ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ У ДЕТЕЙ

Харитонова Л. А.¹  Потапова Е. А.²

¹Доктор медицинских наук, профессор, ²ассистент, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ  ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ У ДЕТЕЙ

Аннотация

Холестероз желчного пузыря (ХЖП) – заболевание, характеризующееся нарушением обмена холестерина с преимущественным его отложением в стенку желчного пузыря (ЖП). Несмотря на то, что первые сведения о ХЖП появились более 150 лет назад, до настоящего времени это заболевание остается малоизученным. В настоящее время эта проблема привлекла внимание  педиатров. Появление ультразвуковых аппаратов с высокой разрешающей способностью позволило выявлять ХЖП на ранних стадиях, прослеживать особенности его клинического течения. К настоящему времени не достаточно изучены  особенности морфологической картины стенки ЖП в детском возрасте. Не отработаны вопросы терапевтической тактики при ХЖП в детском возрасте. В связи с этим представленная авторами работа, посвященная лечебной тактике ХЖП у детей, является актуальной.

Ключевые слова: холестероз желчного пузыря, дети, морфология.

Kharitonova L. A. ¹, Potapova E. A. ²

¹Doctor of medical Sciences, Professor, ²the assistant, the Russian national medical research University named after N. I. Pirogov

PATHOMORPHOLOGICAL FEATURES OF GALL BLADDER CHOLESTEROSIS IN CHILDREN

Abstract

A cholesterosis of a gall bladder (ХЖП) - a disease characterized by metabolic cholesterol with primary his deposition in the wall of the gallbladder (ha). Despite the fact that the first information about ХЖП appeared more than 150 years ago, to date, the disease remains poorly studied. Currently this problem attracted the attention of pediatricians. The emergence of ultrasonic devices with high resolution made possible to detect ХЖП in the early stages, to trace the features of its clinical course. To date, not been studied peculiarities of morphological patterns walls of the gall bladder in children. Not worked through the issues of therapeutic tactics in ХЖП in childhood. In this regard, presented by the authors of the work, dedicated to therapeutic tactics ХЖП in children is important.

Keywords: a cholesterosis of a gall bladder, children, morphology.

Заболевания билиарного тракта у детей в последние годы все чаще привлекают внимание не только терапевтов и хирургов, но и педиатров. Актуальной педиатрической проблемой становятся обменно-воспалительные болезни билиарного тракта - желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и холестероз желчного пузыря (ХЖП).

В отличие от взрослых, ХЖП у детей посвящены единичные исследования. Так, распространенность ХЖП по данным разных авторов колеблется в чрезвычайно широких пределах (от 5% до 50%). В настоящее время очевиден количественный рост заболевания в детском возрасте.  По данным А.Р Жарова (2002), холестероз стенки желчного пузыря был выявлен у 23% детей с холелитиазом. Подобный факт заслуживает внимания, поскольку холелитиаз и холестероз, начинаясь в детстве, могут проявляться в последующие годы по мере накопления причинно-значимых факторов, таких как употребление матерями гормональных препаратов во время беременности, длительное применение матерями ОГК до беременности; нарушение диеты, избыточная масса тела, малоактивный образ жизни, гиперлипидемия, гормональная контрацепция, обусловливающих их манифестацию.

По данным Косаревой Т. М. (2010г.) в большинстве случаев (60,5%) заболевание протекает бессимптомно и обнаруживается лишь при выполнении ультразвукового исследования ЖП [1] . Диспепсические явления  в виде тошноты, метеоризма, жидкого стула наблюдаются лишь у четверти больных детей (25,6%). Крайне редко определяются тянущие, ноющие боли в эпигастрии и правом подреберье (11,6%); острые боли (2,4%) [1].

Н.К Пермяков и А.Е Подольский предложили классификацию ХЖП в основу которой положены 3 макроскопические формы поражения СО ЖП:

1) очаговая сетчатая;

 2) диффузная сетчатая;

 3)смешанная сетчато-полипозная.

 Б.С Розанов и В.А Пенин (1973г.) дополнили классификацию этих авторов, выделив каменные и бескаменные формы ХЖП. A.Huegel и B.Helpap в качестве отдельных форм включили в классификацию экстравезикулярный холестероз с отложением ХС в слизистой оболочке (СО) пузырного, общего желчного и панкреатического протоков, а также скрытые формы ХЖП, характеризующиеся минимальной выраженностью процесса, выявляемого лишь при микроскопическом исследовании [2,3].

Внедрение в педиатрическую практику современных методов исследования, таких как эндоскопическая ультрасонография, магнитнорезонансная томография, морфологических исследований биопсийного материала – позволили более объективно идентифицировать патологические изменения в стенке ЖП [4,5,6].

Долгие годы единственным методом лечения при ХЖП у детей считалась холецистэктомия (ХЭ). В настоящей работе представлены результаты оригинальных исследований по эффективности консервативной терапии у детей с различными морфологическими формами ХЖП.

Цель исследования

Оптимизация лечебной тактики холестероза желчного пузыря у детей с различными его морфологическими формами.

Материалы и методы исследования

Нами изучена эффективность УДХК у 47 детей с различными морфологическими формами ХЖП. Из них 34 детям диагноз ХЖП был поставлен после выполнения, а 13 детям - до проведения холецистэктомии (ХЭ).

Препараты желчных кислот (УДХК) при ХЖП назначали   из расчета 10 – 15 – 20 мг/кг/сутки. При этом 1/3 суточной дозы давали утром натощак за 30 мин до еды и 2/3 суточной дозы   перед сном,  до получения терапевтического эффекта. При отсутствии положительной динамики спустя 12 мес. от начала лечения прием УДХК прекращали.  Детям до 3 лет назначали суспензию, 4 лет и старше – капсулы УДХК.

Терапию УДХК сочетали с гепатопротекторами растительного происхождения (Гепабене,  Ratiofarm, Германия). В качестве гиполипидемических средств растительного происхождения назначали ЛС из листьев артишока (Хофитол, Laboratoris ROSA-PHYTOPARMA, Франция) или из семян подорожника блошного, содержащий псилиум (Мукофальк-Plantago ovata, psyllium,Dr.Falk Farma,Германия).

В случаях, когда ХЖП протекал на фоне дисфункций ЖП и сфинктера Одди (СФО), в терапию подключали препараты с изолированным спазмолитическим действием на различные отделы желчевыводящих путей (Мебеверин, Гимекромон.).

Для изучения морфологической картины был использован материал после ХЭ. Микропрепараты предоставлены ДГКБ №13 им Н.Ф.Филатова. Электронная микроскопия проводилась на базе лаборатории электронной микроскопии НИИ скорой помощи им Н.В.Склифосовского. Использовался операционный материал – желчный пузырь.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета «Statistica 7.0». Различия среднеарифметических величин считали достоверными  при р <0,05. При проведении корреляционного анализа рассчитывали соответствующие коэффициенты, достоверными считали результаты при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Морфологически  наиболее характерным изменением стенки ЖП у наблюдаемых нами детей было ее утолщение: у большинства (38 – 80,8%) детей определялись утолщенные стенки с наличием глубоких складок желтого цвета; реже (5 – 10,6%) выявлялись утолщенные широкие складки золотисто-зеленого цвета; полиповидные выбухания у 4 (8,5%) детей.  Изменение цвета слизистой оболочки и появление признаков нарушения ее структуры по данным макроскопического осмотра, очевидно, было  обусловлено накоплением холестерина в стенке ЖП (рис. 1а, б, в).

а                                       б                                          в

Рис. 1- Морфологические формы желчного пузыря: а – сетчатая; б ­ очаговая;  в ­– полипозная

Микроскопически основным резервуаром липидов были макрофаги эндотелиальных клеток лимфатических сосудов стенки ЖП. Реакция микрососудистого русла выражалась в большинстве случаев наличием кровоизлияний в подслизистом слое (15 – 31,9%), стазом эритроцитов в просвете капилляров собственного слоя слизистой оболочки и мышечного слоя (26 – 55,3%), сужением просвета сосудов собственного слоя слизистой оболочки (13 – 27,7%), полнокровием сосудов мышечного слоя.

Микроскопическая картина СО ЖП характеризовалась развитием хронического воспалительного процесса. У 33 (70,2%) больных заболевание сопровождалось слабо выраженной воспалительной реакцией без перехода лимфогистиоцитарной инфильтрации в мышечный и серозный слой. В 8 (17,0%) случаев имело место образование скоплений лимфоцитов и плазмоцитов, у остальных (5 – 10,6%) детей отмечено характерное распространение клеточного инфильтрата на всю толщу слизистой оболочки и мышечную ткань. При этом у большинства (38 – 80,8%) детей выявлено  отсутствие активной пролиферации фибробластов.

Развитие воспаления в стенке ЖП у всех детей сопровождалось повреждением клеток и развитием различной степени выраженности дистрофических процессов. В большинстве (40 – 85,1%) случаев в эпителии СО ЖП определялись умеренно выраженные дистрофические процессы.  В подслизистом слое у 28 (59,5 %) больных отмечен очаговый склероз, отек и полнокровие в подслизистом слое. У каждого пятого (21,3%) ребенка -  определялась умеренная дистрофия, у остальных 8 (17,2%) детей  отмечались значительные дистрофические изменения в подслизистом слое. Развитие дистрофии в мышечном слое было отмечено только у трети (15 – 31,9%) детей и характеризовалось умеренно выраженными изменениями.  Это подтверждает тот факт, что выраженные дистрофические изменения слизистой, очевидно, обусловлены постоянным химическим воздействием литогенной желчи, в то время как в подслизистом и мышечном слое они являются следствием структурных изменений клеток в результате накопления лимфоидной тканью холестерина.

На фоне лимфогистиоцитарной инфильтрации с явлениями дистрофии и склероза стенки ЖП, преобладала очаговая форма холестероза (26 – 55,3%), диффузная  - (16 – 34,0%); реже определялась полипозная  -  (5 – 10,6%) формы холестероза (рис.2.).

Рис. 2 - Частота различных форм холестероза желчного пузыря у детей, n= 47, %

Мелкоочаговый  ХЖП сопровождался продуктивным диффузным воспалением СО ЖП, гипертрофией мышечной стенки (8 – 17,0%) и скоплением лимфоцитов по типу формирования лимфоидного фолликула (p<0.01). Крупноочаговый и диффузный формы ХЖП – дистрофией покровного эпителия (21 – 44,7% r = 0.66, p<0.01), утолщением базальной мембраны (16 – 34,0% r = 0.58, p<0.01), диффузной атрофией мышечного слоя (8 – 17,0% r = 0.40, p<0.01), с диффузной пролиферацией лимфоцитами с большим количеством фибробластов (3 – 6,4% r = 0.55, p<0.01), фиброцитов и плазматических клеток (9 – 19,1% r = 0.49, p<0.05).

Нами проведен корреляционный анализ между количественным составом воспалительного инфильтрата. Полученные данные подтверждают наличие хронического воспалительного процесса с вовлечением реакций иммунологического характера: лимфоциты – плазмоциты (r=0.88, p <0.001); лимфоциты – эозинофилы (r=0.74, p <0.001); плазмоциты - эозинофиллы (r=0.82, p <0.001). Однако увеличение эозинофилов было незначительным, крайне редко определялись нейтрофилы, что свидетельствовало о неактивном хроническом воспалительном процессе (рис.3).

Рис.3 - Корреляционные связи между количественным составом воспалительного инфильтрата

Развитие патологического процесса, связанного с формированием ксантомных клеток в СОЖП  является достаточно длительным во времени,  может зависеть от   длительности  заболевания и  возраста больного ребенка. Так, у 2 (10,5%) детей с ХЖП морфологическая картина сопровождалась инфильтрацией эозинофилами и нейтрофилами у детей с длительностью заболевания  до 1 года. У  7 (14,9%) детей с ХЖП была выявлена слабо выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация. С увеличением длительности заболевания лимфогистиоцитарная инфильтрация   становилась более выраженной. У 22 (46,8%) детей отмечалась умеренно и у 13,0 (27,7%) значительно выраженная. Эти изменения чаще отмечались у детей с длительностью заболевания  более  3 лет (4,0– 8,5%; 14,0 – 29,8%;  23 – 48,9% соответственно, p <0.001). Полученные данные указывают на то, что воспалительный процесс в стенке ЖП у детей с ХЖП носит стадийный характер и зависит от длительности заболевания. 

При проведении корреляционной связи между морфологическими признаками и длительностью заболевания было выявлено, что изменения стенки ЖП нарастали с увеличением длительности заболевания (рис.4).

Рис. 3 - Корреляционная взаимосвязь между морфологическими признаками,  длительностью заболевания

В связи с вышеизложенным для оценки эффективности консервативной терапии в зависимости от форм ХЖП  все дети были разделены на 3 группы: I  группу составили дети с очаговой формой ХЖП, II – с диффузной,  III – с полипозной.

При анализе времени нивелирования признаков ХЖП на  ТАУЗИ были получены следующие  результаты (табл.1).

Таблица 1-Нормализация структуры стенки желчного пузыря по данным ТАУЗИ,%

Длительность лечения, мес.	I группа		II группа		III группа		Всего
	n	%	n	%	n	%	n	%
До 3 мес (2,7±0,3)	2	7,7	0	0,0	0	0,0	2	4,3
4-6 мес (5,5±0,6)	14	53,8	4	25,0	0	0,0	18	38,3
7-9 мес (8,3±0,8)	5	19,2	7	43,8	0	0,0	12	25,5
10-12 мес (11,7±0,5)	3	11,5	3	18,8	0	0,0	6	12,8
13-18 мес (16,9±1,2)	2	7,7	1	6,3	0	0,0	3	6,4
19-24 мес (22,3±1,8)	1	3,9	1	6,3	0	0,0	2	4,3
Нет эффекта	0	0,0	0	0,0	5	100	5	10,6
Всего	26	100	16	100	5	100	47	100

 

Как видно из табл. 1., у детей в I группе нивелирование признаков ХЖП произошло уже через 4 – 6 мес лечения у 14 (53,8%) детей, во II  группе у 7 (43,8%) через 7-9 мес. Тогда как  в III группе эффекта достигнуто не было.

Такую динамику эффективности лечения УДХК можно объяснить степенью развития патологического процесса  при ХЖП у детей. Известно, что лекарственные средства, используемые для лечения  ХЖП способствуют нормализации  холестеринового обмена. При ХЖП на фоне лечения УДХК уменьшается количество «пенистых» (наполненных холестерином) клеток в слизистой оболочке желчного пузыря. Стенка ЖП постепенно восстанавливает свою структуру. При выполнении ТАУЗИ в этих случаях отмечается полное нивелирование признаков ХЖП. В случаях,  когда заболевание течет длительно, стенки желчного пузыря склерозируются. На ТАУЗИ полного нивелирования признаков ХЖП достичь не удается. При этом вполне закономерным является боле медленная  или отсутствие ТАУЗИ динамики.  В настоящее время достоверно доказанным является факт развития склероза и дистрофии стенки желчного пузыря у детей с ХЖП. Кроме того у детей II группы роль гиполипидэмического средства выполняют  Хофитол и Псилиум, предотвращающие всасывание экзогенного холестерина. Однако у детей при ХЖП в большей степени нарушается транспорт холестерина и желчных кислот, а этот патогенетический механизм в большей степени обеспечивается включением в терапию урсодеоксихолевой кислоты.

Таким образом, прогностически благоприятными для проведения консервативной терапии являются очаговая и диффузные формы ХЖП с длительностью  заболевания до 3 лет. Полипозная форма ХЖП является показанием к холецистэктомии. Абсолютным показанием к проведению ХЭ является наличие множественных холестериновых полипов в полости ЖП.

Полученные данные позволили разработать алгоритм наблюдения и лечения детей с ХЖП (рис. 4.)

Рис.4 -Тактика ведения больных с холестерозом желчного пузыря

Примечание: Примечание: ХЖП – холестероз желчного пузыря; УДХК – урсодеоксихолевая кислота; УЗ – ультразвук; ПХЭС – постхолецистэктомический синдром; ИСЖП – индекс сокращения желчного пузыря.