ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВОГО ДЕЙСТВИЯ (НА ПРИМЕРЕ АЛМОНТА), КАК СРЕДСТВА, КОНТРОЛИРУЮЩЕГО ТЕРАПИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ

Бурлуцкая А.В.¹, Фирсова В.Н.², Сутовская Д.В.³, Траленко Е.С.⁴, Дремлюгова А.Ф.⁴

¹ORCID 0000-0002-6366-6358, Доктор медицинских наук,

²ORCID 0000-0001-9699-510X , Кандидат медицинских наук,

³ORCID 0000-0003-3248-5519, Кандидат медицинских наук,

⁴ORCID 0000-0002-4265-9933, Кандидат медицинских наук,

⁵ORCID 0000-0003-2322-9230, Ассистент кафедры,

Кубанский государственный медицинский университет

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВОГО ДЕЙСТВИЯ (НА ПРИМЕРЕ АЛМОНТА), КАК СРЕДСТВА, КОНТРОЛИРУЮЩЕГО ТЕРАПИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ

Аннотация

В статье представлены современные взгляды на проблему бронхиальной астмы и аллергического ринита как коморбидной патологии у детей. Рассмотрена концепция единого хронического аллергического респираторного синдрома. Согласно последним международным и национальным рекомендациям по ведению больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом определено место антилейкотриенов в лечении этой коморбидной патологии. Приведены данные о комплайенсе в контролирующей терапии детей с бронхиальной астмой и пути ее оптимизации. Научно обосновано использование монтелукаста натрия в общей базисной терапии персистирующих форм аллергического ринита и бронхиальной астмы легкой степени тяжести у детей. В статье представлены результаты использования антилейкотриенового препарата — монтелукаста натрия в контролирующей терапии персистирующих форм бронхиальной астмы и аллергического ринита легкого течения у детей в возрасте 2–11 лет. Результатами проведенного нами исследования доказано, что 6-месячное применение препарата является высокоэффективным (95%) средством, обеспечивающим контроль за течением болезни. Монтелукаст особенно показан в случае преобладания ночных признаков заболевания, при астме физического и психоэмоционального напряжения, аспириновой астме, развитии обострений болезни, обусловленных изменениями метеоусловий и вирусными инфекциями.

Ключевые слова: бронхиальная астма и аллергический ринит, дети в возрасте 2-11 лет.

Burlutskaia A.V.¹, Firsova V.N.², Sutovskaia D.V.³, Tralenko E.S.⁴, Dremluygova A.F.⁵

¹ORCID 0000-0002-6366-6358, MD,

²ORCID  0000-0001-9699-510X, MD, Associate Professor at the Department of Pediatrics,

³ORCID 0000-0003-3248-5519, MD, Associate Professor at the Department of Pediatrics,

⁴ORCID 0000-0002-4265-9933, MD, Associate Professor at the Department of Pediatrics,

⁴ORCID 0000-0003-2322-9230, Assistant of the Department of Pediatrics, Kuban Medical University

ANTI-INFLAMMATORY ANTILEUKOTRIENES EFFICIENCY (ALMONT AS AN EXAMPLE) TO CONTROL BRONCHIAL ASTHMA AND ALLERGIC RHINITIS IN CHILDREN

Abstract

The article presents modern approaches to the problem of bronchial asthma and allergic rhinitis as comorbid pathology in children. We have considered the concept of a single chronic allergic respiratory syndrome. According to international and national guidelines for the management of patients with bronchial asthma and allergic rhinitis, the place of antileukotrienes was determined in the treatment of this comorbidity. The data on the compliance when treating children with bronchial asthma and ways to optimize it are presented. Scientific substantiation is provided for the use of montelukast sodium in the general basic treatment of persistent mild forms of allergic rhinitis and bronchial asthma in children. The article presents the results of using antileukotriene drug montelukast sodium in the controlled treatment of persistent mild forms of bronchial asthma and allergic rhinitis in children aged 2–11 years. The results of our investigation proved that the 6-month use of the drug is highly effective (95.0%) that provides control of the disease. Montelukast is particularly indicated in the prevalence of nocturnal symptoms of the disease, in cases of asthma with physical and emotional stress, aspirin-induced asthma and exacerbations of the disease, caused by changes in weather conditions and by viral infections.

Keywords: bronchial asthma and allergic rhinitis, children aged 2–11.

В наше время аллергия представляет собой глобальную общемировую проблему, обуславливает повсеместные значительные медико-социальные и экономические потери, о чем предупреждал еще в 30-е годы прошлого века наш знаменитый ученый академик А.А. Богомолец: «Придет время, и аллергия будет у всех на устах». Действительно, в конце ХХ - начале XXI века распространенность аллергической патологии достигла масштабов эпидемии. Особенностью настоящего также более ранние и почти одновременное развитие у детей первых месяцев и лет жизни нескольких атопических заболеваний: гастроинтестинальной аллергии, атопического дерматита (АД), аллергического ринита (АР), бронхиальной астмы (БА) [1, 2, 6]. Очень часто ребенку поздно устанавливают диагноз АР - в возрасте 6-7 лет, хотя первые его проявления могут наблюдаться уже у 2-3-х летних детей. Подтверждением этого являются результаты эпидемиологического исследования BAMSE (Швеция), первый этап которого завершен в 2012 году и в котором изучались развитие и сочетание наиболее распространенных аллергических заболеваний у детей - АД, БА и АР - от рождения до 12-ти летнего возраста. На первом году жизни изолированные АР и БА встречались в 2% соответственно, их сочетание отмечено в 1% случаев среди всех родившихся детей, то есть БА и АР развивались одновременно [9, 12].

Отмечается тесная взаимосвязь между атопическими заболеваниями у детей: так, в 20-60% больных АД формируется БА, в 30-45% - АР. Согласно данным эпидемиологических исследований, 15-40% больных АР имеют БА, а в 76-80% пациентов с БА диагностируется АР [1, 3, 14, 23]. С учетом статистических данных становится понятным факт, что АР является предиктором развития БА, и регистрируется, примерно у 40% детей, изредка встречается у детей в возрасте до 2 лет и чаще всего наблюдается у больных школьного возраста [1, 19, 25]. Наличие АР отягощает течение других заболеваний ЛОР-органов, повышает риск развития среднего отита, рецидивирующего и хронического синусита и, бесспорно, БА.

Недиагностированный АР у ребенка с БА может приводить к увеличению объема контролирующей терапии основного заболевания вплоть до применения системных ГКС. В связи с этим детей с АР необходимо обследовать на наличие БА, а больных астмой - на наличие АР [1, 5, 11].

Взаимосвязь БА и АР объясняется наличием единого морфологического субстрата (в верхних и нижних дыхательных путях), общими триггерами и патогенетическими механизмами. В настоящее время рассматривается концепция единого хронического аллергического респираторного синдрома, при котором явления ринита и транзиторной бронхообструкции расцениваются как манифестация одной и той же болезни, верхних и нижних дыхательных путей [7, 19, 22].

Известно, что в основе этиопатогенеза БА лежит хроническое воспаление, поэтому краеугольным камнем терапии этой болезни является противовоспалительные средства и, прежде всего ингаляционные ГКС (ИГКС), которые рекомендованы как препараты первой линии, начиная с легкой степени персистирующей БА.

Согласно последним пересмотрам международных рекомендаций GINA (2014-2016) [15-17], антилейкотриеновые препараты рассматривают как альтернативу терапии ИГКС при лечении легкой персистирующей астмы и вирус-индуцированной бронхиальной обструкции, у детей, с интермиттирующей БА и как компонент базовой противовоспалительной терапии (для дополнения к ИГКС) персистирующей среднетяжелой астмы. Эффективность АЧР была доказана во многих исследованиях. Например, результаты исследования PREVIA (Prevention of Viral-Induced Asthma) показали снижение частоты обострений БА на 39,9% в фоне использования монтелукаста у детей 2-5 лет [6]. Тем не менее, использование монтелукаста у детей подросткового и юношеского возраста с БА как единого контролирующего препарата обычно бывает менее эффективным, чем ИГКС; в то же время он считается альтернативой ИГКС при возможности осуществить step down-терапию [21].

Одним из эффективных препаратов монтелукаста является Алмонт (производитель - фармацевтическая компания «Actavis Group hf. (Исландия), далее именуемая компания ТЕВА»). Этот препарат показан как альтернативный метод лечения вместо низких доз ингаляционных кортикостероидов для пациентов с персистирующей астмой легкой степени, у которых не было недавно серьезных приступов астмы, требующих приема внутрь кортикостероидов, а также для тех пациентов, у которых обнаружены непереносимость ингаляционных ГКС, за экспериментальными и клиническими данными [4] предотвращает бронхоконстрикцию, обусловленной физическим усилиям, вдыханием холодного воздуха и аллергенов, действием аспирина и диоксида серы. Показаниям к применению Алмонта (БА, БА с коморбидным АР) добавлен и изолированный АР, что расширяет возможности применения препарата, кроме того, значительно уменьшает объем базовой терапии и связан с необходимостью длительного противовоспалительного лечения развития побочных эффектов.

Цель исследования - оценка эффективности и безопасности применения противовоспалительного препарата антилейкотриенового действия - монтелукаста натрия у детей разного возраста, больных легкой и среднетяжелой персистирующей бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом, и детей первых лет жизни с повторными эпизодами обструктивного бронхита.

Материалы и методы

Под наблюдением было 40 детей в возрасте от 6 до 11 лет с проявлениями астмы физической и психоэмоциональной нагрузки, вирус-индуцированной астмой, которым был назначен монтелукаст натрия. Группой сравнения были дети такого же возраста, больные легкой астмой аналогичной характеристики, которые получали лечение препаратом флутиказона пропионат (по 20 детей в каждой группе). Из всех 40 пациентов 15 детей были в возрасте 6-8 лет и 25 больных в возрасте 9-11 лет, мальчиков - 26, девочек - 14.

Кроме того, к обследованию были привлечены 30 детей младшей возрастной группы - от 2 до 6 лет, которые были разделены на 2 группы: 1-я группа - дети с повторным обструктивным бронхитом (ПОБ) - 15 детей (средний возраст 36,40 ± 2,68 месяца) и 2-я группа - больные БА (15 детей, средний возраст 32,00 ± 3,93 месяца), которые получали только монтелукаст натрия. Для определения возрастных нормативов сывороточных показателей - общего иммуноглобулина E (lgE), интерлейкина-13 (IL-13) и интерферона γ (IFN-γ) обследовано 12 практически здоровых детей 36,91 ± 3,25 месяца, не имели хронических очагов инфекции и не болели ОРВИ в течение последнего месяца (группа контроля).

Большинство больных (65%) - мальчики, отражают характерные особенности БА у детей.

Критериями включения в клиническое исследование были: диагноз БА, диагноз ОБ, возраст от 2 до 11 лет, согласие пациента и родителей пациента на участие в исследовании.

С целью исследования влияния монтелукаста на ход клинической симптоматики и характер изменений воспалительного процесса у больных БА и ОБ в динамике наблюдения проведено исследование уровней в крови общего lgE (методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью системного анализатора - иммуноферментного фотометра Multiscan Plus (Labsystems, Франция), IФН-γ, IL-12 и IL-13 (методом косвенного твердофазного ИФА с применением стандартных диагностических наборов производства Invitrogen Corporation (США) - Human INF-γ, Human IL-13 и Human IL-12+p40, предназначенных для количественного определения человеческого ІФН-γ, IL-13 и IL-12 в сыворотке крови и культуре клеток) на иммуноферментном анализаторе iEMS Labsystems (Финляндия).

Анализ анамнестических данных у обследованных детей показал, что патология перинатального периода и родов отмечалась у 62,5% больных. На раннем искусственном вскармливании находились 52,5% детей. Проявления аллергической конституции имели 55% пациентов. Отягощенную наследственность по аллергической патологии выявлено в 62,5% больных: среди них - по линии матери в 68%, по линии отца - в 32%. Пациенты имели ближайших родственников, страдающих от астмы, что составляло 36% от всех пробандов с отягощенной наследственностью.

Результаты собственного исследования [5], в котором изучалась частота как изолированного АР, так и в сочетании с БА и АД у детей в возрасте до 6 лет, по данным обращения больных к аллергологу и ЛОР-специалиста, свидетельствуют об аналогичных характеристиках АР у пациентов этого возраста (табл. 1).

 

Таблица 1 – Частота аллергического ринита у детей первых 6 лет жизни

Показатели	По данным аллерголога, n(%)	По данным ЛОР-специалиста, n(%)
Всего проанализированых историй болезни детей	900 (50,0)	650
По направлению к Лор-специалисту	-	115 (17,0)
По направлению к аллергологу	-	535 (83,0)
Дети до 6-ти лет, среди них:	457 (50,8)	286 (53,0)
Сочетание АР + рецидивирующий БОС	125 (27,4)	-
Сочетание АР+БА	109 (23,9)	-
Сочетание АР+атопический дерматит	87 (19,0)	-
Сочетание АР+БА+атопический дерматит	45 (10,0)	-
Изолированый АР	91 (19,9)	-

По результатам табл. 1, частота АР за один год у детей до 6 лет составила 50,8%. Среди них сочетание АР с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом (БОС) отмечено в 27,4% детей, сочетание АР и БА - у 23,9%, а вместе коморбидность АР у детей с рецидивирующим БОС или уже диагностированной БА достигала 51,2%, сочетание АР с АД наблюдалось в 19% случаев, сочетание АР с БА и АД - у 10%, сочетание АР с потенциальной и диагностированной БА и АД - в 80,3%, изолированный АР достигал почти 20%. Следовательно, важной чертой аллергических болезней у детей дошкольного возраста является высокая частота АР, как изолированного, так и в сочетании с БА и кожной аллергией, то есть, характерен высокий уровень их коморбидности. С коморбидных заболеваний у 62,5% обследованных больных диагностирован АР, и 12,5% детей имели проявления АД, 37,5% пациентов имели пищевую и лекарственную аллергию. Итак, значительное количество детей обследованных групп имели полиорганные проявления аллергии, что свидетельствует о бурном развитии «аллергического марша».

На первом году жизни у 57,5% больных имели место частые ОРВИ с проявлениями обструкции дыхательных путей. Катарально-гнойный эндобронхит в грудном возрасте перенесли 20% детей. Другие инфекционные болезни (ветряная оспа, краснуха, корь, эпидемический паротит) отмечено у 45% детей.

Среди сопутствующих заболеваний у обследованных больных со значительной частотой регистрировалась патология ЛОР-органов: аденоидит - у 40% детей, хронический тонзиллит - у 15,5% больных, что обусловило частые ОРВИ у 70% детей. Патология желудочно-кишечного тракта отмечалась у 27,5% детей с  БА.

У 67,3% детей БА впервые манифестировала в раннем возрасте (табл. 2).

Таблица 2 – Распределение детей, больных бронхиальной астмой, по возрасту

Возраст	Дети, больные БА
	Абс.	%
До 3 лет	37	67,3
3-6 лет	10	18,2
6 лет и старше	8	14,5
Всего	55	100,0

Наши данные подтверждают главную тенденцию современной эволюции БА - начало заболевания в первые годы жизни. В общем, дебют БА приходился в среднем на возраст 2,8 ± 0,3 года и в 72,5% больных, произошло на фоне течения ОРВИ. Продолжительность астмы составляла 2-8 лет (в среднем - 3,4 ± 0,3 года). Триггерами обострений болезни были аэроаллергены (животные, бытовая пыль, пыльца), физическое усилие, ОРВИ, вдыхание холодного воздуха, эмоциональный стресс, изменения метеоусловий.

В начале исследования у всех больных симптомов астмы отмечались чаще 1 раза в неделю, ночные пробуждения через проявления астмы - более 1 раз в неделю, поэтому была необходимость в назначении контролирующей терапии.

Препараты назначались случайным методом сразу после купирования обострения астмы. Дети основных групп получали монтелукаст (алмонт) перорально в виде жевательной таблетки 1 раз в сутки на ночь: в дозе 4 мг - детям 2-6 лет и 5 мг - детям 6-11 лет. Группы сравнения (только 6-11 лет) лечились ингаляционным базовым препаратом флутиказона пропионата в низких дозах (50 мкг 2 раза в сутки). Продолжительность курса терапии каждым препаратом составила 6 месяцев. Все больные прослежены в месячном катамнезе.

Результаты и обсуждение

Проведена контролирующая терапия указанными средствами (монтелукаст и флутиказона) обнаружила положительную динамику проявлений астмы у всех детей в возрасте 6-11 лет, что проявлялось снижением частоты приступов удушья и потребности в бронхолитиках короткого действия, улучшением самочувствия, увеличением количества дней без проявлений (табл. 3) .

 

Таблица 3 – Динамика клинических проявлений у детей 6-11 лет, больных бронхиальной астмой, на фоне терапии препаратами монтелукаст и флутиказон (М ± m)

Клинические проявления	До лечения		Через 3 мес. лечения		Через 6 мес. лечения
	Основная группа (монтелукаст) n=20	Группа сравнения (флутиказон) n=20	Основная группа (монтелукаст) n=20	Группа сравнения (флутиказон) n=20	Основная группа (монтелукаст) n=20	Группа сравнения (флутиказон) n=20
Приступы удушья	14,20±1,12	13,80±2,45	7,10±0,65	6,26±0.02	7,04±0,66	5,92±0,32
Ночные симптомы	2,80±0,48	3,10±0,81	0,24±0,04	0,42±0,09	0	0,21±0,01
Использование B- агонистов	11,30±1,19	13,20±2,16	1,75±0,18	1,05±0,31	1,88±0,23	1,01±0,15
Количество дней без симптомов	19,3±1,7	17,9±0,8	25,30±2,30	26,11±1,17	24,0±2,2	28,5±2,3

В процессе терапии монтелукастом положительная динамика клинических проявлений, отмечалась уже на первой неделе лечения (на 5-7-й день у 15(75%) детей), была более выраженной в конце первого месяца использования препарата и сохранялась в течение всего периода исследования (табл. 3).

Достоверное снижение общего количества приступов удушья или затрудненного выдоха имело место на четвертой неделе терапии монтелукастом (с 14,20 ± 1,12 до 7,10 ± 0,65; p <0,05). Средняя частота ночных приступов удушья до лечения этим препаратом составила 2,80 ± 0,48, а после трехмесячной терапии эти симптомы не отмечались. На фоне лечения монтелукастом у всех больных выявлена тенденция к увеличению ( на 28,5%;

p<0,05) количества дней без симптомов астмы, что привело к снижению пропусков занятий в школе на 23,5%. Существенной особенностью эффекта монтелукаста стали уменьшение или полное отсутствие симптомов, обусловленных гиперреактивностью дыхательных путей: возникновение кашля и wheezing (свистящего дыхания) при физической нагрузке, эмоциональном стрессе, вдыхании холодного воздуха. В общем эффективной терапия монтелукастом была у 19 (95%) детей.

Отличные результаты по 5-балльной шкале полученные у 15 (75%) детей, проявлялось отсутствием приступов удушья и дыхательного дискомфорта, необходимости в использовании бронхолитиков короткого действия; физическая активность была нормальной, дети не пропускали занятий в школе, то есть был достигнут полный контроль за течением БА.

Хороший эффект отмечен у 4 (20%) больных - приступы удушья исчезли, но изредка были эпизоды wheezing, беспокоил редкий сухой кашель, иногда требовало применения сальбутамола. Удовлетворительной эффективность терапии монтелукастом оценена в 1 (5%) больного, который жаловался на периодические эпизоды wheezing, что возникали редко, были короткими и легкими. В целом количество признаков астмы под влиянием лечения монтелукастом достоверно (p <0,05) снизилась в 2,2 ± 0,1 раза, отмечалось меньше в 2,8 ± 0,3 раза ночных симптомов болезни, в 6,0 ± 0,4 раза сократилась потребность в бронхолитиках, в 1,3 ± 0,1 раза увеличилось количество бессимптомных дней в течение месяца. Следует отдельно отметить, что на фоне лечения монтелукастом у всех больных БА с коморбидной АР и у всех детей с БА и сопутствующим АД произошла значительная регрессия клинической симптоматики.

Сравнение эффективности терапии больных БА монтелукастом и флутиказоном не выявило существенных различий между количеством приступов удушья у детей обеих групп: существенное снижение (в 1,7 ± 0,3 раза и 1,8 ± 0,2 раза соответственно; р<0,05 ) наблюдалось в конце четвертой недели лечения и оставалось таким до окончания курса терапии (табл. 3). У пациентов обеих групп отмечалось достоверное (р<0,05) снижение ночных симптомов БА (в 8,3 ± 1,1 раза в случае лечения монтелукастом и в 4,5 ± 0,9 раза в случае терапии флутиказоном) после 1-месячного курса, сохранялось до конца лечебного периода. У больных на фоне терапии монтелукастом на 3-м месяце терапии ночных приступов удушья совсем не отмечено, а у детей при лечении флутиказоном ночные эпизоды болезни соответствующего наблюдения возникали редко. Относительно потребности в ситуационной терапии у больных обеих групп происходили аналогичные изменения: существенное снижение числа ингаляций сальбутамола при необходимости в конце 3-го месяца терапии - в 5,2 ± 0,3 раза в условиях лечения монтелукастом и в 8,1 ± 0,4 раза - в случае терапии флутиказоном, что наблюдалось и в конце курса лечения. Итак, терапия монтелукастом детей, больных БА, по влиянию на редукцию клинических проявлений астмы была столь же эффективной, как и лечение низкими дозами флутиказона.

Следовательно, при лечении больных среднетяжелой БА монтелукаст несколько уступает флутиказону по скорости регрессии клинических симптомов БА, но превосходит последний по влиянию на ликвидацию ночных проявлений болезни и на связанное с этим улучшение качества сна детей. Монтелукаст также имел значительные преимущества для больных и их родителей в связи с возможностью приема в таблетированной форме с отличными вкусовыми качествами, был удобным в использовании, что очень важно для детей, у которых есть проблемы с применением ингаляционных средств [21].

Для объективной оценки эффективности выбранных препаратов базисной терапии у обследованных больных было проведено изучение динамических показателей легочной функции. У всех детей перед началом терапии отмечались умеренные рестриктивные нарушения (табл. 4), что подтверждалось снижением форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в среднем до 80% от должных величин.

 

Таблица 4 – Динамика показателей функции внешнего дыхания у детей 6-11 лет, больных бронхиальной астмой, на фоне лечения монтелукастом натрия

Показатели	Дети, больные БА возрастом 6-11 лет
	До лечения, n=40	Через 3 мес.лечения		Через 6 мес.лечения
		Основная группа (монтелукаст) n=20	Группа сравнения (флутиказон) n=20	Основная группа (монтелукаст) n=20	Группа сравнения (флутиказон) n=20
ФЖЕЛ	79,4±3,7	101,7±4,7	102,3±5,6	103,4±5,1	101,0±2,7
ОФВ1	70,6±3,1	96,2±4,2	96,5±4,2	98,2±4,4	99,4±4,1
МОШ50	61,2±4,1	92,5±4,1	89,1±3,2	99,1±5,1	98,5±4,8
МОШ75	53,0±3,8	86,5±3,7	79,3±3,4	85,8±5,6	87,5±5,4
ОФВ1	22,8±4,7	12,8±2,1	12,2±2,4	8,3±3,9	8,1±3,5

Показатели объема форсированного выдоха (ОФВ1), составлявших 72-87% от должных величин, свидетельствовали об умеренно выраженной и обратной обструкции у 26(65%) больных. Прирост ОФВ1 после бронходилатационной пробы варьировал от 12 до 21%. С учетом проведенного мониторинга показателей пикфлоуметрии утренний провал бронхиальной проходимости как проявление гиперреактивности бронхов выявлено у 11 (27,5%) больных.

Курсовая терапия монтелукастом больных БА приводило к росту динамических показателей выдоха: при применении монтелукаста достоверное (р <0,05) улучшение ФЖЕЛ (на 28,1%) и ОФВ1 (на 24,8%) отмечалось уже в конце 3-го месяца лечения и после завершения 6-месячного курса оставалось на том же уровне в течение всего срока терапии (р>0,05). Улучшение проходимости бронхов на фоне терапии монтелукастом осуществлялось на всех уровнях бронхов, включая и мелкие. Увеличение величин проходимости средних бронхов (максимальной объемной скорости, МОС50) через 3 месяца терапии было возможным (на 51,1%; р <0,05), а прирост проходимости мелких бронхов, по данным МОС75, составил 63,2% ( р<0,05). В конце 6-месячного курса терапии эти параметры были на таком же уровне. Следует отметить, что проходимость мелких бронхов под влиянием монтелукаста росла больше, чем проходимость средних бронхов, хотя разница между ними была несущественной (р>0,05). Лечение монтелукастом положительно повлияло и на уменьшение степени латентного бронхоспазма, о чем свидетельствовало снижение прироста ОФВ1 (ΔОФВ1) после бронходилатационной пробы на 43,8% в 3-м месяце терапии и на 63,6% в конце 6-го месяца по сравнению с исходным показателем ( р> 0,05). В то же время отмечено достоверное (р <0,05) дальнейшее уменьшение реактивности бронхов при продолжении лечения монтелукастом (разница между показателями ΔОФВ1 на 3-м и 6-м месяцах составляла 1,5 ± 0,3 раза).

Ежедневный мониторинг пикфлоуметрии в момент физиологического пике (утром и вечером) позволил оценить уровень суточных колебаний функции легких, коррелирует со степенью гиперреактивности дыхательных путей, а также способствует оценке эффективности выбранного варианта базовой терапии. Мониторинг пиковой скорости выдоха (ПСВ) при применении монтелукаста обнаружил четкую тенденцию к увеличению утренних и вечерних показателей  уже на 3-м месяце лечения, а после завершения терапии разница между начальными и конечными их уровнями была достоверной (р <0, 05), что проявлялось в росте значений в 1,42 ± 0,3 раза и 1,25 ± 0,1 раза соответственно.

Суточная лабильность бронхов (ДЛБ - индекс вариабельности) в это время снижалась на 29,4 и 44,5% соответственно (р <0,05), что совпадало с исчезновением жалоб у детей и уменьшением потребности в сальбутамоле. Итак, базовая терапия монтелукастом у детей улучшает течение БА по показателям клинической динамики болезни, что подтверждается положительными изменениями легочной функции.

При применении низких доз флутиказона наиболее существенная положительная динамика всех спирометрических показателей была обнаружена в конце 3-го месяца терапии с увеличением ФЖЕЛ на 28,0% (р <0,05), ОФВ1 - 22,8% (р <0,05), МОС50 - 45,6% (р <0,05), МОС75 - 46,5% (р <0,05). Об уменьшении скрытого бронхоспазма свидетельствовало снижение прироста ΔОФВ1 от 22,8 ± 4,7% до 12,2 ± 2,4% (р <0,05), обнаружено в конце 3-го месяца лечения флутиказоном с вероятными положительными изменениями в процессе дальнейшей терапии (табл. 4). Индекс вариабельности (ДЛБ), что в начале был 26,7 ± 4,3%, снизился до уровня 14,6 ± 2,7% (р <0,05) уже на первом месяце активной терапии и сохранялся таким до конца наблюдения. Сравнительный анализ параметров легочной функции детей во время терапии монтелукастом и флутиказоном показал, что на фоне лечения ИГКС эффект был несколько выше в течение всего срока терапии, чем при использовании монтелукаста, однако достоверной разницы между вентиляционными показателям больных обеих групп не было (р> 0, 05).

Итак, по результатам исследования вентиляционных характеристик детей, больных среднетяжелой БА, на фоне курсового 2-месячного лечения монтелукастом и препаратами сравнения выявлено, что применение монтелукаста в базовой терапии позволяет надежно контролировать бронхиальную проходимость, и по уровню воздействия на ФВД он приближается к эффекту флутиказона. Динамические показатели легочной функции росли под влиянием терапии монтелукастом уже после первого месяца использования, достигая максимального значения, и хранились на этом уровне в течение последующего наблюдения. По данным теста с сальбутамолом, монтелукаст осуществлял существенное превентивное действие скрытый бронхоспазм. Результаты исследования свидетельствуют о снижении бронхиальной гиперреактивности у больных на фоне лечения монтелукастом.

Динамика маркеров аллергического воспаления  у больных БА под влиянием указанных базовых препаратов имела однонаправленный характер: у всех больных прослеживались отсутствие достоверных изменений содержания эозинофилов периферической крови и постепенное снижение уровня тканевой эозинофилии по данным исследования назального секрета и индуцированной мокроты. Однако наиболее весомый эффект (уменьшение относительного содержания эозинофилов) и его более быстрая динамика наблюдались на фоне использования и флутиказона, и монтелукаста, поскольку достоверное (p <0,05) снижение их после лечения этими препаратами произошло уже на 4-й неделе терапии.

Анализ результатов проведенного катамнестического исследования в течение месяца у детей обеих групп лечения показал, что после отмены монтелукаста незначительное увеличение частоты симптомов БА отмечалось у 2 (10%) больных, а у детей на фоне терапии флутиказоном симптомов астмы почти не было. После окончания терапии монтелукастом у больных сохранялись достигнутые уровни динамических показателей легочной функции в течение всего периода наблюдения. Через месяц после окончания курса лечения флутиказоном результаты пробы с сальбутамолом имели тенденцию к уменьшению, что, вероятно, объясняется более выраженным противовоспалительным действием ИГКС.

Оценка переносимости монтелукаста детьми в возрасте 6-11 лет была проведена за весь период активного лечения и катамнестического наблюдения. Хорошая переносимость его отмечена у 18 (90%) детей, удовлетворительная - у 2 (10%). Побочные действия (временные боли в животе в первые 1-2 дня лечения) отметили 2 больных, однако это не стало препятствием для дальнейшего приема препарата по желанию самих детей, которые в дальнейшем на такие проявления не жаловались. Все дети и их родители отметили простоту и удобство пользования монтелукастом по сравнению с ингаляционным средством, обеспечило высокий уровень комплайенс. Всем детям препарат понравился своими отличными вкусовыми качествами.

О результатах лечения монтелукастом детей 2-6 лет, то положительная динамика клинической симптоматики отмечалась у больных обеих групп. Отмечалось достоверное снижение частоты эпизодов бронхообструкции (табл. 5). Также установлено достоверное снижение частоты ОРВИ у детей с БА после лечения монтелукастом.

 

Таблица 5 – Динамика клинических проявлений у детей 2-6 лет с повторным обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой на фоне терапии монтелукастом

Показатели	ОБ, n=15		БА, n=15
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Частота ОРВИ	5,5	2,8	6,1	4,2
Частота эпизодов бронхообструкции	3,85	1,8	4,1	2,1

При оценке клинической эффективности монтелукаста натрия у детей с БА положительная динамика отмечалась родителями уже на первом месяце лечения. Общее количество приступов удушья или затрудненного выдоха через 3 месяца лечения снижалась с 12,40 ± 1,14 до 6,80 ± 0,85, что достигало достоверной разницы уровня показателей (р <0,05). Значительно снижалась потребность в бронхолитиках - с 9,80 ± 1,74 до 1,40 ± 0,43 (р <0,05).

У детей обеих групп отмечено уменьшение выраженности симптомов коморбидной аллергической патологии - АР и АД.

При оценке уровней lgE, IL-13 и ИФН-γ на фоне лечения у детей с ПОС отмечено достоверное снижение (р <0,05) содержания IL-13 с 24,16 ± 5,13 до 10,81 ± 2,44 пг / мл. После проведенной терапии уровень IL-13 у детей с ПОС оставался несколько повышенным по сравнению с содержанием IL-13 у здоровых детей (10,81 ± 2,44 против 5,58 ± 1,71 пг / мл).

Установлено выраженное повышение уровня ІФН-γ и снижение содержания общего lgE у больных ПОС, но без статистической доказательности.

Сравнение показателей у детей с БА  до и после терапии монтелукастом показало значительное снижение содержания IL-13 (с 25,39 ± 5,64 пг / мл до 14,60 ± 3,41 пг / мл), однако без достоверной разницы (р = 0,084), и по сравнению со здоровыми детьми уровень IL-13 оставался достоверно выше (р <0,05), что свидетельствует о сохранении выраженности воспалительного процесса у детей БА на фоне терапии. Наряду с этим выявлено несущественную тенденцию к снижению уровня lgE и повышение содержания IФН-γ.

Уровень эозинофилов в мокроте и назальном секрете у детей с БА значительно (в 3,5 ± 0,3 раза, р <0,01) превышал содержание аналогичных показателей у здоровых детей. Особенно повышенным (в 5,1 ± 0,2 раза, р <0,01) был их уровень в мокроте, что можно использовать как ориентировочный вспомогательный диагностический критерий БА. В мазках-отпечатках из среднего носового хода секреторная эозинофилия выявлена у 22 (57,9%) больных, что составило в среднем 28,3 ± 4,8% и свидетельствовало о аллергическом назальном процессе.

Полученные данные говорят о значительной клинической эффективности монтелукаста у детей 2-6 лет с БА и ПОС, что подтверждается изменениями уровней lgE, IL-13 и IФН-γ в сыворотке крови.

За период проведения исследования на фоне приема монтелукаста детьми в возрасте 2-6 лет побочных эффектов не отмечалось.

Выводы

Приведенные данные свидетельствуют о сравнимой эффективности монтелукаста и ИГКС (флутиказона в низких дозах) при легкой БА у детей. При этом монтелукаст имеет ряд преимуществ, среди которых удобство и легкость в использовании, что положительно влияет на комплайенс.

Применение монтелукаста в базовой терапии среднетяжелой БА у детей является высокоэффективным средством, обеспечивающим полный контроль за течением астмы у большинства детей. Монтелукаст снижает выраженность клинических симптомов астмы, в том числе кашель, улучшает легочную функцию путем легкой бронхиальной дилатации, подавляет воспаление в слизистой оболочке бронхов и полости носа, снижая таким образом частоту приступов БА. Монтелукаст особенно показан при преобладании ночных признаков болезни, в случаях астмы физической и психоэмоциональной нагрузки, развития обострений, обусловленных изменениями метеологических условий и вирусными инфекциями. При длительном использовании препарата обеспечивает контроль за ходом легкого и среднетяжелого вариантов персистирующего АР, как изолированного, так и в сочетании с БА. В сочетании с ИГКС монтелукаст позволяет снижать дозу ГКС и контролировать течение болезни у пациентов со средними и тяжелыми формами БА. Он может быть полезным в лечении других сопутствующих аллергических заболеваний у детей - АД, аспириновой астмы, хронической крапивницы, делает его перспективным для широкого применения в детской практике, особенно у пациентов с полиорганной аллергической патологией со сложным патогенезом.

Список литературы/ References

1. Аллергический ринит у детей: Монография / Д.И. Заболотный, А.А. Лайков, А.Н. Охотникова, А.Л. Косаковский и др. - Киев: Логос, 2016. - 216 с.
2. Антипкин Ю.Г. Бронхиальная астма, сочетающаяся с аллергическим ринитом у детей, место антигистаминных препаратов в лечении / Ю.Г. Антипкин, Т.Р. Умница, В.Ф. Лапшин [и др.] // Астма и аллергия. - 2014. - № 4. - С. 60-65.
3. Гуртовая М.Н. Аллергический ринит и бронхиальная астма: частота встречаемости, причины возникновения, клиника и лечение / М.Н. Гуртовая, Н.Н. Гребнева, Н.Я. Прокопьев // Молодой ученый. - 2014. - № 2. - С. 318-326.
4. Mastalerz L., Kumik J. антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы / L. Mastalerz, J. Kumik // Лекарства Украины. - 2012. - № 3-4 (1). - С. 21-24.
5. Охотникова А.Н. Аллергический ринит у детей насущные вопросы диагностики и лечения / А.Н. Охотникова, Ю.И. Гладуш, Л.В. Бондаренко [и др.] // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2015. - № 1 (80). - С. 26-36.
6. Романюк Л.И. Аллергический ринит как коморбидное состояние бронхиальной астмы / Л.И. Романюк // Астма и аллергия. - 2013. - № 2. - С. 62-65.
7. Wahn U. Обзор современных данных о результате применения монтелукаста при монотерапии легкой астмы у детей/ U. Wahn // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2010. - Спецвып. 3. - С. 78-82.
8. Уманец Т.Р. Бронхиальная астма и аллергический ринит: пути оптимизации комплайенс и эффективности лечения / Т.Р. Уманец // Астма и аллергия. - 2015. - № 1. - С. 61-64.
9. Ballardini N., Kull I., Lind T. et al. Development and comorbidity of eczema, asthma and rhinitis to age 12 - data from the BAMSE birth cohort / N. Ballardini, I. Kull, T. Lind [et al.] // Allergy. - 2012. - № 67. - Р. 537-544.
10. Brozek J.L. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision / J.L. Brozek, J. Bousquet, C.E. Baena-Cagnani [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126. - P. 466-476.
11. Boulet L.-Ph. Asthma-related comorbidities / -L.-Ph. Boulet, M. Boulay // Expert Rev. Respir. Med. - 2011. - Vol. 5 (3). - P. 377-393.
12. Chawes Bо L.K. Upper and lower airway pathology in young children with allergic- and non-allergic rhinitis / Bo L.K. Chawes // Dan. Med. Bull. - 2011. - Vol. 58 (5). - B4278.
13. Dawood O.T. Medication compliance among children / O.T. Dawood, M. Izham MIbrahim, S. Palaian // World J. Pediatr. - 2010. - Vol. 6 (3). - Электронный режим доступа: www.wjpch.com.
14. Gentile D. Current and Future Directions in Pediatric Allergic Rhinitis / D. Gentile, A. Bartholow, E. Valovirta [et al.]// J. Allergy Clin. Immunol. In Practice. - 2011. - Vo. 1 (3). - P. 214-226.
15. Global strategy for asthma management and prevention. National institutes of health. National Heart, lung and Blood Institute. Revised 2014
16. Global strategy for asthma management and prevention. National institutes of health. National Heart, lung and Blood Institute. Revised 2015
17. Global strategy for asthma management and prevention. National institutes of health. National Heart, lung and Blood Institute. Revised 2016
18. Hansen T.E. Increasing prevalence of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and eczema among schoolchildren: three surveys during the period 1985-2008 / T.E. Hansen, B. Evjenth, J. Holt // Foundation Acta Pediatrica. - 2013. - Vol. 102. - P.47-52.

Список литературы на английском языке/ References in English

1. Zabolotniy D.I. Allergicheskiy rinit u detey: Monographiya [Allergic Rhinitis in Children: Monograph] / D.I. Zabolotniy, A.A. Laykov, A.N. Okhotnickova and others / Kiev: Logos, 2016 – P. 216 [in Russian]
2. Antipkin Y.G. Bronhialnaya astma sochetayushhayasya s allergicheskim rinitom u detey, mesto antigistaminnyh preparatov v lechenii [Bronchial Asthma and Allergic Rhinitis in children, Place of Antihistamines in the Treatment] / Y.G.Antipkin, T.R. Umnitsa, V.F. Lapshin and others / Astma i allergiya/ [Asthma and Allergy]. – 2014. – № 4. – P.60-65 [in Russian]
3. Gurtovaya N.N. Allergicheskiy rinit i bronhial’naya astma: chastota vstrechaemosti, prichiny vozniknoveniya, klinika i licheniye [Allergic Rhinitis and Bronchial Asthma: Frequency and Causes of Occurrence, Clinical Picture and Treatment] / M.N. Gurtovaya, N.N. Grebneva, N.Y. Prokopyev / Molodoy Ucheniy [Young Scientist]. – 2014. – № 2. – P.318-326 [in Russian]
4. Mastalerz L. Antileikotrienovye preparaty v lechenii bronchial’noy astmy [Antileukotriens in Bronchial Asthma Treatment] / L. Mastalerz, J. Kumik / /Lekarsnva Ukrainy/ [Medicines of Ukraine]. – 2012. – №3-4 (1). – P. 21-24 [in Russian]
5. Okhotnikova A.N. Allergicheskiy rinit u detey nasushhnye voprosy diagnostiki i lecheniya [Allergic Rhinitis in Children and Vital Issues of Diagnostics and Treatment] / A.N. Okhotnikova, Y.E. Gladush, L.V. Bondarenko [and others] / Klinicheskaya immunologiya. Allergologiya. Infektologiya/ [Clinical Immunology. Allergology. Infectology] – № 1 (80). – P. 26-36 [in Russian]
6. Romanyuk L.E. Allergicheskiy rinit kak komorboidnoye sostoyaniye bronhial’noy astmy [Allergic Rhinitis as Comorbid Condition of Bronchial Asthma] / L.E. Romanyuk / Astma i allergiya/ [Asthma and Allergy] - 2013. - № 2. - P. 62-65 [in Russian]
7. Wahn U. Обзор современных данных о результате применения монтелукаста при монотерапии легкой астмы у детей/ U. Wahn // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2010. - Спецвып. 3. - С. 78-82.
8. Umanec T.R. Bronhial'naja astma i allergicheskij rinit: puti optimizacii komplajens i jeffektivnosti lechenija [Asthma and allergic rhinitis: ways to optimize the compliance and effectiveness of the treatment] / T.R. Umanec // Astma i allergija [Asthma and Allergies]. - 2015. - № 1. - P. 61-64. [in Russian]
9. Ballardini N., Kull I., Lind T. et al. Development and comorbidity of eczema, asthma and rhinitis to age 12 - data from the BAMSE birth cohort / N. Ballardini, I. Kull, T. Lind [et al.] // Allergy. - 2012. - № 67. - Р. 537-544.
10. Brozek J.L. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision / J.L. Brozek, J. Bousquet, C.E. Baena-Cagnani [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126. - P. 466-476.
11. Boulet L.-Ph. Asthma-related comorbidities / -L.-Ph. Boulet, M. Boulay // Expert Rev. Respir. Med. - 2011. - Vol. 5 (3). - P. 377-393.
12. Chawes Bо L.K. Upper and lower airway pathology in young children with allergic- and non-allergic rhinitis / Bo L.K. Chawes // Dan. Med. Bull. - 2011. - Vol. 58 (5). - B4278.
13. Dawood O.T. Medication compliance among children / O.T. Dawood, M. Izham MIbrahim, S. Palaian // World J. Pediatr. - 2010. - Vol. 6 (3). - Электронный режим доступа: www.wjpch.com.
14. Gentile D. Current and Future Directions in Pediatric Allergic Rhinitis / D. Gentile, A. Bartholow, E. Valovirta [et al.]// J. Allergy Clin. Immunol. In Practice. - 2011. - Vo. 1 (3). - P. 214-226.
15. Global strategy for asthma management and prevention. National institutes of health. National Heart, lung and Blood Institute. Revised 2014
16. Global strategy for asthma management and prevention. National institutes of health. National Heart, lung and Blood Institute. Revised 2015
17. Global strategy for asthma management and prevention. National institutes of health. National Heart, lung and Blood Institute. Revised 2016
18. Hansen T.E. Increasing prevalence of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and eczema among schoolchildren: three surveys during the period 1985-2008 / T.E. Hansen, B. Evjenth, J. Holt // Foundation Acta Pediatrica. - 2013. - Vol. 102. - P.47-52.