ПОКАЗАТЕЛИ ПЛАЗМЕННОГО КОМПОНЕНТА СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ АГРЕГАТНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ С ВРАЩЕНИЕМ НА ЦЕНТРИФУГЕ КОРОТКОГО РАДИУСА

ПОКАЗАТЕЛИ ПЛАЗМЕННОГО КОМПОНЕНТА СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ АГРЕГАТНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ С ВРАЩЕНИЕМ НА ЦЕНТРИФУГЕ КОРОТКОГО РАДИУСА

Научная статья

Кузичкин Д.С.¹, Маркин А.А.^2, *, Журавлева О.А.³, Кривицина З.А.⁴, Вострикова Л.В.⁵, Заболотская И.В.⁶, Журавлева Т.В.⁷, Колотева М.И.⁸, Кочергин А.Ю.⁹

¹ ORCID: 0000-0003-2252-6380;

⁹ ORCID: 0000-0003-0993-6692;

^1-8 Государственный научный центр Российской Федерации – Институт медико-биологических проблем РАН, Москва, Россия;

⁹ Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва, Россия

* Корреспондирующий автор (andre_markine[at]mail.ru)

Аннотация

В цитратной плазме испытателей-добровольцев в эксперименте с вращением на центрифуге короткого радиуса (ЦКР) c направлением перегрузки голова-таз (+Gz) за семь суток до начала воздействий (три последовательных вращения в режимах 2,1g –30 мин., 2,4g – 30 мин., 2,9­ g, –15 мин. с интервалом 2-3 суток), а также через 5 минут после каждого вращения определяли концентрацию фибриногена (ФБГ), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и Д-димера (ДД); тромбиновое время (ТВ), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), международное нормализованное отношение (МНО), а также фибринолитическую активность (ФБА). Согласно результатам исследований, не обнаружено статистически значимых изменений показателей МНО, АПТВ, ДД, ФБА относительно фона. Однако выявлено достоверное (p<0,05) укорочение ТВ и повышение уровня РФМК после третьего вращения, а также тенденция (0,05<p<0,08) к повышению концентрации ФБГ после каждого вращения. Данные изменения отражали повышение прокоагулянтного потенциала плазмы крови и могли являться следствием развития стресс-реакции, а также изменения реологических характеристик крови.

Ключевые слова: гемостаз, свертывание крови, гемокоагуляция, центрифуга короткого радиуса, перегрузки.

INDICATORS OF THE PLASMA COMPONENT OF THE SYSTEM FOR REGULATING THE AGGREGATE STATE OF BLOOD IN AN EXPERIMENT WITH ROTATION ON A SHORT ARM CENTRIFUGE

Research article

Kuzichkin D.S.¹, Markin A.A.^2, *, Zhuravleva O.A.³, Krivitsina Z.A.⁴, Vostrikova L.V.⁵, Zabolotskaya I.V.⁶, Zhuravleva T.V.⁷, Koloteva M.I.⁸, Kochergin A.Yu.⁹

¹ ORCID: 0000-0003-2252-6380;

⁹ ORCID: 0000-0003-0993-6692;

^1-8 State Scientific Center of the Russian Federation-Institute of Biomedical Problems of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia;

⁹ Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia

* Corresponding author (andre_markine[at]mail.ru)

Abstract

In the course of the study, the concentration of fibrinogen, soluble fibrin-monomer complexes, D-dimer, thrombin time, activated partial thromboplastin time, international normalized ratio and fibrinolytic activity were estimated in the citrate plasma of test volunteers in an experiment with rotation on a short arm centrifuge in the direction of head-pelvis overload (+Gz) seven days before the start of the effects (three consecutive rotations in the modes of 2.1 g — 30 min, 2.4 g — 30 min, 2.9­ g, — 15 min with an interval of 2-3 days) and every 5 minutes after each rotation. Based on the results of the study, there are no statistically significant changes in the indicators of INR, APTV, DD, FBA relative to the background. However, there is a significant (p<0.05) shortening of thrombin time and an increase in the level of soluble fibrin-monomer complexes after the third rotation as well as a tendency (0.05<p<0.08) to increase the concentration of fibrinogen after each rotation. These changes illustrate an increase in the procoagulant potential of blood plasma and could be a consequence of the development of a stress reaction as well as changes in the rheological characteristics of blood.

Keywords: hemostasis, blood coagulation, short arm centrifuge, overload.

Введение

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что пребывание в условиях невесомости вызывает эффекты детренированности сердечно-сосудистой системы [1, С. 15], гипогидрадации и гемоконцентраци, перераспределение жидких сред организма, изменение реологических характеристик крови, приводя к повышению ее прокоагулянтного потенциала [2, C. 68], [3, C. 128]. Эти изменения не нивелируются полностью существующими на борту российского сегмента МКС средствами профилактики и защиты, так как они не восполняют отсутствие гидростатического давления крови. Использование центрифуги короткого радиуса (ЦКР) может быть одним из перспективных методов профилактики неблагоприятного действия невесомости [4, C. 16].

Система регуляции агрегатного состояния крови (система гемостаза) является важным компонентом формирования гомеостатического равновесия в организме человека. Влияние профилактических перегрузок малой силы на эту систему ранее не изучалось. Однако, были проведены исследования по влиянию тренировочных режимов вращений на центрифугах, используемых для подготовки космонавтов к полету. В этих экспериментах ускорения соответствовали значениям перегрузок выведения и спуска с орбиты, в том числе и баллистического.

По данным различных исследователей, при гипергравитационных воздействиях наблюдаются разнонаправленные изменения прокоагулянтной активности в сочетании с увеличением антикоагулянтного и фибринолитического потенциала [5,C. 468], [6, C. 37].

Избыточный гемодинамический стресс, наблюдаемый при перегрузках [7, C. 18] может вызвать повреждение эндотелиальных клеток, вплоть до их отслоения, при этом происходят морфологические и функциональные изменения, что приводит к значительному увеличению проницаемости, способствует интраваскулярной агрегации тромбоцитов, осаждению фибрина и накоплению липидов в стенке сосуда.

Таким образом, влияние перегрузок на систему гемостаза, в значительной мере определяющую стрессоустойчивость и адаптивные резервы организма, неоднозначно. Эффект зависит от направления их действия, величины ускорений, длительности воздействия.

Цель. Исследование показателей плазменного компонента системы регуляции агрегатного состояния крови после действия профилактических перегрузок различной силы, генерируемых на ЦКР. 

Материалы и методы

В эксперименте участвовали девять подписавших Информированное согласие испытателей мужского пола в возрасте от 24 до 41 года. Протокол эксперимента был утвержден Комиссией по биомедицинской этике ГНЦ РФ - ИМБП РАН.

Испытатели подвергались трехкратному вращению на ЦКР, с направлением перегрузки голова-таз (+Gz): первое вращение с величиной перегрузки 2,1g в течение 30 минут, второе - 2,4g, 30 мин, третье - 2,9 g, 15 мин. Каждый обследуемый подвергался вращениям во всех трех режимах. Интервал между первым и вторым вращением составлял двое суток, между вторым и третьим – трое суток.

Взятие венозной крови осуществляли в пробирки “Vacuette” фирмы “GreinerBio”, Австрия, со стандартным содержанием цитрата натрия (в соотношении 9 объемов крови к 1 объему 3,8% раствора цитрата натрия) за семь суток до эксперимента, а также спустя 5 минут после каждого вращения.

Цитратную плазму получали центрифугированием крови при 1500g в течение 10 минут. В ней определяли параметры, характеризующие состояние прокоагулянтного звена гемостаза (величины активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), международного нормализованного отношения (МНО), тромбинового времени (ТВ), концентрации фибриногена (ФБГ) и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), а также параметры, характеризующие активность фибринолиза (фибринолитическую активность (ФБА) и уровень Д-димера (ДД)).

Все исследования выполнялись на автоматическом коагулометре «СА-1500» фирмы «Sysmex» (Япония) с применением коммерческих наборов реагентов производства фирмы «Siemens» (Германия) клоттинговыми и иммунологическими методами. Исследование уровня РФМК проводилось паракоагуляционным методом с использованием наборов фирмы «Технология-Стандарт» (Россия).

Статистическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики, применяя пакет прикладных программ Statistica for Windows (США), с помощью критерия Уилкоксона [8, C. 116]. Результаты исследований представлены в виде медиан (Ме) и квартилей (qr). Медианы указывают на центральную тенденцию распределений признаков и соответствуют значению признака, разделяющему пополам распределение наблюдений на интервале значений признака. Интерквартильный отрезок – интервал значений признака, содержащий центральные 50% наблюдений. 

Результаты и обсуждение Результаты исследований приведены в Таблице 1.

Согласно результатам исследований, не обнаружено статистически значимых изменений показателей МНО, АПТВ, ДД, ФБА относительно фона. Однако выявлено достоверное (p<0,05) укорочение ТВ и повышение уровня РФМК после третьего вращения и тенденция (0,05<p<0,08) к повышению концентрации ФБГ после каждого вращения.

 

Таблица 1 – Показатели плазменного гемостаза в эксперименте с вращением на центрифуге короткого радиуса. (Me(qr25-qr75), n=9

	Фон	После 1-го вращения	После 2-го вращения	После 3-го вращения
АПТВ, с	41(37,8-43,1)	38,2(36,1-41,4)	37,8(34-39,1)	39(36,4-39,2)
МНО, ед.	1,04(1,04-1,1)	1,06(1,03-1,08)	1,04(1,02-1,04)	1,04(1,01-1,09)
ТВ, с	17,8(16,6-19,6)	19(16,9-19,5)	18,4(16,7-20,8)	17,3(15,6-19)*
ФБГ, г/л	2(1,92-2,06)	2,05(2,01-2,15)^	2,15(2,01-2,22)^	2,11(2,05-2,16)^
ДД, мкг/л	202(177-202)	214(181-257)	226(207-326)	187(165-268)
ФБА, с	322(310-380)	365(339-380)	348(328-373)	379(348-383)
РФМК, мг/л	30(30-30)	40(30-80)	45(30-50)^	50(45-55)*

Примечание: различие с фоном по Уилкоксону: *- (p<0,05); ^- (0,05<p<0,08).  

Фибриноген является белком острой фазы, повышение его плазменного уровня при стрессовых состояниях различного генеза эволюционно обусловлено и подготавливает организм к возможной кровопотере. При этом не выявлено изменений потенциала начального этапа свертывания. Наблюдаемое незначительное укорочение ТВ могло быть связано как с активацией коагуляционного каскада, поскольку микротравмы эндотелия могут возникать при внезапной функциональной нагрузке сосудов [9, C. 10], так и с уменьшением количества интактного тромбомодулина на мембранах эндотелиальных клеток, отмечавшегося при этом [10, C. 355], [11, C. 79]. Данное изменение согласуется с наблюдаемым повышением уровня фибринообразования (увеличение концентрации РФМК) в динамике эксперимента при увеличении скорости вращения. В то же время, компенсаторная реакция плазминового звена гемостаза несколько отсрочена: не наблюдается ускорения фибринолиза в течение первых пяти минут после воздействия, что усиливает возможность быстрого купирования кровотечений и восстановления целостности сосудов в условиях их повреждения.

Повышение уровня РФМК могло наблюдаться также вследствие изменения скорости кровотока особенно в венозном русле. Данный тип вращения на ЦКР способствовал инерционному оттоку крови в сторону нижних конечностей, замедлению кровотока в венах ног и ускорению его в венах головы и шеи. Кроме того, повышение емкости венозных коллекторов нижней половины тела и связанное с этим изменение геометрии просвета вен может усиливать различия гемореологических характеристик дистальных и проксимальных сосудов [12, C. 4]. Влияние скорости кровотока на систему гемостаза неоднозначно. Низкая скорость кровотока способствует ассоциации факторов, комплексообразованию [13,C.778], [14, C. 446], адгезии тромбоцитов посредством активации фактора Виллебранда и их агрегации [15, C. 1710]. Высокая скорость кровотока повышает интенсивность процессов поступления субстрата и удаления продукта мембраносвязанных ферментативных реакций коагуляционного каскада [16, C. 12], [17, C. 2035], способствует лизису адгезированного фактора Виллебранда плазменными протеазами [18, C.14].

Причиной повышения прокоагулянтной активности может являться развитие стресс-реакции организма на применяемые воздействия. В течение нескольких минут адреналин и продукты его окисления способны непосредственно активировать XII фактор коагуляционного каскада [19, C. 132]. Кроме того, адреналин стимулирует сосудистые эндотелиальные β2-адренорецепторы, что приводит к высвобождению предварительно сформированных VIII фактора коагуляционного каскада, фактора Виллебранда и тканевого активатора плазминогена из эндотелиальных накопительных пулов в циркуляцию [20, C. 357]. Катехоламины также стимулируют высвобождение VIII фактора из клеток печени, влияют на печеночный клиренс тканевого активатора плазминогена и, вероятно, D-димера [21, C. 902]. При этом повышения уровня фибриногена может не наблюдаться даже в условиях активации его синтеза в печени как белка острой фазы, что, вероятно, может происходить вследствие интенсификации процессов как тромбинового так и неспецифического лизиса фибриногена [22, C. 81] и приводить к повышению уровня РФМК.

Значения всех исследованных показателей во все сроки обследования, за исключением РФМК, находились в пределах референтных диапазонов. Индивидуальные величины РФМК повышались значительно и резко выступали за границы физиологической нормы у некоторых испытателей после вращений, особенно у тех испытателей, у которых наблюдались тошнота и падение давления.

Заключение

Таким образом, вращение на центрифуге короткого радиуса с перегрузками в 2,1g, 2,4g и 2,9g сопровождается повышением прокоагулянтного потенциала плазмы крови. Выраженность эффектов прямо пропорционально скорости вращения. Не исключено, что в ходе эксперимента развивается кумулятивный эффект воздействия. Изменений фибринолитического звена гемостаза в указанные сроки обследования не отмечалось.

Полученные данные будут способствовать оптимизации профилактического применения перегрузок малой силы, генерируемых с помощью ЦКР, а также разработке дополнительных критериев, отражающих устойчивость эндотелия к факторам полета и его адаптивный потенциал для медицинского обследования космонавтов на этапах отбора и подготовки к экспедиции.

Финансирование Работа финансировалась в рамках Государственного задания № 0130-2014-0006 и темы РАН 65.1 (№ Государственной регистрации 01201370667).	Funding This work was funded under State Assignment No. 0130-2014-0006 and the RAS theme 65.1 (State Registration No. 01201370667).
Благодарности Коллектив авторов сердечно благодарит В.Н.С. лаборатории Физиологии ускорений и искусственной силы тяжести ГНЦ РФ ИМБП РАН А.В. Сальникова за образцовую организацию медицинского обеспечения эксперимента.	Acknowledgement Authors’ team would like to sincerely thank Laboratory of Accelerations and Artificial Gravity physiology of the RF SSC - IBMP of RAS acting senior researcher A.V. Salnikov for the exemplary organization of medical support for experiment.
Конфликт интересов Не указан.	Conflict of Interest None declared.

  

Список литературы / References

1. Котовская А. Р. Проявление детренированности сердечно-сосудистой системы человека на этапе возвращения на Землю после пребывания в невесомости / А. Р. Котовская, М. И. Колотева // Авиакосмическая и экологическая медицина. – 2016. – Т. 50. – №1. – С. 13–16.
2. Кузичкин Д. С. Показатели системы гемостаза после длительных космических полетов / Д. С. Кузичкин, А. А. Маркин, Б. В. Моруков // Авиакосмическая и экологическая медицина. – 2010. – Т. 44. – №2. – С. 68.
3. Кузичкин Д. С. Показатели системы гемостаза после кратковременных космических полетов и в эксперименте с 7-дневной “сухой” иммерсией / Д. С. Кузичкин, Б. В. Моруков, А. А. Маркин и др. // Физиология человека. – 2010. – Т. 36. – № 4. – С. 125–129.
4. Орлов О. И. Центрифуга короткого радиуса как новое средство профилактики неблагоприятных эффектов невесомости и перспективные планы по разработке проблемы искусственной силы тяжести применительно к межпланетным полетам / О. И. Орлов, М. И. Колотева // Авиакосмическая и экологическая медицина. – 2017. – Т. 51. – №7. – С. 11–18.
5. Надирян М. В. Влияние вибрации и радиального ускорения на процесс свертывания крови / М. В. Надирян // Система свертывания и фибринолиз. – – Т. 1. – С. 468.
6. Субботина Л. А. Влияние стресса на агрегатное состояние крови / Л. А. Субботина // Авиакосмическая и экологическая медицина. – 2008. – Т. 42. – №3. – С. 34–37.
7. Федулова Г. А. Особенности системы гемостаза при воздействии факторов летного труда / Г. А. Федулова // Космическая биология и авиакосмическая медицина. – – Т. 22. – №3. – С. 15–21.
8. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / Реброва О. Ю. – М: Медиа сфера, 2006. – 312с.
9. Evans W. S. Thromboembolism / W. S. Evans // Journal of forensic medicine. – 1959. – №6. – P. 5–14.
10. Seigneur M. Plasma thrombomodulin: new approach of endothelium damage / M. Seigneur, P. Dufourcq, C. Conri and others // International Angiology. – 1993. – V. 12. – №4. – P. 355–359.
11. Remková A. Thrombomodulin as a marker of endothelium damage in some clinical conditions. / A. Remková, E. Kovácová, M. Príkazská and others // European Journal of Internal Medicine. – 2000. – V. 11. – №2. – P. 79–84.
12. Модин А. Ю. Влияние гравитации на линейную скорость кровотока в различных отделах венозной системы человека / А. Ю. Модин // Авиакосмическая и экологическая медицина. – 2002. – Т. 36. – №2. – C. 4–6.
13. Diquelou A. Relationship between endothelial tissue factor and thrombogenesis under blood flow conditions / A. Diquelou, D. Dupouy, D. Gaspin and others // Thrombosis and Haemostasis. – 1995. – V. 74. – P. 778–783.
14. Шибеко А. М. Обзор современных представлений о влиянии скорости течения на процесс плазменного свертывания крови / А. М. Шибеко, С. С. Карамзин, А. А. Бутылин и др. // Биологические мембраны. – 2009. – Т. 26. – №6. – C. 443–450.
15. Dong J. F. Cleavage of ultra-large von Willebrand factor by ADAMTS-13 under flow conditions / J. F. Dong // Journal of Thrombosis and Haemostasis. – 2005. – №8. – P. 1710–1716.
16. Beltrami E. The role of membrane patch size and flow in regulating a proteolytic feedback threshold on a membrane: possible application in blood coagulation / E. Beltrami, J. Jesty // Mathematical Biosciences. – 2001. – V. 172. – №1. – P. 1–13.
17. Shen F. Threshold response of initiation of blood coagulation by tissue factor in patterned microfluidic capillaries is controlled by shear rate / F. Shen, C. J. Kastrup, Y. Liu and others // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 2008. – V. 28. – №11. – P. 2035–2041.
18. Huisman B. Modeling the cleavage of von Willebrand factor by ADAMTS13 protease in shear flow / B. Huisman, M. Hoore , G. Gompper and others // Medical Engineering & Physics. – 2017. – V. 48. – P. 14–22.
19. Зубаиров Д. М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д. М. Зубаиров. – Казань: ФЭН, 2000. – 367с.
20. von Kanel R. Effects of sympathetic activation by adrenergic infusions on hemostasis in vivo / R. von Kanel, J. E. Dimsdale // European Journal of Haematology. – 2000. – V. 65. – №6. – P. 357–369.
21. Austin A. W. Stress and Hemostasis: An Update / A. W. Austin, T. Wissmann, R. von Kanel // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. – 2013. – V. 39. – P. 902–912.
22. Соколов Е. И. Влияние эмоционального напряжения на систему гемостаза здоровых лиц / Е. И. Соколов, Т. П. Хованская, И. В. Новиков и др. // Физиология человека. –1985. – Т. 11. – №1. – С. 79–82.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Kotovskaja A. R. Projavlenie detrenirovannosti serdechno-sosudistoj sistemy cheloveka na jetape vozvrashhenija na Zemlju posle prebyvanija v nevesomosti [Manifestation of the human cardiovascular system detraining at the stage of returning to Earth after being in weightlessness] / A. R. Kotovskaja, M. I. Koloteva // Aviakosmicheskaja i jekologicheskaja medicina [Aviaspace and environmental medicine]. – 2016. – V. 50. – №1. – P. 13–16. [in Russian]
2. Kuzichkin D. S. Pokazateli sistemy gemostaza posle dlitel'nyh kosmicheskih poletov [Hemostasis system indices after long-term space flights] / D. S. Kuzichkin, A. A. Markin, B. V. Morukov // Aviakosmicheskaja i jekologicheskaja medicina [Aviaspace and environmental medicine]. – 2010. – V. 44. – №2. – P. 68. [in Russian]
3. Kuzichkin D. S. Pokazateli sistemy gemostaza posle kratkovremennyh kosmicheskih poletov i v jeksperimente s 7-dnevnoj “suhoj” immersiej [Hemostasis system indices after short-term space flights and in the experiment with 7-day “dry” immersion] / D. S. Kuzichkin, B. V. Morukov, A. A. Markin and others // Fiziologija cheloveka [Human Physiology]. – 2010. – V. 36. – №4. – P. 125–129. [in Russian]
4. Orlov O. I. Centrifuga korotkogo radiusa kak novoe sredstvo profilaktiki neblagoprijatnyh jeffektov nevesomosti i perspektivnye plany po razrabotke problemy iskusstvennoj sily tjazhesti primenitel'no k mezhplanetnym poletam [A short-radius centrifuge as a new means of preventing the adverse effects of weightlessness and perspective plans for the development of the artificial gravity problem as applied to interplanetary flights] / O. I. Orlov, M. I. Koloteva // Aviakosmicheskaja i jekologicheskaja medicina [Aviaspace and environmental medicine]. – 2017. – V. 51. – №7. – P. 11–18. [in Russian]
5. Nadirjan M. V. Vlijanie vibracii i radial'nogo uskorenija na process svertyvanija krovi [Influence of vibration and radial acceleration on the blood coagulation process] / M. V. Nadirjan // Sistema svertyvanija i fibrinoliz [Coagulation and fibrinolysis systems]. – 1975. – V1. – P.468. [in Russian]
6. Subbotina L. A. Vlijanie stressa na agregatnoe sostojanie krovi [The effect of stress on blood aggregate state] / L. A. Subbotina // Aviakosmicheskaja i jekologicheskaja medicina [Aviaspace and environmental medicine]. – 2008. – V. 42. – №3. – P. 34–37. [in Russian]
7. Fedulova G. A. Osobennosti sistemy gemostaza pri vozdejstvii faktorov letnogo truda [Features of the hemostasis system under the influence of flight factors] / G. A. Fedulova // Kosmicheskaja biologija i aviakosmicheskaja medicina [Space biology and aviaspace medicine]. – 1988. – V. 22. – №3. – P.15–21. [in Russian]
8. Rebrova O. Ju. Statisticheskij analiz medicinskih dannyh [Statistical analysis of medical data] / Rebrova O. Ju. – M: Media sfera, 2006. – 312p. [in Russian]
9. Evans W. S. Thromboembolism / W. S. Evans // Journal of forensic medicine. – 1959. – №6. – P. 5–14.
10. Seigneur M. Plasma thrombomodulin: new approach of endothelium damage / M. Seigneur, P. Dufourcq, C. Conri and others // International Angiology. – 1993. – V. 12. – №4. – P. 355–359.
11. Remkova A. Thrombomodulin as a marker of endothelium damage in some clinical conditions. / A. Remkova, E. Kovacova, M. Príkazska and others // European Journal of Internal Medicine. – 2000. – V. 11. – №2. – P. 79–84.
12. Modin A. Ju. Vlijanie gravitacii na linejnuju skorost' krovotoka v razlichnyh otdelah venoznoj sistemy cheloveka [The effect of gravity on the linear velocity of blood flow in various parts of the human venous system] / A. Ju. Modin // Aviakosmicheskaja i jekologicheskaja medicina [Aviaspace and environmental medicine]. – 2002. – V. 36. – №2. – P. 4–6. [in Russian]
13. Diquelou A. Relationship between endothelial tissue factor and thrombogenesis under blood flow conditions / A. Diquelou, D. Dupouy, D. Gaspin and others // Thrombosis and Haemostasis. – 1995. – V. 74. – P. 778–783.
14. Shibeko A. M. Obzor sovremennyh predstavlenij o vlijanii skorosti techenija na process plazmennogo svertyvanija krovi [Modern concepts review of the flow rate influence on the plasma blood coagulation process] / A. M. Shibeko, S. S. Karamzin, A. A. Butylin and others // Biologicheskie membrany [Biological membranes]. – 2009. – V. 26. – №6. – P. 443–450. [in Russian]
15. Dong J. F. Cleavage of ultra-large von Willebrand factor by ADAMTS-13 under flow conditions / J. F. Dong // Journal of Thrombosis and Haemostasis. – 2005. – №8. – P. 1710–1716.
16. Beltrami E. The role of membrane patch size and flow in regulating a proteolytic feedback threshold on a membrane: possible application in blood coagulation / E. Beltrami, J. Jesty // Mathematical Biosciences. – 2001. – V. 172. – №1. – P. 1–13.
17. Shen F. Threshold response of initiation of blood coagulation by tissue factor in patterned microfluidic capillaries is controlled by shear rate / F. Shen, C. J. Kastrup, Y. Liu and others // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 2008. – V. 28. – №11. – P. 2035–2041.
18. Huisman B. Modeling the cleavage of von Willebrand factor by ADAMTS13 protease in shear flow / B. Huisman, M. Hoore , G. Gompper and others // Medical Engineering & Physics. – 2017. – V. 48. – P. 14–22.
19. Zubairov D. M. Molekuljarnye osnovy svertyvanija krovi i tromboobrazovanija [Molecular basis of blood coagulation and thrombus formation] / D. M. Zubairov. – Kazan': FJeN, 2000. – 367p.
20. Von Kanel R. Effects of sympathetic activation by adrenergic infusions on hemostasis in vivo / R. von Kanel, J. E. Dimsdale // European Journal of Haematology. – 2000. – V. 65. – №6. – P. 357–369.
21. Austin A. W. Stress and Hemostasis: An Update / A. W. Austin, T. Wissmann, R. von Kanel // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. – 2013. – V. 39. – P. 902–912.
22. Sokolov E. I. Vlijanie jemocional'nogo naprjazhenija na sistemu gemostaza zdorovyh lic [Emotional stress influence on the hemostasis system of healthy persons] / E. I. Sokolov, T. P. Hovanskaja, I. V. Novikov and others // Fiziologija cheloveka [Human Physiology]. –1985. – V. 11. – №1. – P. 79–82. [in Russian]