ДОСТИЖЕНИЕ ЦЕЛЕВЫХ ЗНАЧЕНИЙ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ С ПОМОЩЬЮ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ АМЛОДИПИНА И ПЕРИНДОПРИЛА АРГИНИНА

 

ДОСТИЖЕНИЕ ЦЕЛЕВЫХ ЗНАЧЕНИЙ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ  ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ С ПОМОЩЬЮ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ АМЛОДИПИНА И ПЕРИНДОПРИЛА АРГИНИНА

Научная статья

Чеснокова И.В. *

ORCID: 0000-0001-5778-6364,

Воронежский государственный медицинский университет им.Н.Н. Бурденко, Воронеж, Россия

* Корреспондирующий автор (che_ir_vlad[at]mail.ru)

Аннотация                                             

Целью исследования явилось изучение влияние свободных и фиксированных комбинаций ингибитора ангиотензин превращающего фермента периндоприла и дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина на показатели артериального давления (АД), комплаентность и качество жизни больных гипертонической болезнью (ГБ). В исследование были включены 92 пациента, страдающих ГБ II и III стадий. Сопоставлялись изменения показателей АД, включая вариабельность АД, критерии приверженности к лечению и качества жизни. Фиксированная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь целевых показателей АД  у большинства пациентов, страдающих ГБ II и III стадий с высоким и очень высоким риском развития сердечнососудистых осложнений (ССО) и обеспечить высокую приверженность к терапии.

Ключевые слова: амлодипин, гипертоническая болезнь, качество жизни, контроль АД, периндоприла аргинин, свободные и фиксированные комбинации.

ACHIEVING TARGET VALUES OF ARTERIAL PRESSURE IN HYPERTENSIVE DISEASE THROUGH FIXED COMBINATION OF AMLODIPINE AND PERINOPRIL ARGININE

Research article

Chesnokova I.V. *

ORCID: 0000-0001-5778-6364,

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Voronezh, Russia

* Corresponding author (che_ir_vlad[at]mail.ru)

Abstract

The main aim of the work was to study the effect of free and fixed combinations of amlodipine, angiotensin converting enzyme inhibitor perindopril and dihydropyridine calcium antagonist, on blood pressure (BP), compliance and quality of life of patients with hypertensive disease (HD). The study included 92 patients suffering from HD of II and III stages. Changes in blood pressure indices were compared including the variability of blood pressure and criteria for adherence to treatment and quality of life. Fixed combined antihypertensive therapy allows achieving target blood pressure in most patients with hypertension of stage II and stage III with high and very high risk of developing cardiovascular complications (CVC) and ensuring high adherence to therapy.

Keywords: amlodipine, hypertension, quality of life, blood pressure control, perindopril arginine, free and fixed combinations.

Введение

В настоящее время в оценке эффективности лечения гипертонической болезни (ГБ) акценты сместились с контроля клинического и амбулаторного артериального давления (АД) при однократных измерениях на плечевой артерии к контролю над показателями, которые являются независимыми предикторами развития сердечнососудистых осложнений (ССО) [1,2]. К этим показателям относятся среднее суточное АД, среднее ночное АД и вариабельность АД (ВАД), так как во многих исследованиях продемонстрирован их наибольший вклад в формирование поражений органов-мишеней и сердечнососудистого риска [3], [4] ,[5]. Очевидно, что обеспечение целевых уровней АД в течение суток возможно лишь в условиях уменьшения вариабельности систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. При этом существует множество факторов, влияющих на ВАД: от изменений вегетативного статуса до органического поражения центральной нервной системы с разной степенью когнитивных нарушений [6], [7], [8], [9]. Всё это определяет сложность управления ВАД, а также связанными с ней показателями АД и диктует необходимость поиска оптимальных комбинаций антигипертензивных препаратов, которые позволили бы наилучшим образом контролировать течение ГБ [10].

Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение влияния свободных и фиксированных комбинаций современных антигипертензивных лекарственных препаратов: ингибитора ангиотензин превращающего фермента (иАПФ) – периндоприла и дигидропиридинового антагониста кальция (ДАК) - амлодипина, - на показатели АД и качество жизни больных ГБ II и III стадии высокого и очень высокого риска развития ССО.

Материалы и методы исследования

В исследование вошли 92 пациента в возрасте от 45 до 65 лет, страдающих ГБ II и III стадий. Критерием включения в исследование явилось отсутствие целевого уровня  АД (<140/90 мм рт.ст.) на фоне проводившейся антигипертензивной терапии периндоприлом в дозе 5 мг в сочетании с  амлодипином в дозах 5 или 10 мг в сутки в свободной комбинации на протяжении  более четырёх недель.

В результате рандомизации, проведенной  методом конвертов, были сформированы две группы  пациентов. В 1-й группе пациентов, в соответствии с клиническими рекомендации Министерства здравоохранения Российской федерации, дозы периндоприла и амлодипина увеличивались до 10 мг в сутки. Пациентам 2-й группы назначалось лечение фиксированной антигипертензивной комбинацией иАПФ – периндоприла (10 мг) и амлодипина (10 мг) в сутки.

Пациентам обеих групп проводились стандартные физикальные и лабораторные обследования до начала терапии и через 12 месяцев лечения. Оценка основных показателей АД включала  измерение АД на каждом визите пациента: 1 раз в неделю в течение первого месяца и 1 раза в месяц в течение следующих 11 месяцев. Для адекватной оценки гипотензивного действия выбранной схемы комбинированной терапии измерение АД проводилось на левой руке, в одно и то же время, до приёма лекарственных препаратов в утренние часы. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось по методу А.Н. Рогозы (2007 г.) Приверженность к терапии определялась по тесту Мориски–Грина. Анкеты заполнялись пациентами самостоятельно на первом и последнем визитах. Качество жизни оценивалось анонимно с помощью опросника SF-36. СМАД  и оценка качества жизни выполнялись до включения пациентов в исследование и через 12 месяцев лечения.

Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ«STATISTICA6.1» (StatSoft Inc, США).

Результаты и их обсуждение

Характеристики включённых в исследование пациентов, свидетельствуют об отсутствии существенных различий между сравниваемыми группами больных, в том числе одинаковыми оказались параметры, способные повлиять на эффективность проводимой терапии (длительность заболевания, табакокурение, наследственность по АГ, наличие поражения органов-мишеней, сопутствующие заболевания). По результатам лабораторных и морфофункциональных показателей между группами сравнения статистически достоверных различий также не было.

Обращает внимание наличие редукции ночного снижения АД у 88,9% и 87,2% пациентов, вошедших в 1-ую и 2-ую группы исследования соответственно. Это были пациенты со значением суточного индекса (СИ), соответствовавшим категории “non-dipper” и “night-picker”. Другим неблагоприятным показателем в течении ГБ явилась выявленная высокая ВАД. Причём превышены были как показатели краткосрочной ВАД (внутри визита), так и среднесрочной (в течение суток, дня и ночи по результатам СМАД).

Исследование значений САД и ДАД через 4 недели от начала терапии и при наблюдении в течение последующих 2 месяцев, выявило одинаковую антигипертензивную эффективность обоих вариантов комбинированной терапии по достижению целевых показателей АД. Так, уже к концу 4-й недели целевые показатели АД были получены у 87,5% и 87,1% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. После увеличения доз препаратов у пациентов, не достигших целевых цифр АД, к концу 6-й недели целевые уровни АД были получены у всех наблюдавшихся больных. Однако в последующем у пациентов 1-й группы стали появляться эпизоды повышения АД в пределах величин 1-й степени АГ, в то время как у наблюдавшихся во 2-й группе показателей АД выше 140/90 мм рт. ст. на протяжении 12 месяцев на визитах зарегистрировано не было. Результаты СМАД (табл. 1), выполненного через год от начала терапии, также продемонстрировали лучший контроль АД у больных 2-й группы, как по сравнению с исходными данными, так и по сравнению с пациентами 1-oй группы после проведенного лечения. При этом все показатели ДАД и ночного САД были статистически достоверно ниже у пациентов 2-й группы, что важно для снижения риска развития ССО. Вместе с этим, у 48,9% пациентов обеих групп нормализовался циркадный индекс АД. На фоне терапии в свободных комбинациях получено уменьшение на 42,2% и на фоне лечения фиксированной комбинацией периндоприла и амлодипина на 41,4% пациентов с  вариантом СИ “non-dipper”, что подтверждает представленные результаты по контролю АД в ночное время (табл. 1).

 

Таблица 1 – Динамика показателей СМАД у больных ГБ на фоне различных вариантов комбинированной терапии через 12 месяцев наблюдения

Показатели	Исходные значения		Через 12 месяцев лечения
	1-я группа (n=45)	2-я группа (n=47)	1-я группа (n=45)	2-я группа (n=47)
среднее САДсутки, мм рт. ст. (М±SD)	153±5,1	152±5,7	134,5±5,1#	126,8±5,7#
среднее САДдень, мм рт. ст. (М±SD)	159±6,3	160±7,8	138,4±3,1#	133,1±2,8#
среднее САДночь, мм рт. ст. (М±SD)	138±3,7	139±4,3	128,2±2,7#	120,3±2,4*#
среднее ДАДсутки, мм рт. ст. (М±SD)	87,2±3,5	88,9±4,1	85,6±3,5	76,3±4,1*#
среднее ДАДдень, мм рт. ст. (М±SD)	101±4.4	102±5,1	87,1±2,4#	80,3±2,1*#
среднее ДАДночь, мм рт. ст. (М±SD)	78±2,8	77±3,2	82,3±3,5	74,4±2,9*
Суточный индекс “dipper”, n (%)	5 (11,1)	6 (12,8)	27 (60,0)	29 (61,7)
Суточный индекс “non-dipper”, n (%)	33 (73,3)	34 (72,3)	14(31,1)	15 (31,9)
Суточный индекс “over-dipper”, n (%)	2 (4,4)	2 (4,3)	2 (4,4)	2(4,3)
Суточный индекс “night-picker”, n (%)	5 (11,1)	5 (10,6)	2 (4,4)	1 (2,1)

Примечание. Различия  исходных значений для всех показателей  в 1 и 2 группах статистически недостоверны (p>0,05).Через 12 месяцев лечения показатели, отмеченные символом * - достоверно отличаются от показателей 1-ой группы показатели, отмеченные символом # - достоверно отличаются от исходных величин (p<0,05)

 

Главным отличием пациентов 2-й группы исследования явились изменения показателей ВАД. Так, уже через 4 недели исследования отмечалось достоверное уменьшение внутривизитной вариабельности САД до 5,8±1,1 мм рт. ст. и 4,1±0,9 мм рт. ст. и ДАД до 4,5±0,8 мм рт. ст. и 3,2±0,5 мм рт. ст. у пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. Через 12 месяцев наблюдения отмечалось дальнейшее уменьшение внутривизитной вариабильности АД. В 1-й группе вариабельность САД - 5,6 ± 1,1 мм рт. ст., и ДАД - 3,2 ± 0,5 мм рт. ст., во 2-й  - 3,2 ± 0,6 мм рт. ст. (САД) и 2,1 ± 0,4 мм рт. ст. (ДАД). Существенно, что статистически достоверным снижение внутривизитной ВАД по сравнению с исходными данными было только у пациентов 2-й группы, получавших ФК препаратов, эта группа также показала более низкую межвизитную ВАД (p<0,05) по сравнению с 1-й группой.

Выявленные различия у пациентов исследовавшихся групп можно объяснить меньшей приверженностью к назначенной терапии и периодическим прекращением приёма одного из назначенных антигипертензивных препаратов в связи с появлением сухого кашля, отёков лодыжек или без каких-либо причин 29 больными из 1-й группы (64,4% пациентов). Во 2-й группе исследования больных, нарушавших режим назначенной терапии, было всего 5 (10,6%), что подтверждает показанную во многих исследованиях более высокую приверженность пациентов к терапии фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов.

Результаты СМАД, проведенного через год терапии, показали, что терапия ГБ фиксированной комбинацией амлодипина и периндоприла позволяет добиться статистически достоверно более низких величин всех показателей среднесрочной ВАД. При сравнении с исходными показателями ВАД у пациентов 2-й группы также отмечена более выраженная и достоверная динамика изменений всех показателей.

На фоне достигнутого контроля показателей АД отмечена позитивная динамика показателей качества жизни пациентов обеих групп исследования. Однако, приверженность терапии и достоверность изменений обобщённых показателей качества жизни различались в 1-й и 2-й группах.

Исходно приверженность к терапии в среднем по 1 группе составляла 2,65 ± 1,19 балла, а после завершения исследования -  2,97 ± 0,75 балла (различия статистически недостоверны – p>0,05); по 2 группе - 2,62 ± 1,18 балла, а после завершения исследования увеличилась до 3,57 ± 0,71 балла (различия статистически достоверны - p<0,05). Так, у пациентов, получавших фиксированную комбинацию периндоприла и амлодипина (рис. 1), выявлено достоверное (p<0,05).улучшение обобщённых показателей качества жизни по всем 9 изучавшимся шкалам. При этом у пациентов, находившихся на комбинированной терапии в свободном режиме, отмечено значимое улучшение лишь показателей физического функционирования, жизнеспособности и социального функционирования (рис. 2). Данную особенность также можно объяснить лучшим контролем АД, особенно его вариабельности в течение суток и ночи.

Рис. 1 – Динамика обобщенных показателей качества жизни (опросник SF-36) у пациентов 2-й группы

Рис. 2 – Динамика обобщенных показателей качества жизни (опросник SF-36) у пациентов 1-й группы

  PF – физическое функционирование  RP – ролевое  функционирование BP – соматическая боль                       GH – общее состояние здоровья VT – жизнеспособность                       SF – социальное функционирование RE – ролевое  эмоциональное          MH -  психологическое здоровье функционирование Заключение

Известно, что одним из  путей повышения комплаентности больных ГБ является назначение фиксированных комбинаций [11], [12], [13]. Проведенное нами исследование показало, что увеличение приверженности к терапии при приеме фиксированных комбинаций, способствует улучшению параметров гемодинамики, СМАД и разных видов вариабельности АД, по сравнению с пациентами, принимавшими нефиксированные комбинации.

Проведенный в настоящем исследовании сравнительный анализ антигипертензивной эффективности оригинальной фиксированной комбинаций периндоприла и амлодипина с нефиксированными комбинациями различных препаратов периндоприла и амлодипина у пациентов с ГБ II-III стадии и высоким сердечнососудистым риском продемонстрировал, что фиксированная комбинация, по сравнению со свободными комбинациями, аналогичными по составу, в течение  12 месяцев терапии оказывает более выраженное антигипертензивное действие по показателям офисного АД и обеспечивает значимо лучший суточный профиль АД по результатам СМАД.

Контроль АД, снижение его вариабельности и улучшение комплаентности сочетались с достоверной положительной динамикой всех обобщённых показателей качества жизни пациентов. Это обусловливает необходимость предпочтительного выбора оригинального препарата, содержащего фиксированную комбинацию периндоприла  и амлодипина.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH/ESC Российский кардиологический журнал. – 2014. - №1(105). – С.7-94.
2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz et al. // J. Hypertension. -  2013. – V.31 (7). – P. 1281–1357.
3. Карпов Ю.А. Новый подход к лечению артериальной гипертензии и атеросклероза. Эффективная фармакотерапия / Ю.А. Карпов // Кардиология и ангиология. -  - № 44 (3). – С. 28-30.
4. Котовская Ю.В. Межвизитная вариабельность артериального давления: клиническое и прогностическое значение / Ю.В. Котовская, Е.И. Троицкая, Ж.Д. Кобалава // Кардиология. - - №1. – С.73–79.
5. Muntner P. The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general population: findings from NHANES III, 1988 to 1994 / P. Muntner, D. Shimbo, M. Tonelli et al. //Journal Hypertension. - – V. 57(2)/ - P.160-6. doi: 10.1161/jhh. 2011. 57(2).
6. Чеснокова И.В. Особенности нейровегетативного статуса у пациентов, страдающих артериальной гипертензией / И.В. Чеснокова // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: химия, биология, фармация. -  - №2. – С.197-200.
7. Чеснокова И.В. Эффективность препарата престанс у женщин в постменопаузе / И.В.Чеснокова, О.Д. Алехина, В.Т. Бурлачук // Профилактическая медицина. – 2016. - №19 (2-2). – С. 84.
8. Чеснокова И.В. Суточный профиль артериального давления и вегетативный статус больных артериальной гипертензией. / И.В.Чеснокова // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2012. - №45. – С.10.
9. Алехина О.Д. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на ремоделирование органов-мишеней у больных гипертонической болезнью / О.Д. Алехина, И.В.Чеснокова, В.Т. Бурлачук, Е.Д. Павлидина //  Профилактическая медицина. – 2016. - №19 (2-2). – С.4-5.
10. Горбунов В.М. Вариабельность артериального давления как новая мишень антигипертензивной терапии: фокус на фиксированную комбинацию амлодипина и периндоприла аргинина / В.М. Горбунов // Российский кардиологический журнал. – 2012. - №5. -  С.98–104.
11. Sever P.S. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicenter randomized controlled trial / P.S. Sever, B. Dahlof, N.R. Poulter et al. for the ASCOT Investigators // Lancet. – 2005. – V.66. – P.895-906. DOI:10.1016/S0140-6736(05)67185-1.
12. ГригорьеваН.Ю. Сравнительная оценка приверженности к лечению артериальной гипертензии фиксированными и нефиксированными комбинациями / Н.Ю. Григорьева, А.Н. Кузнецов, М.Е.  Королева // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2015. - №14 (4). –С.231–234. DOI: 10.18087/rhj.2015.4.2111
13. Mourad J.J. Which patients benefit the most from the perindopril/amlodipine combination / J.J. Mourad //Journal of Hypertension/ - 2011. – V. 29, Suppl 1. –P.23-8. doi: 10.1097/01.hjh.0000410249.82091.50.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Rekomendatsii po lecheniyu arterialnoy gipertonii ESH/ESC 2013 [Recommendations for the treatment of arterial hypertension. ESH/ESC 2013]. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian cardiological journal]. – 2014. -№1(105). – P.7-94. [In Russia]
2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz et al. // J. Hypertension. -  2013. – V.31 (7). – P. 1281–1357.
3. Karpov U.A. Novyy podkhod k lecheniyu arterialnoy gipertenzii i ateroskleroza. Effektivnaya farmakoterapiya [A new approach to the treatment of hypertension and atherosclerosis. Effective pharmacotherapy] / U.A. Karpov //Kardiologiya i angiologiya [Cardiology ana angiology]. – 2015. - №44 (3). – P.28-30. [In Russia].
4. Kotovskaya Yu.V. Inter-visitable blood pressure variability: clinical and prognostic value [Inter-visitable blood pressure variability: clinical and prognostic implications] / Yu.V. Kotovskaya, E.I. Troitskaya, Zh.D. Kobalava // Kardiologiya [Cardiology]. – 2014. - №1. - P.73–79. [In Russia].
5. Muntner P. The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general population: findings from NHANES III, 1988 to 1994 / P. Muntner, D. Shimbo, M. Tonelli et al. //Journal Hypertension. - – V.57(2)/ - P.160-6. doi: 10.1161/jhh. 2011. 57(2).
6. Chesnokova I.V. Osobennosti neyrovegetativnogo statusa u patsiyentov. stradayushchikh arterialnoy gipertenziyey [Features of neurovegetative status in patients suffering from arterial hypertension] / I.V. Chesnokova// Vestnik Voronezhskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: khimiya. biologiya. Farmatsiya [Вестник Воронежского государственного университета. Серия: химия, биология, фармация]. - 2017. - №2. – Р.197-200. [In Russia].
7. Chesnokova I.V. Effektivnost preparata prestans u zhenshchin v po-stmenopauze [The effectiveness of the drug Prestanza in women in postmenopausal] / I.V.Chesnokova, OD Alekhina, V.T. Burlachuk // Profi-lakticheskaya meditsina [Professional Medicine] //– 2016. - №19 (2-2). – С. 84. [In Russia].
8. Chesnokova I.V. Sutochnyy profil arterialnogo davleniya i vegeta-tivnyy status bolnykh arterialnoy gipertenziyey [Daily blood pressure profile and autonomic status of patients with arterial hypertension] / I.V.Chesnokova //Nauchno-meditsinskiy vestnik Tsentralnogo Chernozemia [Scientific Medical Herald of the Central Black Soil Region] - 2012. - №45. – P.10. [In Russia].
9. Alekhina O.D. Vliyaniye kombinirovannoy antigipertenzivnoy terapii na remodelirovaniye organov-misheney u bolnykh gipertonicheskoy boleznyu [Influence of combined antihypertensive therapy on the remodeling of target organs in patients with hypertension] / О.D. Alekhina, I.V.Chesnokova, V.T. Burlachuk, E.D. Pavlidina // Profilakticheskaya meditsina [Preventive Medicine]– 2016. - №19 (2-2). – С.4-5. [In Russia].
10. Gorbunov V.M. Variabelnost arterialnogo davleniya kak novaya mishen antigipertenzivnoy terapii: fokus na fiksirovannuyu kombinatsiyu amlodipina i perindoprila arginina [Blood pressure variability as a new target of antihypertensive therapy: focus on a fixed combination of amlodipine and perindopril arginine] / V.M. Gorbunov // Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. [Russian Journal of Cardiology]. – 2012. - №5. - С.98–104.[In Russia].
11. Sever P.S. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicenter randomized controlled trial / P.S. Sever, B. Dahlof, N.R. Poulter et al. for the ASCOT Investigators // Lancet. – 2005. – V.66. – P.895-906. DOI:10.1016/S0140-6736(05)67185.
12. Grigoryeva N.Yu. Sravnitelnaya otsenka priverzhennosti k lecheniyu arterialnoy gipertenzii fiksirovannymi i nefiksirovannymi kombinatsiyami [Comparative evaluation of adherence to the treatment of arterial hypertension with fixed and non-fixed combinations / N.Yu. Grigorieva, A.N. Kuznetsov, M.E. Queen // Serdtse: zhurnal dlya praktikuyushchikh vra-chey [Heart: a magazine for practicing doctors] – 2015. - №14 (4). – С.231–234. DOI:
13. 18087/rhj.2015.4.2111. [In Russia].
14. Mourad J.J. Which patients benefit the most from the perindopril/amlodipine combination / J.J. Mourad //Journal of Hypertension/ - 2011. – V. 29, Suppl 1. –P.23-8. doi: 10.1097/01.hjh.0000410249.82091.50.