. Не снижающаяся интенсивность системного кровообращения, для обеспечивающая естественный обмен веществ.
3. Функциональное состояние сосудов головного мозга, их тонус, являющиеся определяющими факторами для мозгового кровообращения [4].
Головной мозг, в среднем массой 1400— 1500 г, в состоянии функционального отдыха принимает около 750 мл/мин крови, что в среднем составляет 15% от сердечного выброса. Объемная скорость кровотока в данных условиях составляет примерно 50-60 мл/100 г/мин. Процесс устаревания нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, часто развивает повреждение ауторегуляции мозгового кровообращения, которое приводит как следствие, к увеличению гипоксии мозга, и, соответственно, последующему повреждению механизмов развития ауторегуляторных процессов [5], [6].
Верапамил - препарат антиаритмиков IV класса по классификации Вогана—Вильямса, производное дифенилалкиламинов. Относится к блокаторам потенциалзависимых Са каналов L-типа, с выраженными антиаритмическими, антиангинальным и антигипертензивным эффектами. При курсовом влиянии (энтеральном и парентеральном) действует в основном на сердце: угнетает работу синусового и атриовентрикулярного узла, уменьшает проводимость, повышает эффективный рефрактерный период. Верапамил понижает тонус гладкой мускулатуры коронарных и периферических артерий, в целом общее сосудистое сопротивление на периферии, благодаря чему в результате данных эффектов служит препаратом выбора для терапии вазоспастической стенокардии [7], [8]. Режим сосудистой неполноценности головного мозга, развивающийся в результате инфаркта мозга, по всей видимости определяется как дисбаланс между потребностью и полноценным кровоснабжением головного мозга. Течение клинических проявлений сердечно-сосудистой недостаточности наступает, как правило, в мозгу при ухудшении системного артериального давления. Ауторегуляция имеет фундаментальную основу для нормального кровоснабжения головного мозга. Определенный фактор играет сосудистое сопротивление относительно высокого объема скорости мозгового кровообращения при использовании перфузионного давления. Известно, что основополагающее направление сосудистой структуры головного мозга — сохранение стабильности гемодинамического и биохимического равновесия при всевозможных патологических ситуациях решает тяжелую ультраструктурную основу развития саморегуляции мозгового кровообращения.
Цель исследования. Оценка способности верапамила влиять на изменение скорости мозгового кровотока и ауторегуляторные реакции сосудов мозга в до- и постишемическом периоде.
2. Материалы и методы
Материалы и методы. Острые опыты проведены на 24 белых крысах, массой 220-250 г, наркотизированных этаминал-натрием (40 мг/кг). Измерение артериального давления (систолического) измеряли прямым методом (непосредственно при помощи катетера, введенного в сонную артерию). Объёмную скорость мозгового кровотока (мл/100г/мин) фиксировали технологией водородного клиренса в стоке венозных синусов при искусственной вентиляции легких [9]. Возможное свертывание крови предупреждали введением гепарина. Степень ауторегуляторных реакций оценивали по преобразованию объёмной скорости мозгового кровотока (ОСМК) при последовательном снижении системного артериального давления. Исследуемый препарат верапамил вводили внутрибрюшинно, в дозах 0,1 и 1 мг/кг. Препараты вводили профилактически за 60 мин до ишемии, в случае лечебного эффекта введение проводили на 3-й минуте постишемического периода. В контрольной серии и сериях с введением таурина и верапамила использовали по 6 лабораторных крыс. Полученные показатели обрабатывали с помощью статистики, используя программу «BIOSTAT», с учетом критерия Стьюдента [10]. Результативная значимость статистических величин учитывалась при р<0,05.
3. Результаты и обсуждение
В контрольной группе опытов до ишемии мозга нижней границей ауторегуляции установлен уровень артериального давления, равный 50-60 мм рт.ст. Полученные сведения представлены в таблице 1,2.
Таблица 1 - Оценка влияния верапамила (0,1 и 1 мг/кг) на показатели ауторегуляторных реакций сосудов мозга в периоде до ишемии мозга(профилактическое введение
САД мм рт. ст. | Контроль ОСМК мл/100г/мин | Верапамил 0,1 мг/кг ОСМК | Верапамил 1 мг/кг ОСМК |
Исход | 109,9±3,6 | 117±5,1 | 115,3±5,1 |
100 | -2,7±1,6 | -3,8±4,5* | -4,7±4,9* |
80 | -6,3±4,7* | -5,7±1,6* | -10,2±5,7* |
60 | -18,6±7,2* | -17,1±2,9* | -9,6±8,2* |
40 | -37,8±6,9* | -25,9±6,3* | -12,4±7,3* |
Примечание: * - данные достоверные отноcительно иcходных данных (p≤0,05); M±m, D%, n=8
В доишемическом периоде в контрольной группе животных наблюдали незначительное снижение объемной скорости кровотока при понижении уровня САД до 100 и даже 80 мм рт.ст., что показывает способность сосудов к ауторегуляции и адаптации сосудов к изменению артериального давления. Тем не менее при понижении артериального давления до 40 мм рт.ст. наблюдали срыв ауторегуляции и пикирующее падение объёмной скорости мозгового кровотока (-37,8±6,9*) достоверное к исходным значениям. При введении верапамила в дозе 0,1 мг/кг, глобальных изменений гемодинамики скорости мозгового кровотока по сравнению с контрольными значениями не наблюдали, только при снижении САД до 40 мм рт.ст. падение ОСМК было менее выражено, однако не достоверно по отношению к контролю. Верапамил в дозе 1 мг/кг показал незначительное снижение мозгового кровотока и сохранение ауторегуляции, относительно значений контрольной серии.
Таблица 2 - Оценка влияния верапамила (0,1 и 1 мг/кг) на показатели ауторегуляторных реакций сосудов мозга в постишемическом периоде(терапевтическое введение
САД мм рт. ст. | Контроль ОСМК мл/100г/мин | Верапамил 0,1 мг/кг ОСМК | Верапамил 1 мг/кг ОСМК |
Исход | 99,7±4,7 | 117±5,1 | 115,3±5,1 |
100 | -26,7±2,7* | -13,8±4,5*# | -9,7±4,9*# |
80 | -36,2±3,4* | -15,7±1,6*# | -11,2±5,7*# |
60 | -45,4±4,1* | -17,1±2,9*# | -13,6±8,2*# |
40 | -55,7±2,0* | -35,9±6,3* | -19,4±7,3*# |
Примечание: * - данные достоверные отноcительно иcходных данных (p≤0,05); # - данные достоверные отноcительно серии контрольных значений; M±m, D%, n=8
При введении верапамила в дозе 0,1 мг/кг, отмечали сдвиги ауторегуляции в сторону более низких значений артериального давления по сравнению с контрольными опытами. В сравнении с контрольными величинами под влиянием верапамила отмечали менее значимый спад быстродействия мозгового кровотока, достоверный по отношению к исходным и контрольным значениям. В контрольных опытах, в постишемическом периоде при постепенном снижении артериального давления от исходных цифр, до 60 мм рт.ст. не наблюдали восстановления ауторегуляторных реакций, что характерно для данной патологии в эксперименте.
4. Заключение
Верапамил (в дозах 0,1 и 1 мг/кг) тормозит уменьшение мозгового кровотока, вызываемое артериальной гипотензией при отсутствии начальной фазы повышения сопротивления сосудов мозга, которая наблюдалась в контрольных опытах. Верапамил повышает устойчивость режима мозгового кровообращения в постишемическом этапе, нивелируя стремительное падение скорости мозгового кровотока при ступенчатом уменьшении артериального давления до 40 мм рт.ст. Наиболее эффективен в этом отношении верапамил в дозе 1 мг/кг.