Синергия туберкулеза и хронической обструктивной болезни легких – реальная проблема современности
Синергия туберкулеза и хронической обструктивной болезни легких – реальная проблема современности
Аннотация
Недавние многочисленные исследования выявили взаимосвязь между хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и туберкулезом (ТБ). Проведённые исследования показали, что пациенты с ТБ подвержены повышенному риску развития ХОБЛ и наоборот, пациенты с ХОБЛ подвержены повышенному риску развития активного ТБ. Данные заболевания имеют одинаковые факторы риска, такие как табакокурение, бедность, загрязнение воздуха и недостаточное питание. Дефицит сурфактанта, повышенное содержание матриксных металлопротеиназ и полиморфизмы толл-подобного рецептора 4 играют ключевую роль в патогенезе обоих заболеваний. Необходимы дальнейшие исследования для оптимизации клинических и общественных подходов к здравоохранению, которые могли бы уменьшить факторы риска, способствующие развитию обоих заболеваний.
1. Введение
ХОБЛ является третьей ведущей причиной смерти во всем мире, унося более трех миллионов жизней в год, и ожидается, что ее распространенность будет продолжать расти в течение следующего десятилетия , . Туберкулез остается одним из самых смертоносных инфекционных заболеваний в мире, вызывая более десяти миллионов активных случаев и 1,5 миллиона смертей в год .
Сочетание этих заболеваний встречается достаточно часто. Увеличение бремени ХОБЛ вызывает опасения и в планах борьбы с туберкулезом. Следовательно, дальнейшие исследования по изучению взаимного влияния данных заболеваний друг на друга являются значимыми для снижения заболеваемости и смертности населения как от ХОБЛ, так и от ТБ.
Целью исследования является обобщение данных научных исследований, изучающих взаимосвязь между ХОБЛ и туберкулезом, а именно:
1) ТБ как фактор риска развития ХОБЛ;
2) ХОБЛ как фактор риска развития ТБ;
3) социально-экономические и экологические факторы, общие для обоих заболеваний;
4) основные иммунные механизмы.
2. Основные результаты
Активный туберкулез является возможным фактором риска развития ХОБЛ. За последние два десятилетия в небольших перекрестных и проспективных когортных исследованиях были выявлены как обструктивные, так и рестриктивные модели вентиляции у пациентов с активным ТБ, получающих антибиотикотерапию , , . В описательном исследовании, проведенном в Египте, приняли участие 197 пациентов через год после завершения лечения ТБ . Картина обструктивных нарушений вентиляции легких наблюдалась у 32% пациентов, при этом 18% пациентов отмечали умеренную одышку (2-3 балла по шкале одышки mMRC). В проспективном когортном исследовании, проведенном в Малави, за 301 взрослым пациентами наблюдали в течение трех лет после завершения лечения туберкулеза, проводя спирометрию каждые шесть месяцев . Среди 246 человек, прошедших спирометрию, ухудшение ОФВ1 по меньшей мере на 100 мл было выявлено у 73 человек (29,7%) Авторы отметили, что снижение функции легких на 30 мл/год допустимо у взрослых, а большее снижение указывает на развитие обструктивной болезни легких. Следует отметить, что 96% пациентов в этом исследовании использовали древесный уголь или дрова в качестве основного топлива для приготовления пищи, а 29% сообщили, что когда-либо курили, что является общими кофакторами, которые также могли способствовать чрезмерному снижению ОФВ1 и не были адекватно проконтролированы в этом анализе. Для дальнейшего выяснения роли активного ТБ в развитии ХОБЛ необходимы крупные проспективные когортные исследования с активным мониторингом многочисленных потенциально пневмотоксических воздействий в различных условиях.
Несколько крупных проспективных когортных исследований свидетельствуют о том, что ХОБЛ ассоциируется с развитием активного туберкулеза , . В 25-летнем проспективном когортном исследовании, проведенном в Дании, оценивался риск госпитализации по причине инфекционных заболеваний в большой популяционной когорте, которая ранее проходила базовое тестирование функции легких . В течение 230653 человеко-лет наблюдения было диагностировано 64 случая активного туберкулеза. Наличие обструктивных заболеваний легких было значимым предиктором госпитализации по поводу активного туберкулеза, причем тяжелая ХОБЛ (определяемая как ОФВ1/ОФВ <0,7, ОФВ1<50%) увеличивала риск госпитализации по поводу туберкулеза в три раза (относительный риск = 3.11, 95% ДИ, 1.19-8.15). Шведское исследование выявило 115 867 человек с предварительным диагнозом ХОБЛ и проспективно отслеживало их вместе с контрольными группами без ХОБЛ на предмет развития туберкулеза . У пациентов с ХОБЛ в три раза выше риск развития активного ТБ (ОР=3.0, 95% ДИ, 2.4-4.0) и в два раза выше риск смертности от всех причин в течение первого года после постановки диагноза ТБ (ОР=2.2, 95% ДИ, 1.2-4.1).
Крупное общенациональное ретроспективное когортное исследование в Тайване отобрало 23 594 случая ХОБЛ из базы данных медицинского страхования вместе с подобранными контрольными группами и показало, что ХОБЛ является независимым фактором риска развития активного ТБ (ОР=2.47, 95% ДИ, 2.21-2.76) . Эти проспективные исследования вызывают опасения, что рост распространенности ХОБЛ может способствовать увеличению заболеваемости ТБ; однако для подтверждения этой гипотезы необходимы проспективные исследования в эндемичных по ТБ районах.
Туберкулез и ХОБЛ имеют несколько общих модифицируемых факторов риска: табакокурение, бедность, загрязнение воздуха и недостаточное питание. Табакокурение является одной из основных причин ХОБЛ и установленным фактором риска заражения ТБ, активного ТБ и плохих результатов лечения ТБ , , . Однако результаты исследований, касающихся воздействия пассивного курения как фактора риска заражения ТБ и активного ТБ, неоднозначны: в одних исследованиях была выявлена статистически значимая связь между пассивным курением и ТБ , , в других – нет , . Проспективное когортное исследование во Вьетнаме, включало 109 детей, из семей больных с активной формой туберкулеза. На каждого дополнительного курильщика в семье у детей в 2,56 раза повышалась вероятность заражения ТБ (ОШ = 2.56, 95% ДИ, 1.27-5.16), причем этот показатель был наиболее высоким среди детей в возрасте до пяти лет и детей, подвергавшихся воздействию курильщиков в помещении .
Уровень курения высок в странах, эндемичных по ТБ. В пяти странах с высоким бременем ТБ – Индии, Китае, Индонезии, Филиппинах и Пакистане – глобальный опрос взрослого населения выявил повышенный уровень курения среди взрослых - 29%, 29%, 35%, 24% и 20%, соответственно . Программы по отказу от курения, направленные на то, чтобы заставить пациентов с ТБ бросить курить и снизить неблагоприятные исходы, характеризуются низким уровнем участия в них пациентов . Кроме того, в проспективном когортном исследовании, проведенном в Китае, у курящих больных ТБ был повышен риск рецидива ТБ в течение семи лет наблюдения по сравнению с теми, кто успешно бросил курить (ОР=3.45, 95% ДИ, 1.54-7.73) .
Связь между бедностью и ХОБЛ менее изучена, но известно, что 90% смертей, связанных с ХОБЛ, происходят в странах с низким и средним уровнем дохода. В популяционном исследовании, проведенном в Китае, профессии, связанные с ручным трудом, низкий уровень образования и низкий среднемесячный доход семьи были связаны с увеличением распространенности ХОБЛ. Аналогичным образом, в канадском популяционном исследовании, проведенном с 1996 по 2011 годы, смертность от всех причин была самой высокой среди пациентов с ХОБЛ с самым низким доходом . Из этих исследований очевидны различия в медицинском обслуживании больных ХОБЛ.
Загрязнение наружного воздуха и воздуха внутри помещений является значительным фактором риска развития ХОБЛ. Недавний метаанализ показал, что длительное воздействие загрязнения наружного воздуха связано с увеличением заболеваемости ХОБЛ. Увеличение содержания твердых частиц и пыли диаметром менее ≤2,5 мкм на 10 мкг/м3 было связано с повышенным риском развития ХОБЛ (суммарный ОР=1.18, 95% ДИ, 1.13-1.23). И наоборот, твердые частицы диаметром менее ≤10 мкм не были связаны с заболеваемостью ХОБЛ в данном мета-анализе (суммарный ОР=0.95, 95% ДИ, 0.83-1.08). Увеличение диоксида азота (NO2) на 10 мкг/м3 было связано с менее значительным увеличением заболеваемости ХОБЛ (суммарный ОР=1.07, 95% ДИ, 1.00-1.16) .
Использование древесного угля в качестве топлива также связано с повышенным риском развития ХОБЛ, особенно у женщин. Продольное популяционное исследование в Перу показало, что ежедневное воздействие угольного топлива во время приготовления пищи связано с повышенным риском развития ХОБЛ среди сельских женщин (коэффициент распространенности = 2.22, 95% ДИ, 1.02-4.81) . Другое исследование, проведенное в Пакистане, показало, что у женщин, использующих дрова в качестве основного источника топлива, вероятность развития ХОБЛ выше по сравнению с женщинами, использующими пропан-бутан (ОШ = 2.38, 95% ДИ, 2.12-3.01) .
Многочисленные исследования оценивали влияние загрязнения воздуха в помещениях на заболеваемость туберкулезом, но результаты были неоднозначными. В проспективном когортном исследовании во Вьетнаме анализировалось влияние хранения мотоциклов в помещении на риск заражения ТБ. Парковка нескольких мотоциклов в жилом помещении была связана с повышенным риском заражения ТБ (ОР=3.53, 95% ДИ, 1.12-11.1) .
Популяционное исследование методом случай-контроль, проведенное в Непале, не выявило значительного увеличения риска развития ТБ среди участников, использующих дровяные печи по сравнению с пропан-бутаном (ОР=1.13, 95% ДИ, 0.73-1.77) . Проспективное когортное исследование, в котором анализировались показатели смертности в 11 странах с низким и средним уровнем дохода, показало, что использование дров по сравнению со сжиженным газом было связано с более активными туберкулезными изменениями в легких, хотя эти результаты не достигли статистической значимости (ОР=1.29, 95% ДИ, 0.95-1.74) . В перекрестном исследовании, проведенном в Индии, было установлено, что использование дров в качестве топлива в помещениях связано с повышенной вероятностью развития активного туберкулеза по сравнению со сжиженным газом (ОШ=2.46, 95% ДИ, 1.24-4.79) .
Сжиженный газ считается экологически чистой альтернативой древесному углю в качестве топлива для приготовления пищи. Недавний анализ временных рядов в Китае показал, что увеличение содержания NO2 на каждые 10 мкг/м3 связано с увеличением случаев заболевания туберкулезом на 3,86% (95% ДИ, от 1,81% до 5,96%) . Адекватная вентиляция кухни может помочь снизить эти риски, связанные с приготовлением пищи.
Несколько исследований связывают загрязнение воздуха с плохими результатами лечения ТБ. Мета-анализ, включающий 24 исследования, показал, что несколько загрязнителей воздуха связаны с активным ТБ. Увеличение концентрации загрязнителей воздуха на каждые 10 мкг/м3 повышало риск развития активного ТБ: для PM2,5 суммарное О=1.12 (95% ДИ, 1.06-1.19); для PM10 (суммарное ОР=1.06, 95% ДИ, 1.01-1.12); для диоксида серы (суммарное ОР=1.08, 95% ДИ, 1.04 – 1.12). Однако для угарного газа, NO2 и озона статистически значимых ассоциаций обнаружено не было .
Близость жилых районов к дорожному движению и интенсивность дорожного движения были связаны с повышенной смертностью от всех причин у пациентов, проходящих лечение от активного туберкулеза, что позволяет предположить, что пациенты с туберкулезом подвержены неблагоприятным последствиям для здоровья, связанным с загрязнением воздуха в результате дорожного движения . В той же когорте из 32 875 больных было установлено, что наличие деревьев в жилых районах связано со значительным снижением риска смертности от всех причин: (ОР=0.78, 95% ДИ, 0.68-0.90) . Улучшение качества воздуха, как ожидается, улучшит исходы ХОБЛ и ТБ, и для проверки этих гипотез необходимы дальнейшие исследования.
Недостаточное питание имеет важные последствия для ТБ и ХОБЛ. Недостаточный вес (индекс массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м2) является известным фактором риска развития ТБ . Низкий ИМТ является независимым предиктором смертности как для пациентов с ХОБЛ , , так и для пациентов с ТБ , . Употребление пищевых добавок, показало значительное улучшение набора веса и увеличение силы дыхательных и скелетных мышц у пациентов с ХОБЛ , . Аналогичным образом, пищевые добавки во время активного лечения ТБ улучшали набор веса . Однако при обоих заболеваниях необходимы более крупные проспективные исследования для оценки влияния пищевых добавок на долгосрочные результаты лечения и смертность.
Учитывая растущую распространенность ожирения, интерес представляет также связь между высоким ИМТ и риском респираторных инфекций. Проспективное когортное исследование, проведенное на Тайване, показало, что избыточный вес (ИМТ 24-26 кг/м2) и ожирение (ИМТ>27 кг/м2) ассоциируются со снижением риска активного ТБ (ОР=0.43, 95% ДИ, 0.28-0.67 и ОР=0.67, 95% ДИ, 0.49-0.91соответственно) . Однако последующее исследование, также проведенное на Тайване, показало, что ожирение (ИМТ>30 кг/м2) повышает риск развития ТБ, опосредованного диабетом . Связь между ИМТ и смертностью от всех причин обычно имеет U-образную кривую на графике . В случае с ТБ повышенный ИМТ, скорее всего, является суррогатным маркером продовольственной безопасности и общего состояния здоровья в эндемичных по ТБ районах, а не объясняющей переменной для риска ТБ.
По оценкам специалистов, одна треть пациентов с ХОБЛ страдает ожирением. В исследовании «COPD Gene» 2017 года ожирение было связано с плохими результатами лечения, включая снижение качества жизни, одышку и увеличение числа обострений . Однако другие исследования показали, что ожирение ассоциируется со снижением смертности , и обострений ХОБЛ , . Обобщение этих результатов затруднено из-за взаимосвязи многочисленных сопутствующих заболеваний и ожирения. По этой причине исследование «SUMMIT» было проведено в большой международной популяции пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести с повышенным сердечно-сосудистым риском . Смертность была ниже среди пациентов с избыточной массой тела (ОР=0.62, 95% ДИ, 0.52-0.73) и ожирением I степени (ОР=0.75, 95% ДИ, 0.62-0.90); а среди пациентов с недостаточной массой тела (ОР=1.31, 95% ДИ, 1.04-1.64) и ожирением III степени (ОР=1.36, 95% ДИ, 1.00-1.86) смертность была выше, причем среди всех категорий преобладали сердечно-сосудистые заболевания.
В другом мета-анализе оценивалось влияние нгаляционных кортикостероидов (ИКС) на риск развития активного ТБ у пациентов с ХОБЛ . Любое применение ИКС ассоциировалось с повышенным риском (ОШ=1.46, 95% ДИ, 1.06-2.01), хотя линейной зависимости от дозы не наблюдалось по сравнению с отсутствием применения ИКС. В проспективном исследовании, проведенном на Тайване у 18 951 пациентов с ХОБЛ, установлено, повышение риска развития активного туберкулеза, (ОР=1.45, 95% ДИ, 1.14-1.85) в группе принимающих флутиказон/сальметерол по сравнению с группой будесонид/формотерол . Когортное исследование 33 028 пациентов, наблюдавшихся в США и Великобритании, выявило повышенный риск развития активного туберкулеза при применении флутиказона по сравнению с будесонидом (ОР=1.28; 95% ДИ, 1.05-1.60) . Медицинские работники должны с осторожностью использовать ИКС в эндемичных по туберкулезу районах.
3. Обсуждение
Клиническая взаимосвязь между туберкулезом и ХОБЛ может быть объяснена несколькими иммунными механизмами. Потенциальным механизмом развития ХОБЛ является низкий уровень сурфактанта. У курильщиков снижен уровень сурфактантного протеина-А (СП-A) и D (СП-D) в бронхоальвеолярной лаважной жидкости , . В недавнем исследовании были проанализированы изменения липидного состава сурфактанта у пациентов с ХОБЛ с табакокурением в анамнезе и без него. У бывших курильщиков с ХОБЛ содержание липидов в сурфактанте было снижено на 60% по сравнению с группой некурящих [59]. Сурфактантные белки A и D связываются с M. tuberculosis и регулируют фаго-лизосомальное слияние и внутриклеточный киллинг . Для изучения ассоциаций между полиморфизмами СП-D и туберкулезом в исследовании случай-контроль, включавшем 364 пациента с активным туберкулезом и 177 туберкулиноотрицательных пациентов, было установлено, что специфические полиморфизмы СП-D ассоциируются с активным туберкулезом в анамнезе .
Матриксные металлопротеиназы (ММП) – это большое семейство эндопептидаз, отвечающих за ремоделирование тканей и деградацию внеклеточных мембран. В моделях культуры ткани гипоксическая среда усиливала опосредованное ММП воспалительное разрушение тканей и способствовала некрозу и кавитации легких, характерным для активного ТБ. ММП также играют роль в неинфекционных хронических заболеваниях легких, включая ХОБЛ. Некоторые ММП повышены в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ, а уровень этих ММП в периферической крови связан с обструкцией бронхов и эмфизематозными изменениями в легких . Ингибирование ММП может иметь важное значение для профилактики ремоделирования дыхательных путей при обоих заболеваниях.
Толл-подобный рецептор 4 (TLR4) важен для врожденного иммунитета, а полиморфизмы гена TLR4 ассоциируются как с ХОБЛ, так и с ТБ . В популяционное исследование «случай-контроль», проведенное в Китае, вошли 152 пациента с ХОБЛ, 1 601 пациент с ТБ и 1 727 пациентов контрольной группы; в исследовании были проанализированы пять полиморфизмов гена TLR4. Три полиморфизма были связаны с повышенным риском развития ХОБЛ, но не ТБ. И наоборот, два полиморфизма были связаны с повышенным риском развития ТБ, но не ХОБЛ . Необходимы дальнейшие исследования для выяснения общих механизмов, влияющих на восприимчивость легких как к ТБ, так и к ХОБЛ.
4. Заключение
Туберкулез и ХОБЛ являются лидирующими причинами смертности и заболеваемости во всем мире. Туберкулез является фактором риска развития ХОБЛ и, наоборот, ХОБЛ является фактором риска развития туберкулеза.
Табакокурение, бедность, загрязнение воздуха и недостаточное питание являются важными факторами, способствующими развитию данных заболеваний. Применение ингаляционных кортикостероидов повышает риск развития активного туберкулеза, что следует учитывать, прежде чем начинать лечение ИКС у пациентов ХОБЛ с известной туберкулезной инфекцией. Оба заболевания имеют общие иммунные механизмы развития, связанные с уровнем сурфактанта, полиморфизмом сурфактантных белков A и D, повышенным содержание матриксных металлопротеиназ и полиморфизмами толл-подобного рецептора 4.
Выявленное наличие общих факторов риска для обоих заболеваний, иммунных и патогенетических механизмов развития, делает проблему взаимосвязи ХОБЛ и туберкулеза особенно актуальной и требует дальнейших исследований, чтобы определить, улучшит ли влияние на данные факторы клинические исходы.