Иммунологические и молекулярно-генетические основы рака щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы по частоте встречаемости среди патологий органов эндокринной системы занимают второе место после сахарного диабета, а рак щитовидной железы является наиболее распространенным среди эндокринных опухолей.

К дифференцированным ракам щитовидной железы относят папиллярный и фолликулярный, они встречаются наиболее часто (более 90%) и имеют медленный рост. Реже наблюдаются случаи заболевания медуллярным и анапластическим раком. В целом генетическая природа РЩЖ связана с мутациями в генах, кодирующих клеточный сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).

В последние годы наблюдается стремительное увеличение показателей заболеваемости и смертности вследствие рака щитовидной железы, преимущественно за счет папиллярного рака. Это обусловлено ростом промышленного сектора и негативным влиянием производственных канцерогенных веществ, ухудшением экологической обстановки и повышенным контактом с ионизирующим, электромагнитным излучением.

В данной статье описываются молекулярно-генетические, морфологические, иммунологические аспекты развития рака щитовидной железы.

Рак щитовидной железы может встречаться в любом возрасте, однако он обычно проявляется в двух возрастных пиках. Первый пик приходится на возраст от 7 до 19 лет, когда распространенность рака ЩЖ составляет около 15% среди всех форм гиперплазии щитовидной железы. Второй пик приходится на возраст от 40 до 60 лет, и в этой группе распространенность рака ЩЖ составляет около 17%

По статистике, женщины чаще заболевают раком ЩЖ, чем мужчины. Среди трудоспособных женщин, особенно в возрасте до 55 лет, заболеваемость раком превышает заболеваемость у мужчин в 3 раза. Это связано с тем, что опухоли при раке щитовидной железы возникают в результате нарушения баланса гормонов. Главной причиной этого, по-видимому, является роль эстрогенов. В результате ряда исследований было обнаружено, что у женщин с ранним менархе, поздней менопаузой и продолжительным репродуктивным периодом выявлена более высокая частота фолликулярного рака щитовидной железы

Существует связь между типом клинического течения заболевания и выраженностью иммунологических нарушений при раке. Нарушения иммунологического ответа наиболее выражены, когда иммунный надзор подрывается опухолевым процессом и развитием метастазов.

Иммунная система в ряде случаев поддерживает активное течение опухолевого роста в большей степени вследствие дисбаланса цитокинов. Значительно увеличивается содержание в крови провоспалительных цитокинов, а именно: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, обеспечивающих снижение противоопухолевого иммунитета, стимуляцию синтеза новых кровеносных сосудов, что приводит к образованию метастазов. ИЛ-34, уровень которого также увеличивается в крови у больных раком щитовидной железы, способствует разрастанию опухоли и подавлению процессов апоптоза

Также наблюдается ряд механизмов, которые способствуют «уходу» опухолевых клеток от иммунного надзора:

1. Повышение уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, и как следствие снижается экспрессия CD127, подавляется пролиферация и нарушается функция цитотоксических CD8+ Т-клеток.

2. Миелоидные супрессорные клетки – почти не встречаются у здоровых людей, но их количество существенно повышается у онкологических больных. Они оказывают сильное иммуноподавляющее воздействие

3. Синтезирование на клетках, подвергшихся опухолевому процессу, иммунорегуляторных молекул HLA-G, подавляющих цитолиз натуральных киллеров.

4. Синтезирование на опухолевых клетках молекул B7H1 и FasL, связывание с которыми приводит к программированной смерти клеток иммунитета, в частности центральных регуляторов иммунного ответа.

В совокупности, эти механизмы играют роль в подавлении иммунитета на различных уровнях, таких как антигенпрезентирующие клетки, CD4+ T-хелперные клетки, CD8+ T-клетки и В-клетки. В результате этого опухолевые узлы продолжают свой рост и развитие, несмотря на активный ответ со стороны иммунной системы

При рассмотрении анализов крови пациентов с раком щитовидной железы не было выявлено изменений в общем количестве лейкоцитов и лимфоцитов. Однако было отмечено снижение определенных субпопуляций лимфоцитов в крови, таких как: натуральные киллеры CD16, CD3+ Т-лимфоциты и CD4+ Т-лимфоциты. Увеличение уровня периферических лимфоидных клеток, на поверхности которых экспрессирован рецептор апоптоза- CD95. Уровень IgG, IgA и IgM в сыворотке крови практически не изменяется

• Плотность опухолеассоциированных макрофагов изменяется в зависимости от подтипов РЩЖ. При анапластическом раке ЩЗ их плотность достигает максимальных значений. При папиллярном раке щитовидной железы количество опухолеассоциированных макрофагов ниже, однако существует сопоставимая связь с клиническими показателями, такими как большие размеры опухолей, больше метастазов в лимфоузлах и снижение выживаемости.

• CD56 – является маркером, присутствующим на нормальном фолликулярном эпителии щитовидной железы. Экспрессия CD56 может оказывать влияние на способность опухолевых клеток мигрировать. Сниженная экспрессия CD56 способствует метастазированиюв регионарные лимфоузлы

• CXCR4 и CXCL12 – белки, экспрессия которых также играет роль в метастазировании рака щитовидной железы в лимфатические узлы. Совместная экспрессия этих белков положительно коррелирует с наличием метастазов, а высокая экспрессия CXCR4, который стимулирует ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов), сильно связана с более крупным размером опухоли

• Галектин-3 – его экспрессия в нормальных клетках ЩЖ блокирует программу апоптоза, что способствует накапливанию мутаций ДНК и молекулярных изменений, которые в свою очередь способствуют развитию рака. Его повышенная экспрессия вызывает онкогенез (неопластическую трансформацию) и ингибирует апоптоз

Таким образом, генетическую основу рака щитовидной железы составляют мутации в генах, кодирующих клеточный сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы. Различают следующие формы заболевания: папиллярный, фолликулярный, анапластический и медуллярный рак.

Стоит отметить, что существует связь между типом заболевания и выраженностью иммунологических нарушений. Рак щитовидной железы встречается во всех возрастных группах, однако существует 2 типа заболевания: первый приходится на 7-19 лет, второй – на 40-60 лет. 

К факторам риска относят генетическую предрасположенность, высокий уровень ТТГ, аутоиммунный тиреоидит, дефицит йода, инсулинорезистентность, распространенность лучевых методов лечения, а также экологическая обстановка. С целью профилактики рака необходимо придерживаться диеты с максимумом свежих фруктов, минимумов жиров и сладостей, внесением в рацион йодированной соли или препаратов йода.

Сегодня хирургический метод лечения рака щитовидной железы является основным. Для большей эффективности оперативного лечения прибегают к интраоперационному ультразвуковому исследованию.

Что касается реабилитационной терапии, то она включает в себя следующие этапы: помощь психологов, массаж в комбинации с лечебной гимнастикой, коррекцию результатов радиойодтерапии, лечение осложнений после хирургических манипуляций.