Некоторые молекулярно-генетические и гистопатологические аспекты анализа предрасположенности к развитию меланомы
Некоторые молекулярно-генетические и гистопатологические аспекты анализа предрасположенности к развитию меланомы
Аннотация
Одним из факторов высокого риска развития меланомы является герминальная (зародышевая) инактивация гена BAP1 (BRCA-ассоциированный белок-1). Зародышевые мутации в BAP1 предрасполагают носителей к синдрому предрасположенности к опухоли BAP1 (BAP1-TPDS), как доброкачественных, так и злокачественных. Потеря BAP1 при меланомах кожи диагностируется как спорадически, так и BAP1-TPDS случаев. Меланома может возникнуть de novo или из ранее существовавшего BAP1-инактивированного невус/меланоцитомы. BAP1-инактивированные невусы (BIN) и меланоцитарные опухоли кожи (MBAIT) отличаются высокой проникающей способностью в дерму, развиваются в раннем возрасте. В рамках новой парадигмы невус -> меланоцитома -> меланома с Low-CSD вероятно, что некоторые диспластические невусы окажутся дополнительными формами меланоцитомы, которые несут дополнительные события прогрессирования, помимо инициирующей мутации. Раннее начало заболевания, множественные опухоли и семейный анамнез являются признаками основного опухолевого синдрома. В то же время характерная эпителиоидная цитология меланоцитарных опухолей может указывать на лежащую в основе мутацию BAP1.
Предложена модель наблюдения пациентов с BAP1-TPDS: ежегодное обследование кожи у дерматологов, иссечение BIMT-подобные поражения, ежегодное клиническое обследование органов брюшной полости и дыхательных путей, генетического консультирования с последующим обследованием. Одним из важнейших препятствий на будущее является разработка прогностических биомаркеров, которые смогут идентифицировать пациентов с первичными меланомами с высоким риском прогрессирования, с целью назначения соответствующей терапии, в случае пока остаточная опухолевая нагрузка все еще находится на минимальном уровне.
1. Введение
Почти 15% меланом возникают у пациентов с семейным анамнезом, у части этих пациентов отмечается зародышевая (герминальная) мутация в гене, предрасполагающем к меланоме. Одним из факторов высокого риска развития меланомы является герминальная инактивация гена BAP1 (BRCA-ассоциированный белок-1), которая отмечена для широкого спектра видов рака. Предрасположенность к опухолям, связанная инактивацией BRCA1, описана как синдром предрасположенности к опухоли (TPDS) как доброкачественных, так и злокачественных. Наиболее частым новообразованиями, связанным с BAP1-TPDS, являются BAP1-инактивированные невусы (BIN), базалиома, увеальная меланома, мезотелиома меланома кожи и др. В связи с этим скрининг наследственной меланомы начинается со сбора подробного личного и семейного анамнеза заболевания.
2. Основные результаты
Спектр генетических изменений меланоцитарных новообразований варьирует в зависимости от того, в какой период жизни и в какой топографической зоне тела возникла опухоль. Согласно пересмотренной классификации меланомы кожи, в Классификации ВОЗ 2018 года выделяют пути развития меланомы - меланома с низким кумулятивным УФ повреждением (Low-CSD) и высоким кумулятивным повреждением (High-CSD) . Меланомы, возникающие на фоне Low-CSD, обычно возникают на туловище и конечностях у взрослых в возрасте от 20 до 60 лет. Большинство этих меланом содержат мутацию BRAFV600E. Тем не менее отсутствие одного типа мутации в одном типе опухоли не означает, что мутация не возникает в исходной клетке, а указывает на то, что она не обеспечивает селективного преимущества в этом типе клеток .
Почти 15% меланом возникают у пациентов с семейным анамнезом, у части этих пациентов отмечается зародышевая (герминальная) мутация в гене, предрасполагающем к меланоме. Мутации гена CDKN2A ответственны за большинство наследственных меланом (около 22% семейных случаев заболеваемостью меланомой), но в последние годы было обнаружено множество других генов предрасположенности, включая CDK4, TERT, ACD, TERF2IP, POT1, MITF, MC1R и BAP1. Тем не менее множественные опухоли и семейный анамнез остаются наиболее важными клиническими признаками наследственной меланомы , . В связи с этим целью данного обзора является анализ исследований о роли наследственной предрасположенности к развитию меланомы (невус-ассоциированный путь развития и трансформации меланоцитов в меланому in situ – de novo) за период с 2013 года.
Генетическая предрасположенность может быть объяснена накоплением мутаций генов низкого и умеренного риска, под действием факторов окружающей среды или за счет накопления спорадических случаев. На сегодняшний день генетическое консультирование по меланоме кожи в основном сосредоточено на CDKN2A и CDK4 генах, в тоже время пенетрантность данных генов представлена в популяции в широком интервале (28-91%), что определяется географией проживания, этнической принадлежностью и мутационным статусом пациента как по группе генов драйверов, так и генов с высоким и низким уровнем риска, активацией MAPK и PI3K-пути . Кроме того, исследования в семьях с меланомой в анамнезе, показали инактивацию генов CDKN2A и CDK4, а в последнее время активирующие варианты промотора TERT, инактивацию POT1 . Ген-супрессор опухолей PTEN является третьим наиболее часто мутированным геном в меланоме после BRAF и NRAS . Следовательно, скрининг наследственной меланомы начинается со сбора подробного личного и семейного анамнеза заболевания. В качестве общего руководства следует отметить, что при синдромах наследственного рака наблюдаются множественные опухоли с ранним началом заболеваний, также можно применить «правило трех»: пациенты с личным или семейным анамнезом, трех или более первичных меланом. В этом случает рекомендуется направлять пациентов на генетическое обследование, консультирование и тестирование. В регионах с более низкой распространенностью меланомы порогом для тестирования являются две или более первичные меланомы или меланома in situ , .
Одним из факторов высокого риска развития меланомы является герминальная инактивация гена BAP1 (BRCA-ассоциированный белок-1), который представляет собой ген-супрессор опухоли, локализованный на 3p21 хромосоме, который кодирует деубиквитинирующий ядерный фермент (DUB), участвует в модуляции хроматина, регуляции клеточного цикла, транскрипции и репарации ДНК , , , . BAP1 замедляет клеточный рост за счет изменения регуляции контрольной точки G1-S клеточного цикла. Эти функции в регуляции клеточного цикла, роста клеток опосредуются взаимодействием с HCF-1 (фактор клетки-хозяина-1) и фактор транскрипции YY1, что приводит к контролю транскрипции генов, участвующих в этих процессах .
В нескольких исследованиях были выявлены соматические и мутации BAP1 зародышевой линии при широком спектре видов рака, в том числе мезотелиомы , увеальной меланомы , аденокарциномы легких , почечно-клеточного рака и меланоцитарных новообразований , .
На сегодняшний день, как зародышевая линия, так и соматические мутации BAP1 тесно связаны с более высоким риском метастазирования , . Получены данные о том, что BAP1 определяет рост опухоли и оказывает прометастатическую роль при меланоме кожи, следовательно, может выступать в качестве потенциальной терапевтической мишени , . В меланоцитах, пролиферативная активность которых ниже в сравнении с кератиноцитами, инактивация BAP1 приводит к накоплению мутаций, что увеличивает вероятность неопластической пролиферации у пациентов как в случае спородической инактивации, так и в зародышевой инактивации BAP1 . Выявленная делеция BAP1 в меланоцитах сопряжена с мутацией гена BRAFV600E в УФ-индуциованной модели меланомы кожи .
Роль BAP1 в развитие спорадической меланомы кожи полностью не изучена . Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) в настоящее время убедительно определили двадцать локусов, связанных со спорадическим развитием меланомы в общей популяции, с генами в этих локусах, включая регуляторы длины и функции теломер, такие как TERT, регуляторы клеточного цикла (CDKN2A), гены меланогенеза и контроля количества невусов . Следует отметить, исследования показали, что BAP1 не ответственен за деубиквитилирование BRAC1/BARD1 .
Предрасположенность к опухолям, связанная инактивацией BRCA1-ассоциированного белка-1 (BAP1), описана как синдром предрасположенности к опухоли (TPDS) в 2011 году. Зародышевые мутации в BAP1 предрасполагают носителей к синдрому предрасположенности к опухоли BAP1 (BAP1-TPDS), как доброкачественных, так и злокачественных. Наиболее частым новообразованиями, связанным с BAP1-TPDS, являются BAP1-инактивированные невусы (BIN), базалиома, увеальная меланома, встречающаяся у 29% пациентов, мезотелиома 22%, меланома кожи 18-19% и почечно-клеточный рак 9% .
Меланома может возникнуть de novo или из ранее существовавшего BAP1-инактивированного невус/меланоцитомы . BAP1-TPDS наследуется по аутосомному типу, носит доминантный характер , более 70% из них обусловлены укорочением гена, мутациями c.1939G>T; p.Glu647Ter, что определяет раннюю терминацию синтеза белка , , . Пациенты с патогенными вариантами зародышевого BAP1, как правило, имеют более агрессивные опухоли II класса с повышенным риском метастазов и плохого прогноза .
BAP1-инактивированные невусы (BIN) и меланоцитарные опухоли кожи отличаются высокой проникающей способностью в дерму (внутридермальные), развиваются в раннем возрасте (в среднем 31 год, диапазон 10-56 лет), их количество увеличивается с возрастом , , .
Генетически промежуточные меланоцитарные опухоли теперь обозначаются меланоцитомами в пересмотренной классификации ВОЗ , , . Риск злокачественной трансформации у них, вероятно, выше, чем у соответствующей стадии невуса. В рамках новой парадигмы невус -> меланоцитома -> меланома с Low-CSD вероятно, что некоторые диспластические невусы окажутся дополнительными формами меланоцитомы, которые несут дополнительные события прогрессирования, помимо инициирующей мутации.
Меланоцитарные BAP1-ассоциированные внутридермальные опухоли (MBAIT) могут быть спорадическими или ассоциированными с синдромом предрасположенности к раку. В этой связи пациентам рекомендуется после молекулярно-генетической диагностики MBAIT, иссечение образований и проведение иммуногистохимии BAP1 . В этих семьях множественные MBAIT могут являться одним из критериев раннего выявления носителей мутаций, для которых рекомендовано постоянное наблюдение . MBAIT возникают из бонального невуса, преимущественно с инициирующими онкогенными мутациями в гене BRAF. Второй субклон более крупных эпителиоидных меланоцитов, которые обычно лишены пигментации, можно определить, как клон с инактивацией по обеим аллелям BAP1 . В результате дополнительных мутаций внутри невусов могут развиваться различные типы меланоцитом, что приводит к образованию меланоцитарных образований на фоне дополнительных мутаций, которые активируют бета-катениновый путь . BAP1-инактивированная меланоцитома, ранее классифицировалась как опухоль Шпитца , .
Макроскопически BAP1-ассоциированные BIN и MBAIT представлены в виде множественных куполообразных меланоцитарных опухолей телесного или красновато-коричневого цвета, хорошо очерченных папул с бесструктурными участками и периферически неровной сетью , . Гистологически представляют собой опухоль с эпителиоидными меланоцитами с узловым или листовидным характером роста. Ядра меланоцитов округлой или овальной формы (не редко отмечается ядерный полиморфизм, как признак атипии) с обильной эозинофильной цитоплазмой. Обычно в структуре ткани присутствует сопутствующий компонент невуса. В 69% случаев наблюдается шпицоидная эпителиоидная цитоморфология, в 31% наблюдались более мелкие эпителиоидные (невоидные) клетки без обильной эозинофильной цитоплазмы , . Таким образом, меланоциты можно разделить на отдельные бифенотипические группы: эпителиоидные меланоциты с обильным количеством цитоплазмы, и популяция более мелких «невоидных» клеток с гиперхромными ядрами . Несмотря на то, что появление в более раннем возрасте множественных опухолей и наличие меланомы в семейном анамнезе, которые остаются наиболее важными клиническими признаками наследственной меланомы, характерная эпителиоидная цитология меланоцитарных опухолей может указывать на лежащую в основе инактивацию BAP1 . Некоторые поражения BIN и MBAIT расценивались как доброкачественные, в то время как другие исследования указывают на «неопределенный злокачественный потенциал» таких образований из-за высокой клеточности, выраженного ядерного полиморфизма, хромосомных аномалий, лимфоцитарной инфильтрации часто связанной с беспигментированной областью , присутствия обширного соединительного компонента . Наконец, документально подтверждена трансформация BIN в меланому .
Поскольку белок BAP1 является ядерным, клетки с биаллельной инактивацией будут демонстрировать отсутствие ядерного иммуногистохимического окрашивания с окраской цитоплазмы
, . Эта цитоплазматическая позитивность отражает неспособность мутировавшего белка перемещаться в ядро, что позволяет использовать этот факт в качестве потенциального маркера злокачественного прогрессирования .В таких случаях может оказаться целесообразным генетическое консультирование и/или тестирование на мутацию зародышевой линии BAP1 , . Поскольку мутации BAP1 зародышевой линии могут привести к раннему появление широкого спектра онкозаболеваний, то выявление потенциальных носителей таких мутаций представляет собой важное профилактическое мероприятие .
3. Заключение
В заключение следует отметить, что часть семейной меланомы вызвана мутациями зародышевой линии в генах предрасположенности к меланоме высокого риска, многие из которых также соматически мутируют при меланоме. В целом раннее начало заболевания, множественные опухоли и семейный анамнез являются признаками основного опухолевого синдрома. Патоморфологически методом иммуногистохимии идентифицируются пациентов из группы риска, распознав BAP1-инактивированные невусы. Пациенты с выявленной мутацией зародышевой линии BAP1, предрасполагающей к раку, проходят генетическое консультирование, генетическое тестирование членов семьи. Такой контроль обеспечит снижение заболеваемости и смертность пациентов
. Кроме того, предложена модель наблюдения: ежегодное обследование кожного покрова у дерматологов, иссечение BIMT-подобные поражений, ежегодное клиническое обследование органов брюшной полости и дыхательных путей, генетического консультирование.Одним из важнейших препятствий на будущее является разработка прогностических биомаркеров, которые смогут идентифицировать пациентов с первичными меланомами с высоким риском прогрессирования, с целью назначения соответствующей терапии, в случае, пока остаточная опухолевая нагрузка все еще находится на минимальном уровне.