Связь дыма лесных пожаров с частотой лимфомы Ходжкина в различных возрастных популяциях России
Связь дыма лесных пожаров с частотой лимфомы Ходжкина в различных возрастных популяциях России
Аннотация
Актуальность. Лимфома Ходжкина является относительно редкой патологией, поражающей преимущественно лиц детородного возраста. Этиопатогенез данного новообразования изучен недостаточно. Выявление причин возникновения лимфомы Ходжкина для разработки мер профилактики имеет важное государственное значение с учетом демографической ситуации. Цель исследования: изучить связь дыма лесных пожаров с частотой лимфомы Ходжкина в различных возрастных популяциях РФ.
Материал и методы. Объектом исследования является популяция России. Повозрастная заболеваемость рассчитана на основании деперсонализированных данных Федерального ракового регистра РФ. Сведения о частоте лимфомы Ходжкина в 1992-2019 гг. подготовлены на основе базы данных федеральной статистической отчётности по онкологии. Число лесных пожаров в РФ в 1992–2019 гг. получено из открытых источников. Проведен корреляционный анализ по Пирсону динамических рядов числа лесных пожаров и заболеваемости лимфомой Ходжкина с переменным лагом. Результаты. Выявлено три пика заболеваемости в возрасте 4, 24 и 69 лет. Установлена связь между лесными пожарами и частотой лимфомы Ходжкина во всех возрастных группах, наиболее выраженная в полновозрастной популяции 0-85+ лет. Обнаружены длиннопериодические циклы заболеваемости лимфомой Ходжкина. Выводы: Возникновение лимфомы Ходжкина в активном детородном возрасте предполагает важную роль половых гормонов в ее патогенезе и требует дальнейшего изучения. Связь частоты лимфомы Ходжкина с лесными пожарами в России подтверждает результаты, полученные ранее на территории Дальнего Востока РФ. Представляет интерес изучение причастности к возникновению этого вида лимфом выхлопных газов и факторов космической погоды.
1. Введение
Лимфома Ходжкина относится к числу относительно редкой патологии, составляя по данным за 2022 год 0,41% в структуре онкологической заболеваемости в мире , и 0,45% в России . Однако то обстоятельство, что данной патологией наиболее часто заболевают люди активного общественного и детородного возраста 18–35 лет , делает это заболевание, с учетом демографической ситуации в нашей стране, весьма чувствительной общественной проблемой. В связи с этим выявление причин возникновения лимфомы Ходжкина представляет собой важную научную и практическую задачу, решение которой необходимо для разработки эффективных мер профилактики данного вида новообразований.
Однако этиология лимфомы Ходжкина до настоящего времени остается малоизученной. Заболеваемость этой патологией значительно отличается на различных континентах. Её уровни в стандартизованных показателях минимальны в Азии (0,6 случая на 100 тыс.), тогда как в Латинской Америке аналогичные показатели более чем в 2 раза выше (1,6), а самая высокая заболеваемость (2,3 – 2,4 случая) регистрируется в Северной Америке и Европе . Возможные причины сложившейся ситуации (расовые различия, уровни экономического развития стран, распространенность ожирения, состояние медицинской помощи, роль вируса Эпштейна-Барр) активно обсуждаются научным сообществом , , . При этом не получили убедительного подтверждения предполагаемые ранее связи лимфомы Ходжкина с ионизирующей радиацией, работой на химическом производстве , газообразными поллютантами и пестицидами .
Из факторов, имеющих документированную причастность к возникновению лимфомы Ходжкина, следует отметить табачный дым. Все формы дыма, согласно заключению Международного агентства по изучению рака, содержат такие канцерогены, как микрочастицы углерода (PM2.5), тяжелые металлы, формальдегид и полициклические ароматические углеводороды . Помимо этого, в табаке содержатся специфичные для него канцерогены – нитрозамины, а никотин и его метаболиты обладают иммуноcупрессивными свойствами . Установлено, что курение табака в 1,5–2,5 раза увеличивает риск развития лимфомы Ходжкина у взрослых , , , .
Недооцененным канцерогенным фактором окружающей среды является дым лесных пожаров . Ранее нами была показана его связь с частотой лимфомы Ходжкина в когортах детей младшего возраста на территории Хабаровского края . Последующее расширение географии исследования на всю территорию Дальнего Востока России с применением метода ARIMA (англ. Autoregressive Integrated Moving Average — интегрированная модель авторегрессии) показало аналогичные результаты применительно к детским популяциям 0-14 лет материковых регионов . Настоящее исследование является продолжением проведенной ранее работы с увеличением ее временного и территориального масштабов.
Цель исследования – изучить связь дыма лесных пожаров в России с частотой лимфомы Ходжкина в различных возрастных группах.
2. Материалы и методы исследования
В качестве объекта исследования использована популяция Российской Федерации в период с 1992 по 2019 гг. Повозрастная заболеваемость на 100 тыс. населения соответствующей возрастной группы с шагом в 1 год от 0 до 95 лет рассчитана на основе деперсонализированных данных Федерального ракового регистра РФ «Канцер-регистр 6FB» о зарегистрированных в 2010–2019 гг. случаях лимфомы Ходжкина, и сведений о возрастной структуре населения России официального сайта Федеральной службы государственной статистики . Для возраста старше 95 лет повозрастная заболеваемость не рассчитывалась, поскольку вследствие нарастающего сокращения численности групп показатели имеют значительный разброс и расценены как выпадающие данные. Уточнение положения пиков частоты, после разделения графика эмпирических данных на фрагменты по точкам излома, произведено с помощью регрессионного анализа полиномом 5 степени.
Данные о заболеваемости лимфомой Ходжкина в Российской Федерации в 1992–2019 гг. (код Международной классификации болезней 10-го пересмотра С81; грубые показатели заболеваемости на 100 тыс. населения в год, оба пола) в трёх возрастных срезах (0–4 года, 0–14 лет, 0–85+ лет) подготовлены с участием ведущего научного сотрудника МНИОИ им. П.А. Герцена О.П. Грецовой с помощью информационно-аналитической системы базы данных по онкологии на основе государственной статистической отчётности «ПО ИАС базы данных федеральной статистической отчётности по онкологии» (свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ №2011617155). Ежегодное число лесных пожаров, зарегистрированных в России в 1992–2019 гг., взято из официальных отчётов на сайте Единой межведомственной информационно-статистической системы .
Влияние антропотехногенных факторов на частоту новообразований чаще носит постоянный характер, либо имеет незначительный монотонный тренд без значимого вклада в колебания уровней заболеваемости. Для их изучения, как правило, применяют популяционные когортные исследования, а также метод «случай-контроль». Природные факторы, в отличие от антропотехногенных, обычно имеют значительный размах ежегодных колебаний, что делает наиболее эффективным методом изучения их связи с патологическими процессами корреляционный анализ.
Для оценки зависимости частоты лимфомы Ходжкина от числа лесных пожаров нами применен корреляционный анализ по Пирсону, поскольку выборки имеют ограниченный размер, и традиционным методам проверки гипотез может не хватать достаточной статистической мощности. В этом случае корреляционный анализ предлагает более надежную альтернативу, фокусирующуюся на силе и направлении взаимосвязей без строгой зависимости от размера выборки. Решение о возможности проведения корреляционного анализа принималось при нормальном характере распределения данных, либо при незначительной величине отклонений, учитывая достаточную робастность метода . Проверка характера распределения данных в динамических рядах проведена на основании критерия омега-квадрат Смирнова-Крамера-Мизеса. Дополнительная визуальная оценка графика нормальности распределения выполнена с помощью QQ plot.
Корреляционный анализ по Пирсону динамических рядов ежегодного числа лесных пожаров и частоты лимфомы Ходжкина проведен в 11 итерациях, c последовательным смещением при шаге в 1 год и временной задержкой (лагом) от ноля до 10 лет. Данные обработаны с помощью пакета IBM SPSS Statistics 23 и встроенного математического аппарата программы Microsoft Excel. В качестве критерия достоверности коэффициентов корреляции принята величина p ≤ 0,05. Полученные результаты сопоставлены с аналогичными исследованиями, проведенными ранее на территории регионов Дальнего Востока России , .
3. Основные результаты
Рисунок 1 - Повозрастная заболеваемость лимфомой Ходжкина в России
Примечание: оба пола, грубый показатель на 100 000
Парный корреляционный анализ по Пирсону выявил наличие значительной (r = 0,526) достоверной связи (p = 0,004) между динамическими рядами пожаров и заболеваемостью лимфомой Ходжкина при нулевом лаге в популяции детей младшего возраста. В возрастной группе 0-14 лет сила связи снизилась до умеренной (r = 0,496) при сохранении достоверности (p = 0,007) и величины временной задержки (лаг 0 лет). В полновозрастной популяции 0-85+ лет корреляция достигла максимума, при прежней минимальной величине лага (r = 0,631; p = 0,000; лаг 0).
Рисунок 2 - Сравнительная динамика лесных пожаров и частоты лимфомы Ходжкина в России
Примечание: число пожаров х 10-5 + 2,1; оба пола, 0-85+ лет, грубый показатель на 100 000, лаг 0
Однако сила связи в когортах детей младшего возраста была значительно выше , а лаг составлял 2 года к году рождения. Суммирование данной продолжительности лага с возрастом первого пика заболеваемости (4 года) позволяет оценить величину популяционного лага в размере 6 лет. Это превышает показатели лага, полученные для всех возрастных групп в текущем исследовании, которые не выходили за пределы одного года.
Рисунок 3 - Сравнительная динамика лесных пожаров и частоты лимфомы Ходжкина в когортах детей младшего возраста в Хабаровском крае
Примечание: число пожаров х 10-2 + 9; возраст детей - 0-4 лет; оба пола, грубый показатель на 100 000 родов, лаг 2
4. Обсуждение
Наличие трех возрастных пиков заболеваемости лимфомой Ходжкина свидетельствует о различных путях возникновения этой опухоли на этапах онтогенеза. Пик в раннем детском возрасте отражает пренатальный и ранний постнатальный генез заболевания. Увеличение заболеваемости в пожилом периоде жизни объяснимо кумуляцией канцерогенных эффектов и развитием инволютивной иммуносупрессии. То обстоятельство, что основная масса случаев лимфомы Ходжкина приходится на возраст репродуктивной активности, может указывать на возможную роль половых гормонов в патогенезе опухоли на данном этапе жизни, поскольку клетки Березовского-Рида-Штернберга содержат преимущественно β-рецепторы эстрогенов , стимуляция которых подавляет рост опухолевых клеток в эксперименте и в клиническом наблюдении . Для подтверждения, либо опровержения данного предположения, необходимы обширные клинико-экспериментальные исследования по выявлению рецепторов всех видов стероидных гормонов в лимфоме Ходжкина.
Обнаружение корреляции между числом природных пожаров и частотой лимфомы Ходжкина нельзя рассматривать как абсолютно неожиданный результат. Начало в изучении влияния дыма лесных пожаров на возникновение опухолей было положено профессорами из г. Хабаровска В.А. Добрых и Т.А. Захарычевой, издавших в 2009 г. монографию «Дым лесных пожаров и здоровье» . В ней на основе анализа последствий катастрофических пожаров на территории Хабаровского края в 1998-2003 гг. впервые была показана связь этого фактора окружающей среды с заболеваемостью злокачественными новообразованиями органов респираторной системы. Далее наши исследования выявили корреляцию между частотой различных неоплазий, в том числе лимфомы Ходжкина, с числом лесных пожаров на территории Хабаровского края и других материковых регионов Дальнего Востока России , .
В 2022 г. ученые из Канады опубликовали результаты наблюдения за двумя миллионами жителей своей страны на протяжении 20 лет, в результате которого было установлено, что члены когорт, проживавших на расстоянии до 50 км от очагов лесных пожаров на протяжении 10 лет, имели повышенную на 4,9% заболеваемость раком легкого, и на 10% более высокую заболеваемость опухолями головного мозга . Сопоставимое по масштабу исследование, проведенное в Бразилии, показало связь повышенных концентраций в воздухе PM2.5, обусловленных лесными пожарами, с увеличением риска возникновения рака носоглотки, яичка и других локализаций . А учеными из США установлено влияние загрязнения воздуха микрочастицами углерода PM2.5 любого происхождения на повышение смертности от рака легких, желудка, толстой кишки, печени, молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря, лейкемии, неходжкинской лимфомы и лимфомы Ходжкина .
К этому следует добавить, что в связи с чрезвычайно высокими температурами в зоне горения до 90% образующихся в дыме лесных пожаров микрочастиц относятся к категории PM0.1 с размером менее 0,1 микрометра . Такие сверхмалые частицы обладают высочайшей проникающей способностью, преодолевая не только альвеолярно-капиллярный, но и гематоэнцефалический барьер . В связи с этим PM2.5 и PM0.1 дыма лесных пожаров обладают значительно большими, по сравнению с микрочастицами другого происхождения, окислительным потенциалом и способностью эпигеномного воздействия на ДНК . Другой важной особенностью этого вида дыма является наличие в нем большого количества радионуклидов искусственного и естественного происхождения. Лес обладает способностью накапливать в биомассе и почве изотопы, которые при пожаре элиминируются и поднимаются с дымом на высоту до 10-12 км, формируя в атмосфере глобальный радиоактивный фон с максимальными значениями на 40-50 градусах с.ш., и далее рассеиваются на тысячи км . Сочетанное воздействие сверхмалых частиц сажи PM0.1 и радионуклидов делают дым лесных пожаров чрезвычайно опасным комплексным канцерогеном, а приведенные выше факты свидетельствуют в пользу его роли в этиологии лимфомы Ходжкина и других новообразований.
Канцерогенез в органах дыхательной системы при локальном воздействии дыма проходит через этапы метаплазии, дисплазии и анаплазии. Онкогенез в тканях, не имеющих прямого контакта с канцерогенами, развивается по альтернативному сценарию через индукцию экологически обусловленного окислительного стресса (EROS – от англ. Environmentally Related Oxidative Stress) . Способностью запускать процесс окислительного стресса обладают самые различные факторы, в том числе все виды дыма и электромагнитные поля. Далее EROS многократно усиливается гемом в связи с химической нестабильностью входящего в его состав железа, а также благодаря его способности к индукции, приему и усилению электромагнитных волн. Под действием EROS происходит эпигеномная активация семафоринов, приводящая к запуску процесса опухолевого перерождения стволовых клеток в местах наиболее плотного контакта с гемом . Такой онкогенез характерен для систем тканей – нервной, кроветворной, лимфоидной, скелетных и мягких тканей. Возникающие в результате новообразования, в том числе лимфому Ходжкина, можно рассматривать как системные процессы.
Таким образом, ежегодные колебания частоты лимфомы Ходжкина не являются спорадическими. В определенной степени они обусловлены изменениями интенсивности лесных пожаров. А учитывая связи последних с усиливающими патогенное действие дыма циклами солнечной и геомагнитной активности , многолетние тренды частоты лимфомы Ходжкина можно рассматривать как косвенное отражение этих процессов .
5. Заключение
Повозрастная заболеваемость лимфомой Ходжкина характеризуется наличием трех пиков: в 4 и в 24 года, а также в 69 лет. Возникновение лимфомы Ходжкина преимущественно в активном детородном возрасте позволяет предположить участие половых гормонов в патогенезе опухоли. Для изучения этого необходимо исследовать повозрастную заболеваемость раздельно по полу в динамике, в сопоставлении с уровнями андрогенов, эстрогенов и рецепторов данных гормонов в тканях лимфомы.
Выявленная связь частоты лимфомы Ходжкина в России во всех возрастных группах (0-4 года, 0-14 и 0-85+лет) с числом лесных пожаров согласуется с литературными данными о канцерогенных свойствах этого вида дыма, и подтверждает результаты, полученные ранее на территории Дальнего Востока России. Представляется перспективным проведение подобного рода сравнительных исследований в различных регионах с применением более чувствительных и мощных средств статистического анализа .