БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ И БИОМАРКЕРЫ СТАРЕНИЯ: АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ГРУПП НАБЛЮДЕНИЯ
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ И БИОМАРКЕРЫ СТАРЕНИЯ: АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ГРУПП НАБЛЮДЕНИЯ
Аннотация
Представленные в обзоре данные демонстрируют возможности определения биологического возраста по результатам комплексного обследования ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС для формирования групп риска развития соматической патологии. По мере увеличения биологического возраста у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС показано нарастание уровня биомаркеров старения – усиление проявлений дисгормональных нарушений (снижение концентрации общего тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата, секреции соматотропного гормона и пролактина, трийодтиронина), формирование психической дезадаптации, соматической патологии, что подтверждается результатами многолетних динамических наблюдений.
1. Введение
Актуальность исследования здорового старения и скорости старения организма человека несомненна, поскольку напрямую связана с развитием соматической патологии и продолжительностью жизни человека. До настоящего момента времени в медицинских публикациях используется возрастная периодизация, принятая в 1965 году в Москве на VII Всесоюзной конференции по возрастной морфологии, физиологии и биохимии, согласно которой мужчины 36-60 лет относятся к зрелому возрасту II, 61-74 лет – пожилому, а более 75 лет – старческому возрасту. Однако, кроме хронологического (календарного или паспортного) возраста (ХВ), еще в 1930 году введено понятие биологического возраста (БВ). Считается, что БВ более точно определяет степень возрастных изменений организма на каждом этапе онтогенеза, это интегральный показатель уровня здоровья и резервного потенциала организма в целом . БВ отражает степень биологических изменений организма на клеточном уровне, органном, системном. При физиологическом старении человека его БВ и ХВ практически совпадают. В случае отставания можно предположить большую продолжительность предстоящей жизни, в случае опережения – преждевременное старение. Разработка моделей определения БВ активно проводилась в 80-ые годы XX века в Институте геронтологии АМН СССР под руководством В.П. Войтенко и продолжается сегодня , . Методики определения БВ различаются показателями и функциональными тестами . Определение БВ и расчет темпов старения организма необходимо проводить для формирования групп повышенного риска развития болезней, однако из-за необходимости использования множества различных лабораторных и функциональных показателей для расчета, до настоящего времени применение этого критерия в повседневной практике врача ограничено. Цель данного обзора – показать возможности формирования групп риска развития соматических заболеваний у лиц, пострадавших в результате радиационной аварии на ЧАЭС, по биологическому возрасту и маркерам старения. Проведен анализ базы данных электронной библиотеки www.eLibrary.ru за период 1986-2023 годов по ключевым словам «темпы старения, биологический возраст ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС».
2. Факторы преждевременного старения
Одним из важных факторов преждевременного старения является ожирение. Доля людей с избыточным весом превалирует среди лиц пожилого и старческого возраста. К возрастной патологии относится сахарный диабет 2 типа (СД-2), причем развитие этого заболевания хорошо коррелирует с ожирением . Старение организма существенно связано с атеросклерозом, прогрессирование атеросклероза и СД-2 обусловлено дислипидемией , . С возрастом наблюдается развитие гипертензии вследствие снижения эластичности и растяжимости аорты и артерий эластического и мышечно-эластического типа, что приводит к повышению риска наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и преждевременной смерти стареющего организма .
К неотвратимым сосудистым осложнениям приводят проявления, так называемого, метаболического синдрома (МС), объединяющего СД-2, артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца . Гормонально-метаболические нарушения при МС имеют атерогенную направленность и приводят к неотвратимым сосудистым нарушениям , . Эпидемиологические исследования показали, что по мере старения организма доля пациентов с МС неуклонно увеличивается .
Компонентами старения являются хронические заболевания и психологические аспекты .
За последние годы проведена значительная работа по выявлению маркеров старения, которые могут быть использованы для изучения процессов старения . На тканевом уровне наблюдается хроническое воспаление, увеличивается уровень в крови С-реактивного белка и провоспалительных факторов. На молекулярном уровне проявляется неспособностью клетки полностью восстанавливать поврежденные макромолекулы, накапливаются поврежденные ДНК, наблюдаются генные и хромосомные мутации. На организменном уровне с возрастом снижается устойчивость к стрессам.
3. Биологический возраст и маркеры старения у мужчин-ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС
Преждевременное старение может быть обусловлено профессиональными вредностями, экологическими факторами, вредными привычками. Радиация и психоэмоциональный стресс, наряду с другими причинами, приводят к изменению темпов естественного старения организма . Многочисленные комплексные исследования свидетельствуют об ускоренном или преждевременном старении пострадавших от радиационных воздействий , , , . Область научных исследований, изучающих процессы преждевременного старения в результате воздействия на организм малых доз ионизирующих излучений – радиационное моделирование преждевременного старения, получила активное развитие после аварии на Чернобыльской АЭС, произошедшей в 1986 г. , , , .
Адекватной моделью для подобных исследований, несомненно, являются участники ликвидации последствий аварии на ЧАЭС (ЛПА), так как эти пострадавшие были подвержены воздействию комплекса факторов аварии, в том числе, облучению в, так называемых, малых дозах и стрессу. Широкое распространение среди этой группы населения имеет психосоматическая патология, которая отличается сочетанным проявлением многих заболеваний, изменениями со стороны иммунной и эндокринной систем .
В работе впервые был установлен факт превышения БВ над КВ в группе ЛПА. Комплексное обследование мужчин ЛПА было проведено в 2004 году, их средний ХВ на момент въезда в Чернобыльскую зону для участия в восстановительных работах (1986-1987 гг.) составлял 34,8±1,2 лет, а на момент обследования - 50,8±1,2 года (зрелый возраст II) . До участия в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС по медицинским документам и анамнезу обследуемые были практически здоровы. Все пациенты участвовали в аварийно-спасательных работах на ЧАЭС и получили дозу облучения (по карточкам учета доз) от 2,2 до 125 сЗв (малые дозы). Большинство ЛПА до момента обследования вели малоподвижный образ жизни, не работали, являясь инвалидами на протяжении последних 6-10 лет. Определение БВ проводилось по методике Института геронтологии АМН СССР . Установлено, что средний БВ ЛПА составил 66,8±10,8 лет, у 36% ЛПА он не превышал 60 лет, у 64% – был 60 и более лет. Для 64% обследованных установлено превышение БВ над КВ на 5-16 лет, в отдельных случаях на 21 год .
В общебиологическом смысле, старение представляет сложный процесс снижения адаптационных возможностей организма . Процесс адаптации организма контролируется нейроэндокринной регуляторной системой. При воздействии различных экстремальных факторов адаптационные резервы организма могут истощаться быстрее и изменять скорость физиологического старения.
Проводилась сравнительная характеристика содержания гормонов гипофиз-адреналового звена в зависимости от БВ ЛПА на ЧАЭС . С увеличением БВ у ЛПА наблюдалось статистически значимое снижение уровней пролактина (367,0±17,9 и 153,0±15,5 мМЕ/л, P=0,035) и тестостерона общего (16,3±2,6 и 11,2±1,0 нмоль/л, P=0,045), уровень кортизола, наоборот, повышался (345± 36 и 536±38 нмоль/л, P=0,032). Известно, что при физиологическом старении повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) направлено на компенсаторное повышение концентрации тестостерона, а пролактин, опосредованно через ЛГ, способствует поддержанию синтеза тестостерона в яичках , у ЛПА, наоборот, более низкому уровню тестостерона соответствовал более низкий уровень ЛГ . Дефицит тестостерона, как правило, сопровождается активацией нежелательных для функционирования сердечно-сосудистой системы факторов, ведущих к риску ишемической болезни сердца – основной патологии ЛПА , . С увеличением БВ ЛПА концентрация пролактина в сыворотке крови понижалась , а при естественном старении обычно наблюдается гиперпролактинемия .
Возрастное повышение уровня инсулина и глюкозы в крови натощак расценивается как ранний маркер инсулинорезистентности и МС (ожирение в сочетании с инсулинорезистентностью и артериальной гипертензией) – патологии, ассоциированной со старением. БВ ЛПА имел умеренную прямую корреляционную связь с содержанием в крови глюкозы (γ=0,46), инсулина (γ=0,43) и обратную – с уровнем гормона роста (γ= –0,34) .
Понижение продукции инсулина также характерно для процессов естественного старения организма. Понижение концентрации инсулина приводит к торможению эффективности гормона роста в отношении его регулирующей роли в обмене веществ. Симптомов угнетения этого торможения может и не наблюдаться, однако углубленное обследование людей с пониженной продукцией гормона роста и инсулина свидетельствует о снижении у них толерантности к физическим нагрузкам, тенденцию к избыточной массе тела, увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень гормона роста у ЛПА составлял 0,86±0,22 мМЕ/л и был ниже референтной нормы 2,1±0,7 мМЕ/л (P<0,05), более низкие значения гормона роста были у ЛПА с БВ старше 60 лет, сравнительный анализ изменения концентрации инсулина с учетом возрастного фактора позволил выявить понижение уровня инсулина в подгруппе ЛПА с БВ до 60 лет .
Понижение уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАс) является еще одной из эндокринных предпосылок старения. Продукция этого надпочечникового андрогена прогрессивно снижается уже после 30 лет . Так как секреция кортизола с возрастом меняется незначительно, считается, что маркером старения может служить снижение уровня ДГЭАс, а изменение соотношения ДГЭАс/кортизол (анаболического гормона юности и катаболического гормона старения) характеризует истощение адаптационного резерва организма . У молодых соотношение ДГЭАс/кортизол, как правило, высокое, у пожилых – понижается. При обследовании ЛПА с БВ более 60 лет наблюдалось достоверное снижение ДГЭАс/кортизол , что подтверждало ускорение темпов старения ЛПА по мере увеличения БВ и согласовывалось с изменением познавательных психических процессов (памяти, внимания, мышления), полученных при медико-психологическом исследовании ЛПА , . Через 28 лет после аварии на ЧАЭС были отмечены гормональные изменения тех же звеньев эндокринной системы, которые сопровождались усугублением сосудистой патологии у ЛПА . Через 33 года после аварии на ЧАЭС значительное место стали занимать пациенты с МС, достоверно ниже был уровень трийодтиронина (Т3), тестостерона, ДГЭАс, чем у ЛПА без МС (35 лет аварии). Низкий уровеньТ3 свидетельствует о дефиците резервов анаболической фазы адаптационного ответа . Среди соматической патологии у ЛПА с МС частота выявления гипертонической болезни в 1,5 раза была выше, (P<0,05), СД-2 в 2,7 раз чаще (P<0,05), преобладали болезни сердечно-сосудистой системы .
Медико-психологического обследование ЛПА показало ухудшение когнитивных психических функций пациентов: память (по эквивалентному показателю памяти методики Векслера) была снижена у 30% ЛПА, внимание, мышление – снижено более чем у 80% , . Выявленные нарушения функций памяти (номинативной, фабуляторной, хронологизирующей и идентифицирующей), по мнению авторов работ , , указывали на органическую природу нарушений, и были обозначены термином «радиационная мнестическая старость». По данным многопрофильного личностного опросника MMPI демонстрировались высокий уровень шкалы «D» (депрессия или пессимистичность) у 60% обследованных и шкалы «Pa» (паранойя или ригидность) у 40% обследованных ЛПА, что было характерно для лиц пожилого и старческого возраста .
Эндогенные факторы ускоренного старения (болезни) преобладали у ЛПА с БВ более 60 лет, у них чаще выявлялись гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца, дисциркуляторная энцефалопатия, их длительность, а также наличие нарушений углеводного обмена и эндокринная патология (болезни щитовидной железы, диабет). Большое значение также имело наличие нарушений углеводного обмена и патологии щитовидной железы .
Суммируя результаты обзора данных по проблеме оценки БВ и темпов старения ЛПА, можно сказать, что этим пациентам присуще состояние гормонального дисбаланса – основы для реализации молекулярных механизмов преждевременного старения организма и одной из причин их психической дезадаптации. Гормональный дисбаланс, ограниченные адаптационные резервы и психическая дезадаптация у ЛПА являются основными биомаркерами старения, связанными с развитием у них соматических болезней.
4. Заключение
Представленные в обзоре данные демонстрируют возможности определения БВ по результатам комплексного обследования ЛПА по программе мониторинга здоровья пострадавших в результате радиационной аварии на ЧАЭС. Результаты мониторинга здоровья ЛПА подтвердили, что сформированные по БВ группы риска с ускоренным процессом старения должны находиться под особым контролем врачей, т.к. возрастные изменения вносят весомый вклад в формирование и прогрессирование болезней.