ИМЕГЛИМИН – НОВЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
ИМЕГЛИМИН – НОВЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
Аннотация
В данной статье имеглимин рассматривается как экспериментальный пероральный препарат для лечения сахарного диабета 2 типа. Он относится к новому классу гипогликемических лекарственных средств, глиминам, содержащих тетрагидротриазин. Лабораторные исследования показали, что препарат может влиять на три основных патофизиологических компонента диабета 2 типа: нарушение поглощения глюкозы мышечной тканью, избыточный глюконеогенез в печени и повышенный апоптоз бета-клеток. В данном обзоре отражены различные молекулярные пути, с помощью которых имеглимин оказывает свое антигипергликемическое действие и улучшает гомеостаз глюкозы в диабетической среде. Также удалось сравнить влияние имеглимина на выработку глюкозы, соотношение АТФ/АДФ в митохондриях. Имеглимин – это новый лекарственный агент, который может значительно улучшить состояние пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
1. Введение
Сахарный диабет 2 типа (СД2) является глобальной угрозой, которая была обозначена как большая проблема для здоровья человека в XXI веке [1]. Согласно Американской Диабетической Ассоциации диабет стоит на девятом месте по причинам смертности во всем мире [2]. Патогенез СД2 может быть объяснен гипотезой триумвирата, согласно которой дисфункция трех ключевых органов - снижение секреции инсулина поджелудочной железой, характеризующееся дисфункцией β-клеток; повышение продукции глюкозы печенью и снижение поглощения глюкозы мышцами, связанное с резистентностью к инсулину — кумулятивно приводит к гипергликемии [3], [4]. Поэтому пациентам с сахарным диабетом необходимо проводить фармакологическое лечение для контроля гликемии [5].
2. Основная часть
В течение нескольких десятилетий наиболее назначаемым препаратом для СД2 является метформин. Согласно клиническим рекомендациям Американской Диабетической Ассоциации метформин остается препаратом первой линии в лечении СД2 [6]. Однако данный препарат связан с высокой вероятностью развития лактоацидоза, редкого, но опасного для жизни побочного эффекта [7]. В связи с этим, медицине необходимы новые препараты с длительной эффективностью и улучшенными профилями безопасности [8]. Таким препаратом является гидрохлорид имеглимина (далее именуемый имеглимин).
Имеглимин — первый в своем классе глимин, представляющий собой новый сахароснижающий агент, который нацелен на несколько компонентов диабет-ассоциированной патологии [8], [9]. Данный препарат представляет собой циклическую молекулу, содержащую триазиновое кольцо [10]. Препарат уникален тем, что у него есть способность действовать как на печень и мышцы - инсулинорезистентные органы, так и на бета-клетки поджелудочной железы [11], [12], [13], [17]. Один из основных механизмов действия на клеточном и молекулярном уровне включает коррекцию митохондриальной дисфункции — общего основного элемента патогенеза СД2. На данный момент имеглимин прошел три ключевых клинических испытания III фазы, завершенных в Японии [14]. TIMES - это программа, включающая три основных исследования. Последнее исследование включает оценку долгосрочной безопасности и эффективности имеглимина в качестве дополнения к инсулину в течение 1 года [15].
Монотерапия имеглимином у японских и кавказских пациентов с СД2 подтверждает эффективность, безопасность и переносимость имеглимина [16].
С термодинамической точки зрения предполагается, что имеглимин ингибирует глюконеогенез из-за снижения его движущей силы (соотношение АТФ/АДФ), при этом не снижая скорость потребления кислорода. С теоретической точки зрения это свойство должно минимизировать риск лактоацидоза [18].
Не менее важным механизмом имеглимина является увеличение глюкозо-стимулированной секреции инсулина, то есть уменьшение дисфункции β– клеток. Проводилось исследование на изолированных островках, выделенных у нормальных крыс, который показал прямой эффект на усиление секреции инсулина в присутствии высокого уровня глюкозы [19]. Препарат увеличивал инсулиногенный индекс во время пероральных тестов на толерантность к глюкозе как у крыс с диабетом стрептозотоцина, так и у крыс Гото-Какизаки (моделей, которые характеризуются первичным дефектом β-клеточной массы и функции) [11]. Лечение имеглимином заметно потенцировало глюкозо-стимулированную секрецию инсулина (GSIS) на крысах с диабетическим ожирением Цукера, а также на худых и высокожировых крысах [20], [21]. Также проводилось исследование на пациентах с СД2, которое показало, что применение имеглимином в течение 7 дней повышало глюкозо-стимулированную секрецию инсулина на +112% [22]. В совокупности эти результаты объясняют способность имеглимина эффективно восстанавливать функцию β-клеток и обеспечивают новый подход к лечению пациентов с СД2.
Увеличение массы β-клеток было продемонстрированно на изолированных островках крыс и человека. Было показано, что имеглимин снижал β-клеточный апоптоз, индуцированный тапсигаргином при 5,6 мМ глюкозы, а также вызванный высоким содержанием глюкозы в островках человека [23]. Описанные действия могут рассматриваться как средства предотвращения нарушения толерантности к глюкозе в СД2.
Исследование, проводившееся у мышей с использованием 16-недельной диеты с высоким содержанием жиров и сахарозы, показало, что, шестинедельное лечение имеглимином улучшило чувствительность к инсулину без изменения органов и массы тела. Это было связано с увеличением инсулин-стимулированного фосфорилирования протеинкиназы в мышцах [24].
Основной механизм имеглимина — нацеливание на митохондриальную биоэнергетику и улучшение функции митохондрий. Имеглимин значительно увеличивал среднее содержание АТФ и соотношение АТФ/АДФ [21]. Увеличение клеточного пула NAD+ может, в свою очередь, усиливать GSIS посредством генерации вторых мессенджеров [25], [26]. В отношении долгосрочных эффектов для сохранения β-клеточной массы сообщалось, что экзогенный NAD+ защищает клетки от апоптоза в ответ на стрессоры, кроме того, индуцирует дифференцировку и созревание островковых клеток поджелудочной железы плода человека [27], [28], [29], [30].
Было показано, что имеглимин увеличивает сукцинат-зависимое дыхание, при этом уменьшая глутамат/малат (ГМ)-зависимое дыхание и комплексную активность I (CI). Также, препарат увеличивал экспрессию субъединиц и восстанавливал активность CIII. Увеличение CII и CIII-зависимого дыхания позволяет использовать больше субстратов CII, что приводит к усиленному окислению жирных кислот [31], [32]. Наконец, эффект имеглимина на ингибирование глюконеогенеза в гепатоцитах также может быть предварительно связан с частичным ингибированием дыхательной цепи комплекса I [33].
Известно, что повышенная выработка АФК улучшает открытие переходной поры митохондриальной проницаемости [34]. Это происходит в различных патологических состояниях, что приводит к гибели клеток [35]. В дальнейшем, в одном из исследований было отмечено, что имеглимин предотвращает гибель эндотелиальных клеток человека, вызванную гипергликемией, путем ингибирования проницаемости переходных пор, не ингибируя митохондриальное дыхание [36].
Окислительный стресс играет важную роль в патогенезе СД и его осложнений [37]. При диабетической нефропатии повышается образование АФК, что напрямую связано с резистентностью к инсулину [38], [39].
Последние данные свидетельствуют о том, что имеглимин обладает антиоксидантным потенциалом, в частности, за счет предотвращения обратного переноса электронов через CI [1], [31].
Помимо описанных выше метаболических эффектов, имеглимин может оказывать кардиоренопротекторные и нейропротекторное эффекты.
В одном из исследований на крысах Цукера проводили 90-дневное лечение имеглимином, в результате которого наблюдалось снижение конечного диастолического давления левого желудочка и увеличение перфузии его тканей. Важно отметить, что 90 дней лечения имеглимином в этой модели частично снижал альбуминурию до 251 мг/24 ч. Также ренопротекторное свойство приводило к уменьшению интерстициального фиброза почек [40]. Кроме того, проводилось исследование на мышах, которое показало, что имеглимин предотвращает развитие сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и удлинение интервала QT [41], [42]. В недавнем исследовании, было показано, что лечение имеглимином значительно уменьшало размер инсульта, отек мозга и неврологический дефицит. Это демонстрирует, что постинсультное лечение имеглимином оказывает нейропротекторные эффекты за счет разрешения нейровоспаления [43].
3. Заключение
В данной статье описаны общие представления о новом противодиабетическом препарате - имеглимине. Рассмотренные механизмы действия препарата направлены сразу на три ключевых элемента в патогенезе заболевания. Во-первых, положительное влияние имеглимина включает повышенное окисление липидов и снижению продукции АФК в печени. Во-вторых, увеличение инсулин-стимулированного фосфорилирования протеинкиназы в мышцах. В-третьих, усиленное глюкозо-стимулированное высвобождение инсулина из диабетических островков с помощью улучшения функции β-клеток. Недавно доказано, что данный препарат может также оказывать кардиоренопротекторное и нейропротекторное действия, которые необходимо оценить в будущих исследованиях. Уникальный механизм действия исследуемого агента согласуется с существующими клиническими данными: нет очевидных рисков тяжелой гипогликемии, низок риск лактоацидоза и отмечались долгосрочные эффекты. В дальнейшем, могут быть исследованы другие молекулярные пути. Имеглимин, представляющий глимины как новую группу антидиабетических препаратов, имеет потенциал для заполнения важных пробелов, присутствующих в текущем лечении сахарного диабета 2 типа.