ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕННЫХ ФОРМ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Изосимов В.В.¹, Умеров Э.Э.², Гривенко С.Г.³

¹ORCID: 0000-0002-8202-6057, ассистент, ²ORCID: 0000-0003-1888-6818, кандидат медицинских наук, ³ORCID: 0000-0003-2602-0504, кандидат медицинских наук, доцент,

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ  КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕННЫХ ФОРМ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Аннотация

Проведен сравнительный анализ результатов лечения 72 больных с осложненными формами хронической венозной недостаточности нижних конечностей, составивших две клинические группы, с изучением динамики уровней циркулирующих иммунных комплексов и окислительной модификации белков. Первую группу составили 52 пациента, у которых дополнительно в комплексном лечении трофических язв применялись оротат магния и энтеросорбция, вторую - 20 больных, не получавших предлагаемую дополнительную терапию. Эффективность проводимого лечения оценивали по клиническим параметрам - срокам очищения ран, появлением грануляций, эпителизации и биохимическим - определением уровней циркулирующих иммунных комплексов и окислительной модификации белков. Доказана эффективность сочетанного применения препаратов магния и энтеросорбции,  позволяющая ускорить процесс заживления и сократить сроки пребывания больных в стационаре, а мониторинг уровней циркулирующих иммунных комплексов и окислительной модификации белков явился объективным критерием эффективности проводимого комплексного лечения.

Ключевые слова: циркулирующие иммунные комплексы, окислительная модификация белков, трофические язвы, хроническая венозная недостаточность.

Izosimov V.V.¹, Umerov E.E.², Grivenko S.G.³

¹ORCID: 0000-0002-8202-6057, Assistant, ²ORCID: 0000-0003-1888-6818, MD, ³ORCID: 0000-0003-2602-0504, MD, Associate Professor,

V.I. Vernadsky Crimean Federal University

POSSIBLE WAYS FOR INCREASING EFFICIENCY OF COMBINATION THERAPY OF COMPLICATED FORMS OF CHRONIC VENOUS INSUFFICIENCY OF LOWER EXTREMITIES

Abstract

The authors conducted comparative analysis of the results of treatment of 72 patients with complicated forms of chronic venous insufficiency of the lower limbs, which formed two clinical groups, with the study of the dynamics of the levels of circulating immune complexes and oxidative modification of proteins. The first group consisted of 52 patients, in addition to the complex treatment of trophic ulcers, magnesium orotate and enterosorption were used, the second group included 20 patients, they did not receive the proposed additional therapy. The effectiveness of the treatment was assessed by clinical parameters, the terms of wound cleansing, the appearance of granulations, epithelization and biochemical, by determining the levels of circulating immune complexes and oxidative modification of proteins. The effectiveness of the combined use of magnesium preparations and enterosorption is proved, making it possible to accelerate the healing process and shorten the period of patients staying in the hospital. A monitoring of the levels of circulating immune complexes and oxidative modification of proteins is an objective criterion of the effectiveness of the complex treatment.

Keywords: circulating immune complexes, oxidative modification of proteins, trophic ulcers, chronic venous insufficiency.

Трофические язвы (ТЯ) нижних конечностей, возникающие на фоне хронической венозной недостаточности (ХВН), – это большая медицинская, социальная и экономическая проблема [1, С. 258]. В 12,5% случаев они становятся причиной раннего выхода на пенсию и прекращения профессиональной трудовой деятельности [2, С. 6], [3, С. 320], [4, С. 122]. Лечение пациентов с длительно незаживающими ранами на фоне ХВН требует значительных материальных затрат, терпения и высокого профессионализма врачей-хирургов [5, С. 64]. Впрочем, по данным иностранных авторов [6, С. 1000], большая часть ТЯ рецидивирует на протяжении двух месяцев после окончания стационарного лечения, и рецидив не зависит от способа проводимого лечения и фактора изъязвления.

С позиций сегодняшнего дня лечение ТЯ при ХВН должно вестись этапно, с рациональным  сочетанием различных методов лечения. При этом необходимо обязательно учитывать стадию ХВН, наличие осложнений и превалирующий синдром [7, С. 22]. Кроме того, сложность и многогранность  патогенетических механизмов ТЯ диктует создание и применение в повседневной клинической деятельности многоплановой доктрины их лечения [8, С. 6]. Значение иммунных нарушений при рецидивах ТЯ исследовано недостаточно, поэтому мониторинг иммунологических показателей при венозных ТЯ будет способствовать определению эффективности выбираемого способа лечения. Традиционно, в качестве такого маркера исследуют уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

В последнее время появились работы, доказывающие положительную роль энтеросорбентов в лечении осложненных форм варикозной болезни [9, С. 43–44]. Лечебная эффективность энтеросорбции зависит и от ряда факторов, в том числе от направленности лечебного действия сорбента, который используется. На наш взгляд особый интерес представляет диоктаэдрический смектит (ДЭС). По мнению Н. И. Урсовой [10, С. 28–29] ДЭС является сорбентом, высоко стандартизированным по используемому для его получения сырью. Ему присуща прочная полимерная кремнеорганическая основа,  которая содержит гетероатомы алюминия и магния, с координацией ОН-группы вокруг себя. Наличие пористой структуры ДЭС предоставляет «мягкость» воздействия, а также совместимость при соприкосновении с биологическими средами. Содержащийся в ДЭС магний также важен для процессов репарации. Магний является модулятором роста соединительной ткани, а препараты магния могут быть весьма полезны для оптимизации процессов ранозаживления [11, С. 576].

В то же время, раневой процесс это совокупность молекулярных и клеточных процессов, последовательно происходящих в ране и направленных на репарацию поврежденной ткани с восстановлением ее целостности. При оценке течения раневого процесса принципиальное значение имеет объективная оценка эффективности репаративных процессов на определенных стадиях заживления. Кроме традиционной топографо-анатомической и морфологической характеристики раны, для диагностики и прогнозирования течения раневого процесса применяют микробиологические и биохимические исследования. Полнота участия определенных молекулярных и клеточных компонентов определяет скорость заживления, поэтому анализ ключевых участников этого процесса позволяет количественно дать оценку эффективности репаративных процессов [12, С. 65].

Одним из таких маркеров традиционно считают окислительную модификацию белков (ОМБ). ОМБ – ранний и очень надежный индикатор повреждения тканей при свободнорадикальной патологии. В связи, с чем при окислительном стрессе ОМБ считается ранним и достоверным маркером [13, С. 23].

Цель исследования: исследовать эффективность предлагаемого комплексного лечения осложненных форм ХВН нижних конечностей с изучением мониторинга уровней ЦИК и ОМБ.

Материал и методы. В исследование рассмотрены результаты комплексного лечения и обследования 72 больных с ТЯ на фоне ХВН, которые находились на стационарном лечении в хирургических отделениях клинических баз МА им. С.И. Георгиевского КФУ им. В.И. Вернадского в период с 2012 по 2016 г., составивших две клинические группы.  В первую (основную) группу  вошли 52 больных, которым, дополнительно в комплексное лечение ТЯ включали энтеросорбцию ДЭС и оротат магния  [14, С. 1–4], [15, С. 1–4]. При назначении базисной терапии, а именно препаратов диосминового ряда, дезагрегантов, против отечной терапии и компрессионного трикотажа больным дополнительно назначали оротат магния. Последний больные принимали по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки в течение 7 дней, затем - по 1 таблетке (500 мг) 2-3 раза в день. Продолжительность курса составляла не менее 4-6 недель. Исходя из состояния больного возможно назначение повторных курсов лечения. В качестве препарата, содержащего ДЭК, использовали энтеросорбент «Бента», разработаный на основе Крымской голубой глины [16, С. 12–13]. Лекарственное средство «Бента» назначали в комплексной терапии в дозе 3 грамма трижды в день за 30 минут до приема пищи. Для этого больные содержимое пакета с «Бента» растворяли в 100 мл теплой питьевой воды, тщательно перемешивали и принимали внутрь. Курс приема составлял 7 дней.

В этой клинической группе средний возраст пациентов составил - 62,80±1,52 лет. Во вторую (контрольную) группу вошли 20 пациентов, не получавших предлагаемую дополнительную терапию. Средний возраст этой группы больных составил - 61,58±2,07 лет. Между больными обеих групп по демографическим показателям статистические различия отсутствовали и они были сопоставимы по наличию сопутствующих заболеваний.  В обеих группах преобладали женщины – 42 (58,33%). Причиной развития ХВН у 47 (65,28%) пациентов была варикозная болезнь, а у 25 (34,72%) – посттромбофлебетическая болезнь. Для местного лечения у всех больных использовали многокомпонентные мази. Клиническую эффективность комплексного лечения оценивали по терминам очищения ТЯ, появлением грануляций, эпителизации, изменением интенсивности болевого синдрома, регистрировали наличие или отсутствие побочных эффектов лечения.

Биохимические исследования сыворотки крови больных, производили в первые, седьмые и четырнадцатые сутки после начала лечения. Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и давал информированное согласие на участие в исследовании. Контролем служила группа практически здоровых лиц (14 чел.).

ЦИК определяли методом преципитации в 4,2% растворе полиэтиленгликоля (PEG) [17, С. 56–57] и выражали в условных единицах.

ОМБ сыворотки крови определяли спектрофотометрическим методом, основаным на реакции взаимодействия окисленных аминокислотных остатков белка с 2,4 – динитрофенилгидразином (2,4 – ДФГ) с образованием производных 2,4 – ДФГ [18, С. 24–26]. Оптическую плотность образовавшихся 2,4-динитрофенилгидразонов определяли на спектрофотометре СФ-46 (ЛОМО, Россия).

Как следствие реакций окисления белков образовываются альдегидные и кетонные группировки аминокислотных остатков, взаимодействующие с 2,4 – ДФГ.  Их спектр поглощения регистрируется в широком диапазоне [19, С. 191–198], поэтому образовавшиеся 2,4-динитрофенилгидразоны регистрировали при следующих длинах волн 356, 370, 430 и 530 нм. Результаты выражали в Ед. /10. Уровень карбонильных групп при длине волны 370 нм рассчитывали, используя коэффициент молярной экстинкции, равный 21000 М-1*см-1 для ДНФ-производных [20, С. 5488–5491].

Статистическая обработка полученных данных проведена с применением методов вариационной статистики с вычислением средних величин (M), оценкой вероятности расхождений (m), оценкой достоверности изменений с использованием t-критерия Стьюдента. За достоверную принималась разность средних значений при р<0,05.

Результаты исследования.

Клиническая  эффективность предложенного комплексного лечения ТЯ у больных с ХВН представлена на рисунке 1.

Рис. 1 – Лечебная  эффективность комплексного лечения ТЯ при ХВН (М±m)

 

При этом было установлено, что в основной группе более быстро купировались воспалительные явления, уменьшался отек и болевой синдром. Больные субъективно отмечали улучшение самочувствия. Также в основной группе быстрее происходило очищение раны и наступление грануляционной фазы раневого процесса, чем в контрольной (р<0,05). Так, в основной клинической группе, наблюдалось наиболее быстрое очищение ран по отношению контрольной (6,17±0,24 против 8,95±0,80). Аналогичные тенденции наблюдались и в дальнейшем. Так, средние сроки появления грануляций с наиболее ранними терминами отмечались в основной клинической группе. Эти показатели были меньше чем в контрольной группе на 4,68 суток (9,52±0,33 против14,20±0,50). Такие же тенденции сохраняются и при оценке динамики эпителизации. Наиболее ранние термины отмечались в основной клинической группе и составили 13,06±0,37, что на более чем 4 суток меньше, чем у  больных контрольной группы - 17,20±0,45. Такие тенденции сделали возможным снизить средний койко-день у больных основной клинической группы до16,89±0,42, что на почти 5 суток менее чем в контрольной группе - 21,75±0,55.

Полученные клинические данные коррелируют с выявленными биохимическими изменениями в сыворотке крови больных во время проводимого комплексного лечения. Динамика изменения уровней ЦИК у исследуемых групп больных представлена в таблице 1.

 

Таблица 1 – Показатели уровня ЦИК у больных с трофическими язвами при хронической венозной недостаточности нижних конечностей на фоне комплексного лечения (М±m)

Группа больных	n	Сроки наблюдения	Уровень ЦИК, ед.
I	24	Поступление	40,87±2,98
		7 сутки	26,27±2,04
		14 сутки	35,37±2,86
II	20	Поступление	37,28±3,09
		7 сутки	28,32±2,15
		14 сутки	33,48±2,38
Контроль	14		14,71±3,08

Примечание: В динамике лечения внутри подгрупп различия достоверны на 7 и 14 сутки по сравнению с  показателями при поступлении   (р<0,05).  

Так, было отмечено, что начальные фоновые уровни ЦИК были повышены в обеих группах больных относительно контрольных показателей. Наибольшие значения отмечались у пациентов основной группы, несколько меньшие - у больных контрольной группы, но и они значительно превышали контрольные.

При проведении лечебных мероприятий отмечалось снижение уровней ЦИК также в обеих клинических группах больных. Однако у больных,  которым применяли стандартное лечение, процесс стабилизации концентрации ЦИК носил не столь выраженный характер. Динамика уменьшения уровней ЦИК прослеживалась уже, начиная с 7 суток комплексного лечения во всех группах больных. Так, в основной группе отмечено более выраженное снижение уровней ЦИК по отношению к начальному фоновому, что составило 26%. В тоже время у  больных контрольной группы, это снижение носило менее выраженный характер, и составило 24%.

На 14 сутки  отмечается хоть и незначительное, но повышение уровня ЦИК по отношению к его уровню на 7 сутки лечения у больных обеих групп. В то же время это повышение носило разный характер. Так, у больных основной группы,  к 14 суткам отмечено снижение уровней ЦИК лишь на 14% по отношению к начальному фоновому, в то время как у больных контрольной группы - около 10%.

Несколько иные данные получены при исследовании уровней ОМБ. Динамика изменения уровня ОМБ представлена в таблице 2.

Было отмечено, что начальные фоновые уровни ОМБ также были повышены в обеих группах больных по отношению к контролю. Значения исследуемого показателя превышали контрольные в два раза у больных основной  группы. У больных контрольной группы они также превышали контрольные в два раза.

 

Таблица 2 – Показатели уровня ОМБ у больных с трофическими язвами при хронической венозной недостаточности нижних конечностей на фоне комплексного лечения (М±m)

Группа больных	n	Сроки наблюдения	Уровень ОМБ, нмоль/мл
I	24	Поступление	168,7±12,8
		7 сутки	140,3±10,1
		14 сутки	112,6±8,6
II	20	Поступление	161,4±12,2
		7 сутки	138,1±9,9
		14 сутки	117,3±8,8
Контроль	14		78,3±5,9

Примечание: В динамике лечения внутри подгрупп различия достоверны на 7 и 14 сутки по сравнению с  показателями при поступлении   (р<0,05).  

При проведении лечебных мероприятий также отмечалось снижение уровней ОМБ во всех клинических группах больных. Однако у контрольных больных процесс стабилизации концентрации ОМБ носил в меньшей мере выраженный характер. Динамика уменьшения уровней ОМБ прослеживалась уже, начиная с седьмых суток лечения во всех группах пациентов.  Так, в основной группе отмечено снижение уровней ОМБ по отношению к начальному фоновому более чем на 16%. В тоже время, у больных контрольной группы это снижение носило менее выраженный характер – чуть более 14%.

Аналогичные тенденции наблюдались и на 14 сутки. Так, в основной группе в этот период отмечено снижение уровней ОМБ по отношению к начальному фоновому более чем  на 33%. У больных же контрольной группы это снижение носило менее выраженный характер, а именно около 27%.

Таким образом, добавление к комплексному лечению сорбента и репаранта позволило существенно улучшить клинические результаты. Сочетанное применение оротата магния и энтеросорбента ДЭС у пациентов с ТЯ на фоне ХВН,  позволило интенсифицировать процессы репарации, уменьшить термины пребывания больных в стационаре, в том числе за счет элиминации продуктов патологического белкового метаболизма. При хронических вялотекущих заболеваниях, к которым относятся и осложненные формы ХВН, происходит активация окислительных процессов, которая приводит к окислительной модификации белковых структур и составляющих их элементов. В этих условиях прослеживается деградация высокомолекулярных белковых и липидных структур и их внутриклеточных мембранных и не мембранных органелл [21, С. 373–382].  Продукты окисления белков при окислительных повреждениях в тканях появляются раньше и более стабильны в сравнении с продуктами перекисного окисления липидов, в частности, белки плазмы, подвергшиеся окислительной деструкции, имеют довольно большой период полураспада [13, С. 22–25].   Именно это обстоятельство и побудило исследование ОМБ у больных с ТЯ при ХВН. Очевидно, что накопление и циркуляция в кроки патологических белковых структур приводит к необходимости назначения лекарственных препаратов дезинтоксикационного воздействия, к которым можно отнести и ДЭС, используемый для проведения энтеросорбции у больных основной группы. В свою очередь это обстоятельство способствовало ускорению выздоровления больных и сокращению сроков лечения.

В большинстве имеющихся публикаций системные иммунные сдвиги при ХВН оцениваются в отрыве от локальных изменений мягких тканей [8, С. 5]. Однако длительная циркуляция в крови ЦИК даже при незначительном повышении их уровня, способствует формированию их отложений в тканях, повышенной адгезии и агрегации тромбоцитов, что в свою очередь приводит к нарушению микроциркуляции крови и закупорке сосудов, а также к повреждению и некрозу тканей. Как показали проведенные биохимические исследования, значительное увеличение уровня ЦИК имело место у больных обеих клинических групп. В тоже время применение в комплексном лечении энтеросорбции у больных основной группы способствовало более выраженному снижению уровня ЦИК, что приводило к уменьшению  развития аутоиммунных процессов. Однако выявленные на 14 сутки исследования тенденции по росту уровней ЦИК требуют их коррекции. Для этого, по всей видимости, предлагаемую энтеросорбцию в комплексном лечении ТЯ следует продлить с рекомендуемых семи суток до десяти – четырнадцати суток.

Выводы. Предлагаемое включение в комплексное лечение ТЯ при  ХВН нижних конечностей препаратов органического магния и энтеросорбента ДЭС позволяет добиться выраженной элиминации продуктов патологического белкового метаболизма и циркулирующих иммунных комплексов, что ускоряет процессы очищения и заживления и позволяет сократить сроки стационарного лечения.

Список литературы / References

1. Глухов А. А. Клиническая эффективность различных способов дебридмента трофических язв венозной этиологии / А. А. Глухов, М. В. Аралова // Новости хирургии. – – Том 25, №3. – С. 257–266. doi: 10.18484/2305-0047.2017.3.257
2. Ефименко H. Комплексное лечение больных с трофическими язвами голени на фоне хронической венозной недостаточности / H. A. Ефименко, С. И. Овчинников // Хирург. – 2008. – №2. – С. 6–10.
3. Briggs M. Living with leg ulceration: a synthesis of qualitative research / M. Briggs, K. Flemming // Journal of Advanced Nursing. – 2007. – Vol. 59, № – P. 319–328. doi: 10.1111/j.1365-2648.2007.04348.x
4. Etufugh C. N. Venous ulcers / C. N. Etufugh, T. J. Phillips // Clinics in Dermatology. – 2007. – Vol. 25, № – P. 121–130. doi: 10.1016/j.clindermatol.2006.09.004
5. Кузнецов Н. А. Клинико-экономические аспекты применения современных перевязочных средств при лечении пациентов с венозными трофическими язвами голеней / Н. А. Кузнецов, Г. В. Родоман, В. Г. Никитин и др. // Хирургия Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2009. – №11. – С. 63–69.
6. Reeder S. Ulcer recurrence after in-hospital treatment for recalcitrant venous leg ulceration / S. Reeder, K. P. de Roos, M. de Maeseneer et al. // British Journal of Dermatology. – 2013. – Vol. 168, № – P. 999–1002. doi: 10.1111/bjd.12164.
7. Круглова Л. С. Трофические язвы венозного генеза / Л. С. Круглова, А. Н. Панина, Т. И. Стрелкович // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2014. – №1. – С. 21–25.
8. Довнар Р. И. Трофические язвы нижних конечностей: современные аспекты этиологии и патогенеза / Р. И. Довнар, С. М. Смотрин // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2009. – №4. – С. 3–6.
9. Біляєва О. О. Роль ентеросорбентів у лікуванні ускладненої варикозної хвороби / О. О. Біляєва, Н. П. Коржик, О. М. Миронов та ін. // Клінічна хірургія. – 2014. – №6. – С. 43–45.
10. Урсова Н. И. Место энтеросорбентов в терапии синдрома эндогенной интоксикации / Н. И. Урсова // Вопросы современной педиатрии. – 2012. – Том 11, №6. – С. 26–31. doi:10.15690/vsp.v11i6.489
11. Суракова Т. В. Влияние оротатата магния на регенерацию кожи / Т. В. Суракова, Н. Ю. Жидоморов, Н. Ю. Гришина Т. Р. и др. // Русский медицинский журнал. – 2012. – №11. – С. 575–581.
12. Петренко О. М. Моніторинг перебігу ранового процесу у гнійних ранах / О. М. Петренко, Б. Г. Безродний, А. О. Тихомиров // Хірургія України. – 2014. – №2. – С. 65–69.
13. Чечет О. Ю. Влияние на процесс перикисного окисления белков новых производных 3-гидроксипиридина / О. Ю.Чечет, А. Л. Барсук, В. Б. Кузин // Современные технологии в медицине. – 2010. – №2. – С. 22–25.
14. Пат. 89297 Украина, МПК А61Р 9/14 (2006.01). Спосіб консервативного лікування варикозної хвороби нижніх кінцівок / Гривенко С. Г., Ізосімов В. В.; заявитель и патентообладатель Гривенко С. Г., Ізосімов В. В. – № u2013 14404; заявл. 09.12.13; опубл.04.14, Бюл. №7. – 4 с.
15. Пат. 112033 Украина, МПК (2016.01) А61К 9/14 (2006.01) А61К 33/00 А61К 33/12 (2006.01) А61Р 9/14 (2006.01). Спосіб лікування ускладненної варикозної хвороби нижніх кінцівок / Дзюбановський І. Я., Гривенко С. Г., Ізосімов В. В.; заявитель и патентообладатель Дзюбановський І. Я., Гривенко С. Г., Ізосімов В. В. – № u2016 07157; заявл. 01.07.16; опубл. 25.11.16, Бюл. №22. – 4 с.
16. Буглак М. П. Застосування полімінерального засобу природного походження «Бента™ (Бентоніт)» при хронічних інтоксикаціях та метаболічних розладах / М. П. Буглак, Г. М Чоботько, Д. Н. Тарикін та та ін. – Методичні рекомендації. – Київ. – 2008. – 27 с.
17. Гриневич Ю. А. Основы клинической иммунологии опухолей / Ю. А. Гриневич, Л. Я. Каменец. – Киев : Здоровье, 1986. – С. 56–57.
18. Дубинина Е. Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения / Е. Е. Дубинина, С. О. Бурмистров, Д. А. Ходов, И. Г. Поротов // Вопросы медицинской химии. – 1995. – №1. – С. 24–26.
19. Jones L. A. Spectrophotometric Studies of Some 2,4-Dinitrophenylhydrazones / A. Jones, J. C. Holmes, R. B. Seligman // Analytical Chemistry. – 1956. –  Vol. 28, №2. – Р. 191–198. doi: 10.1021/ac60110a013
20. Оliver C. N. Age-related changes in oxidized proteins / Оliver C. , Ahn B. W., Moerman E. J. et al. // The Journal of biological Chemistry. –1987. – Vol. 262. – Р. 5488–5491.
21. Лобанов С. А. Особенности процессов окислительной модификации белков и содержание молекул средней массы при длительной гиподинамии / С. А. Лобанов, Н. С. Черепанов, И. Х. Султанов // Вестник Челябинского государственного педагогического университета. – 2010. – №5. – С. 373–382.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Gluhov А. А. Klinicheskaja jeffektivnost' razlichnyh sposobov debridmenta troficheskih jazv venoznoj jetiologii [Clinical Efficiency of Various Debridement Methods of Venous Etiology Trophic Ulcers] / А. А. Gluhov, M. Aralova // Novosti Khirurgii. – 2017. – Vol. 25, №3. – P. 257–266. [In Russian]. doi: 10.18484/2305-0047.2017.3.257
2. Efimenko H. A. Kompleksnoe lechenie bol'nyh s troficheskimi jazvami goleni na fone hronicheskoj venoznoj nedostatochnosti [Complex treatment of patients with trophic ulcers of the lower leg against a background of chronic venous insufficiency] / H. A. Efimenko, S. I. Ovchinnikov // Hirurg. – 2008. – №2. – P. 6–10. [In Russian]
3. Briggs M. Living with leg ulceration: a synthesis of qualitative research / M. Briggs, K. Flemming // Journal of Advanced Nursing. – 2007. – Vol. 59, №4. – P. 319–328. doi: 10.1111/j.1365-2648.2007.04348.x
4. Etufugh C. Venous ulcers / C. N. Etufugh, T. J. Phillips // Clinics in Dermatology. – 2007. – Vol. 25, №1. – P. 121–130. doi: 10.1016/j.clindermatol.2006.09.004
5. Kuznetsov N. A. Kliniko-jekonomicheskie aspekty primenenija sovremennyh perevjazochnyh sredstv pri lechenii pacientov s venoznymi troficheskimi jazvami golenej [Clinical and economic aspects of the use of modern dressings in the treatment of patients with venous trophic ulcers of the shins] / N. Kuznetsov, G. V. Rodoman, V. G. Nikitin et al. // Khirurgiia Zhurnal im. N.I. Pirogova. – 2009. – №11. – P. 63–69. [In Russian]
6. Reeder S. Ulcer recurrence after in-hospital treatment for recalcitrant venous leg ulceration / S. Reeder, K. P. de Roos, M. de Maeseneer et al. // British Journal of – 2013. – Vol. 168, №5. – P. 999–1002. doi: 10.1111/bjd.12164.
7. Kruglova L. S. Troficheskie jazvy venoznogo geneza [Trophic ulcers of venous genesis] / L. S. Kruglova, A. N. Panina, T. I. Strelkovich // Rossijskij zhurnal kozhnyh i venericheskih boleznej. – 2014. – №1. – P. 21– 25. [In Russian]
8. Dovnar R. I. Troficheskie jazvy nizhnih konechnostej: sovremennye aspekty jetiologii i patogeneza [Trophic ulcers of lower extremities: modern aspects of etiology and pathogenesis] / R. Dovnar, S. M. Smotrin // Journal of the Grodno State Medical University. – 2009. – №4. – P. 3–6. [In Russian]
9. Bilyayeva O. O. Rol' enterosorbentіv u lіkuvannі uskladnenoї varikoznoї hvorobi [Role of enterosorpents in treatment of complicated varicose disease] / O. Bilyayeva, N. P. Korzhyk, О. М. Myronov et al. // Klіnіchna hіrurgіja. – 2014. – №6. – P. 43–45. [In Ukrainian]

2. Ursova N. I. Mesto jenterosorbentov v terapii sindroma jendogennoj intoksikacii [The role of enterosorbents in treatment of endogenous intoxication syndrome] / N. I. Ursova // Voprosy sovremennoi pediatrii – Curent Pediatrics. – – Vol. 11, №6. – P. 26–31. [In Russian]. doi: 10.15690/vsp.v11i6.489
3. Surakova T. V. Vlijanie orotatata magnija na regeneraciju kozhi [Effect of magnesium orotate on skin regeneration] / T. V. Surakova, N. Zhidomorov, T. R. Grishina et al. // Russkij medicinskij zhurnal. – 2012. – №11. – P. 575–581. [In Russian]
4. Petrenko O. N. Monіtoring perebіgu ranovogo procesu u gnіjnih ranah [Monitoring of wound healing process in purulent wounds] / O. N. Petrenko, B. G. Bezrodnyy, A. A. Tykhomyrov // Surgery of Ukraine. – 2014. – №2. – P. 65–69. [In Ukrainian]
5. Chechet O. Yu. Vlijanie na process perikisnogo okislenija belkov novyh proizvodnyh 3-gidroksipiridina [Influence of the new derivatives of a 3-hydroxyperidine on the protein peroxidation process] / O. Yu. Chechet, A. L. Barsuk, V. B. Kuzin // Modern Technologies in Medicine. – 2010. – №2. – P. 22–25. [In Russian]
6. Pat 89297 Ukraine, МPК А61Р 9/14 (2006.01). Sposіb konservativnogo lіkuvannja varikoznoi hvorobi nizhnіkh kіncіvok [A method of conservative treatment of varices in the lower extremities] Grivenko S. , Іzosіmov V. V.; the applicant and the patentee Grivenko S. G., Іzosіmov V. V. – № u2013 14404; appl. 12/09/13; publ. 10.04.14, Bul. Number 7. – 4 p. [In Ukrainian]
7. Pat 112033 Ukraine, МPК (2016.01) А61К 9/14 (2006.01) А61К 33/00 А61К 33/12 (2006.01) А61Р 9/14 (2006.01). Sposіb lіkuvannja uskladnennoi varikoznoi hvorobi nizhnіkh kіncіvok [A method of treating complicated varices of the lower extremities] Dzjubanovs'kij І. , Grivenko S. G., Іzosіmov V. V.; the applicant and the patentee Dzjubanovs'kij І. Ja., Grivenko S. G. Іzosіmov V. V. – № u2016 07157; appl. 07/01/16; publ. 25.11.16, Bul. Number 22. – 4 p. [In Ukrainian]
8. Buglak M. P. Zastosuvannja polіmіneral'nogo zasobu prirodnogo pohodzhennja «Benta™ (Bentonіt)» pri hronіchnih іntoksikacіjah ta metabolіchnih rozladah [Application of the natural remedy "Bentha ™ (Bentonite)" in chronic intoxication and metabolic disorders] / P. Buglak, G. M. Chobot'ko, D. N. Tarikіn et al. – Metodichnі rekomendacії : Kiїv, 2008. – 27 p. [In Ukrainian].
9. Grinevich Ju. A. Osnovy klinicheskoj immunologii opuholej [Fundamentals of clinical immunology of tumors] / A. Grinevich, L. Ja. Kamenec. – Kiev : Zdorov'e, 1986. – P. 56–57. [In Russian]
10. Dubinina E. E. Okislitel'naja modifikacija belkov syvorotki krovi cheloveka, metod ee opredelenija [Oxidative modification of human serum proteins, method of its determination] / E. Dubinina, S. O. Burmistrov, D. A. Hodov, I. G.   Porotov // Voprosy medicinskoj himii. – 1995. – №1. – P. 24–26. [In Russian]
11. Jones L. A. Spectrophotometric Studies of Some 2,4-Dinitrophenylhydrazones / L. A. Jones, J. C. Holmes, R. B. Seligman // Analytical Chemistry. – 1956. – №186. – P. 191– 198.    doi: 10.1021/ac60110a013
12. Оliver C. N. Age-related changes in oxidized proteins / C. N. Оliver, B. W. Ahn, E. J. Moerman et al. // The Journal of biological Chemistry. –1987. – №262. – P. 5488–5491.
13. Lobanov S. A. Osobennosti processov okislitel'noj modifikacii belkov i soderzhanie molekul srednej massy pri dlitel'noj gipodinamii [Peculiarities of Protein Oxidative Modification Processes and Average Weight Molecules Content Under Long-Term Hypodynamia] / S. A. Lobanov, N. S. Cherepanov, I. K. Sultanov // Herald of Chelyabinsk State Pedagogical University. – – №5. – P. 373–382. [In Russian]