ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ СЕВЕРО-КАВКАЗСКОГО ФЕДЕРАЛЬНОГО ОКРУГА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Муковисцидоз (МВ) включен в список редких (орфанных) хронических заболеваний легких

В настоящее время на фоне значительного роста выживаемости больных ежегодно растет количество взрослых пациентов, при этом улучшается их качество жизни и прогноз. Эти успехи являются результатом накопления опыта в центрах МВ, внедрения в них медикаментозной и немедикаментозной терапии

Наиболее эффективным методом оценки региональных особенностей может быть Национальный регистр больных МВ, который ведется в РФ с 2011 года. В регистре представлены параметры, характеризующие диагностику заболевания, антропометрические данные, микрофлора дыхательного тракта, респираторная функция по округам. Исследование эпидемиологических и гено-фенотипических особенностей МВ у детей на территории Северо-Кавказского федерального округа (СКФО) имеет важное практическое значение в улучшении организации специализированной медицинской помощи пациентам.   

Цель исследования: дать общую характеристику больных МВ СКФО РФ.

Для оценки характеристики больных МВ использовались данные Национального регистра больных с муковисцидозом РФ за 2020 г, «Регистр пациентов с муковисцидозом Северо-Кавказского федерального округа Российской Федерации 2020 год». При анализе оценивали возрастную и половую принадлежность пациентов с МВ, потовый тест, микрофлору, нутритивный статус, респираторную функцию и аллельную частоту генетических вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR. Работа проводилась на базе регионального Центра муковисцидоза, г. Ставрополь.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 26. Проверка выборок на правильное распределение осуществлялась при помощи критерия Колмогорова-Смирнова. В зависимости от вида распределения мерами центральной тенденции и рассеяния для количественных данных служили: среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD) (при нормальном распределении); медиана и IQR (интерквартильный размах) (при распределении, отличном от нормального). Формат представления качественных признаков – абсолютные числа с указанием долей (%).

СКФО располагается на юге европейской части РФ. Он включает в себя 7 субъектов и более 60 национальностей (русские – 30,3%, чеченцы – 14,2%, аварцы – 9,2%, осетины, даргинцы, кабардинцы, ингуши – по 5%, другие национальности составляют 0,5-4,5%)

В настоящем исследовании были включены данные 184 пациентов из всех 7 регионов СКФО, которые вошли в «Регистр пациентов с муковисцидозом Северо-Кавказского федерального округа Российской Федерации 2020 год» (в РФ – 3722 пациента). 

В табл. 1 представлено число пациентов в каждом регионе, их доля от числа пациентов в федеральном округе и от общего количества пациентов в стране.

Средний возраст пациентов с МВ в 2020 году в СКФО составил 10,1±8,2 лет (в РФ 13,7±9,7лет), медиана возраста – 8,3 (4,3-13,3) лет (в РФ 11,4 (6,3-18,7) лет). Средний возраст постановки диагноза составил 3,8 ± 1,6 лет (в РФ 3,2 ± 6,4 лет), медиана возраста установления диагноза – 0,4 (0,2-1,4) лет (в РФ 0,4 (0,1-3) лет). В возрасте после 18 лет заболевание было установлено у 2,7 % от общего числа пациентов (в РФ у 3,2% пациентов) и у 18,5% от числа взрослых (в РФ у 12,1% от числа взрослых). Минимальный возраст установления диагноза – при рождении, максимальный – в 48,0 лет (в РФ в 59,0 лет) (см. табл. 2).

По неонатальному скринингу диагноз был установлен 47,7% пациентам (в РФ 52,3 % пациентам). Минимальный возраст установления диагноза в 2020г. – при рождении, максимальный – в 1,6 лет (в РФ минимальный – при рождении, максимальный – в 15,8 лет). В гендерном отношении по СКФО в детском возрасте отмечается незначительное преобладание женского пола – 51%, во взрослом возрасте доля мужского населения возрастает до 55,6%.

Доля взрослых пациентов (≥ 18 лет) составила 14,7% (в РФ 26,5%). Таким образом, отмечается тенденция к увеличению доли взрослого населения (рис. 1). Это связано с ранней диагностикой заболевания, включением программы неонатального скрининга, использованием эффективных методов лечения, что и привело к увеличению средней продолжительности жизни больных МВ.

Рисунок 1 - Гистограмма возраста пациентов с МВ в СКФО

DOI:10.23670/IRJ.2024.140.64.3

Наиболее специфичным диагностическим тестом МВ является потовый тест. Потовую пробу можно проводить детям любого возраста. Используют 2 методики – путем проводимости («Nanodact», «Macrodact») и титрования (по Гиббсону-Куку). Для окончательной постановки диагноза необходимо получить положительные результаты при проведении 2-3 потовых проб.

Рисунок 2 - Результаты потовой пробы больных МВ в СКФО методом титрования

DOI:10.23670/IRJ.2024.140.64.4

Для метода титрования положительной потовой пробой считается 60 и более ммоль/л, а для метода проводимости - 80 и более ммоль/л. Пограничные значения: 39 – 59 ммоль/л и 59 – 79 ммоль/л для методов титрования и проводимости, соответственно.

Средние показатели потового теста 1 методом титрования (рис. 2) составили 98,8 ± 29,7 ммоль/л, медиана 102,0 (42,0) ммоль/л, у детей – 99,6 ± 31,4 ммоль/л, медиана 107,9 (47,5) ммоль/л, у взрослых - 96,2 ± 24,1 ммоль/л, медиана 97,5 (35,0) ммоль/л.

Средние показатели потового теста 2 методом титрования составили 82,1 ± 28,3 ммоль/л, медиана 78,0 (42,0) ммоль/л, у детей – 87,5 ± 24,7 ммоль/л, медиана 80,2 (35,0) ммоль/л, у взрослых - 38,7 ммоль/л (1 пациент).

Средние показатели потового теста 1 методом проводимости (рис. 3) составили 102,0 ± 27,0 ммоль/л, медиана 107,5 (39,6) ммоль/л, у детей – 102,7 ± 27,5 ммоль/л, медиана 109,0 (40,0) ммоль/л, у взрослых 96,0 ± 21,5 ммоль/л, медиана 90,0 (35,7) ммоль/л.

Средние показатели потового теста 2 методом проводимости составили 96,4± 31,0 ммоль/л, медиана 103,0 (50,0) ммоль/л, у детей – 96,8 ± 31,4 ммоль/л, медиана 105,0 (50,0) ммоль/л, у взрослых – 92,8 ± 30,4 ммоль/л, медиана 83,0 (55,0) ммоль/л.

Рисунок 3 - Результаты потовой пробы больных МВ в СКФО методом проводимости

DOI:10.23670/IRJ.2024.140.64.5

Повышенный интерес к изучению генетических особенностей МВ обусловлен совершенствованием методов выявления патогенных вариантов гена и приоритетным местом таргетной терапии

[1]

,

[6]

. Охват генетическим исследованием в СКФО составил 90,2% (в РФ – 93,0% пациентов). Детям данное исследование было проведено в 91,7% случаев (в РФ – в 93,7% случаев), взрослым – в 81,5% случаев (в РФ – в 91,3% случаев). Общая суммарная частота идентифицированных аллелей составила 94,0 % (в РФ – 89,9%). Всего было выявлено 35 патогенных вариантов гена CFTR (в РФ – 232 патогенных вариантов), из них 23 – неоднократно (в РФ – 112). Наиболее распространенными вариантами в СКФО являются: 1677delTA – 27,1% (общая частота в РФ составляет 2,12%), F508del – 22,3% (общая частота в РФ составляет 52,3%), W1282X – 14,2% (общая частота в РФ составляет 1,73%), E92K – 7,5%, 2184 insA – 2,7%, CFTRdele2.3 – 1,8%, S1159F – 1,5%. Частота 3 849+10kbC–>T, A96E, R1066C, S1196X, 3821delT, G542X, R334W, W1282R, 175delC, 2143delT, 394delTT, 681delC, p.3815_3816insTTG, c.1708_1712delTTATT, N1303K и остальных 14 патогенных вариантов составила 1,0% и менее.

Выявление полного микробиологического спектра возбудителей при диагностике мокроты представляет трудности, так как микробная флора дыхательных путей у таких пациентов представлена часто ассоциациями, а некоторые микроорганизмы проявляют атипичные для своего вида фенотипические свойства

Несмотря на применение длительной и агрессивной антибиотикотерапии, наличие хронического воспалительного процесса в легких приводит к снижению их функции.

Спирометрия – функциональный метод оценки респираторной функции у пациентов с МВ. Основными ее показателями являются форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Средние показатели ОФВ1 у пациентов СКФО составили 74,1 ± 18,4 % долж. (в РФ 78,6 ± 26,5 % долж.), а ФЖЕЛ – 72,8 ± 18,3 % долж. (в РФ 85,7 ± 22,1 %долж.). Медианы: ОФВ1 - 68,5 (30,5) % долж. (в РФ 81,6 (35,2) %долж.) и ФЖЕЛ - 68,5 (33,3) % долж. (в РФ 87,0 (28,0) %долж.), соответственно.

Рисунок 4 - Показатели спирометрии в зависимости от возраста больных

DOI:10.23670/IRJ.2024.140.64.7

В поддержании функции легких важную роль играет нутритивный статус. Дефицит массы тела является частым симптомом МВ. Измерение массы тела и роста было проведено у 99,3% пациентов (детям в 99,2%, взрослым – в 100,0 % случаев). Показатели физического развития детей с МВ в СКФО составили: медиана (IQR) перцентиля массы тела у детей до 10 лет – 27,4 (40,0) (в РФ - 39,7 (56,0)); медиана (IQR) перцентиля роста у детей от 0 до 18 лет – 24,8 (49,0) (в РФ - 39,4 (58,0)); ИМТ у детей от 2 до 18 лет – 32,6 (44,0) (в РФ - 30,2 (52,0)), что соответствует значениям близким к целевым.

Среди осложнений МВ в СКФО чаще встречались: полипозный ринусинусит – 32,5% (в РФ – 33,4%), электролитные расстройства – 10,9% (в РФ – 3,1%), аллергический бронхолегочной аспиргеллез – 1,6% (в РФ – 2,5%), сахарный диабет – 0,8% (в РФ – 3,2%). Цирроз печени с портальной гипертензией зафиксирован у 1,6% пациентов (в РФ – у 4,0% пациентов), без портальной гипертензии – у 2,3% (в РФ – у 3,1% пациентов) и поражение печени без цирроза – у 2,3% пациентов (в РФ – у 17,9% пациентов). Такие осложнения, как муковисцидоз – ассоциированный сахарный диабет с ежедневным приемом инсулина (0,8%), остеопороз – низкая костная масса (0,8%), аллергический бронхолегочный аспергиллез (1,6%) регистрируются только в Ставропольском крае. При этом электролитные расстройства в СКФО встречаются в 3 раза чаще, чем в среднем по РФ, что объяснимо жарким климатом регионов и необходимостью тщательного соблюдения профилактических мероприятий. Сравнительный анализ частоты осложнений между детьми и взрослыми представлен в таблице 4.

Все пациенты СКФО с МВ получают комплексную базисную терапию. Обязательные составляющие лечения – кинезитерапия, диетотерапия, муколитическая терапия, антибактериальная терапия, заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы, витаминотерапия. Объем терапии МВ в округе представлен в табл. 5.

Практика применения гипертонического раствора, антибактериальных препаратов, ингибиторов протонной помпы и кинезитерапии в регионах СКФО ниже, чем в среднем по РФ, что не может не оказывать негативного влияния на качество жизни этих пациентов, респираторную функцию и продолжительность жизни.

Таким образом, в данной статье представлены показатели, характеризующие состояние здоровья детей и взрослых с муковисцидозом по 7 регионам СКФО. В отличие от средних показателей по РФ, в СКФО наблюдается меньшее количество взрослых пациентов и возраст больных ниже средних показателей, имеются различия в показателях ФВД, частоте осложнений и объеме базисной терапии. Имеются существенные отличия по спектру самых частых патогенных вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR у пациентов с муковисцидозом в СКФО.

Все это диктует необходимость тщательного динамического наблюдения и оценки состояния здоровья у пациентов с МВ, проживающих на территории СКФО, и требует дальнейшего изучения гено-фенотипических взаимосвязей в округе.