ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЖЕЛТУХИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА ПОСРЕДСТВОМ ВНУТРИПОРТАЛЬНОЙ ИНФУЗИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЖЕЛТУХИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА ПОСРЕДСТВОМ ВНУТРИПОРТАЛЬНОЙ ИНФУЗИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Научная статья

Бояркин Е.В.^1, *, Степанов Н.Ю.², Бабась Д.В.³

^{1, 2} Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, Саранск, Россия;

³ Мордовская республиканская центральная клиническая больница, Саранск, Россия

* Корреспондирующий автор (boyarkin_ev[at]mail.ru)

Аннотация

Современный подход к лечению патологии гепатодуоденальной зоны с применением внутрипортальных методик введения лекарственных препаратов заключается в выборе оптимального способа терапии, среди которых можно выделить катетеризацию портальной вены через разбужированную пупочную вену. Цель проведенного исследования – динамическое отражение эффективности применения методики катетеризации портальной вены и предложение использования миниинвазивного метода в виде лапароскопического доступа.

Учитывая результаты проанализированных клинических случаев, мы пришли к выводу, что предложенная технология внутрипортальной коррекции метаболических нарушений гепатобилиарной системы посредством адресной доставки введенных лекарственных средств позволяет добиться положительных результатов в терапии острой печеночной недостаточности.

Ключевые слова: желтуха, катетеризация портальной вены, внутрипортальная инфузия лекарственных средств.

EFFECTIVENESS EVALUATION OF JAUNDICE TREATMENT OF VARIOUS ORIGINS VIA INTRAPORTAL DRUG INFUSION

Research article

Boyarkin E.V.^1, *, Stepanov N.Yu.³, Babas D.V.³

^{1, 2} N.P.Ogarev Mordovia State University, Saransk, Russia;

³ Mordovia Republican Central Clinical Hospital, Saransk, Russia

* Corresponding author (boyarkin_ev[at]mail.ru)

Abstract

The modern approach to the treatment of the hepatoduodenal zone pathology via intraportal methods of drug administration consists of choosing the optimal method of therapy, among which the authors can distinguish the catheterization of the portal vein through the umbilical vein bougienage. The purpose of the study is to dynamically evaluate the effectiveness of the portal vein catheterization technique and suggest the use of a minimally invasive method in the form of laparoscopy.

Taking into account the results of the analyzed clinical cases, the authors conclude that the proposed technology for intraportal correction of metabolic disorders of the hepatobiliary system by targeted delivery of the administered drugs achieves positive results in the treatment of acute liver failure.

Keywords: jaundice, portal vein catheterization, intraportal drug infusion.

Введение

При патологии панкреатобилиарной зоны важным компонентом лечения является введение лекарственных растворов в системный кровоток, что оказывает значительное влияние на течение и прогноз заболевания. В тоже время существует недостаток подобного рода терапии: препараты, вводимые в системный кровоток, встречают на своем пути ряд биологических барьеров, таких как кишечник и легкие, которые, подобно фильтру уменьшают концентрацию некоторых действующих веществ, что обуславливает снижение эффекта от проводимого лечения, увеличивает количество побочных эффектов [1].

В последние годы, в качестве альтернативного варианта лечения патологии гепатодуоденальной зоны, широкое распространение получают методы регионарной инфузии препаратов, которые позволяют осуществлять адресную доставку лекарственных средств непосредственно к очагу поражения, обеспечивая повышение эффективности проводимого лечения в силу достижения высокой концентрации вводимых препаратов в патологическом очаге [2].

Нарушение пассажа желчи в двенадцатиперстную кишку вызывает повышение давления в желчевыводящей системе. Высокое давление в желчных путях способствует нарушению нормальной работы гепатоцитов, замедлению микроциркуляции крови и лимфы в печени, ускорению дистрофических процессов в ней и развитию печеночной недостаточности. Оптимальным методом лечения обтурацинной механической желтухи являются малоинвазивные оперативные вмешательства, но несвоевременное обращение пациентов за медицинской помощью осложняет прогноз на выздоровление [2].

Среди наиболее частых причин развития желтухи авторы [3] выделяют несколько групп пациентов, среди которых встречаются больные с нарушением эритропоэза и синдромами, обусловленными нарушением конъюгации билирубина (синдром Жильбера и Криглера-Найяра); пациенты с внутрипеченочным холестазом при острых и хронических печеночно-клеточных патологиях, больные с блоком в желчевыводящих путях (обтурационная) желтуха.

Диагностика патологии гепатодуоденальной зоны включает ряд лабораторно-инструментальных методов исследования: биохимические показатели крови (общий билирубин, АсАТ (аспартатаминотрасфереза), АлАТ (аланинаминотрасфераза), щелочная фосфатаза и др.). С целью определения причины холестаза и уровня обтурации протоков широкое применение получили ультразвуковые, рентгенологические (ЭРПХГ (эндоскопическая ретроградная панкреато-холангиография), МР-ХПГ (магнитная резонансная халангио-панкреатография), ЧЧХГ (чрескожная чреспеченочная холецистохолангиография) и эндоскопические методы исследования (ЭФГДС (эзофагофиброгастродуоденоскопия) с боковой оптикой) [4], [5].

Исходя из клинических наблюдений авторов, оперативное вмешательство в объеме традиционной холецистэктомии при механической желтухе, осложненной печеночной недостаточностью, в 10-25% случаев приводит к летальному исходу в раннем послеоперационном периоде в результате развития тромбогеморрагического синдрома.

В настоящее время в практике широко используются эндоскопические методы оперативного лечения механической желтухи (лапароскопическая холецистэктомия; холедохолитотомия и дренирование холедоха), что обусловлено практичностью применения и минимальной травматичностью для пациентов [6].

Целью исследования являлась сравнительная оценка эффективности внутрипортальных инфузий лекарственных средств в интраоперационно-реканализированную пупочную вену от внутривенного способа введения аналогичных препаратов при желтухе различного генеза.

Материалы и методы

Были проанализированы архивные данные клинических историй болезни 100 прооперированных (традиционная холецистэктомия посредством верхнесрединной лапаротомии) пациентов хирургического отделения ГБУЗ РМ «МРЦКБ» за период 5-ти летнего анализа стационарного лечения больных с механической желтухой. Основные причины заболевания: холедохолитиаз (85% - 85 человек); патология панкреатобилиарной зоны (опухоли и кисты головки поджелудочной железы с механической обтурацией желчевыводящих протоков (10% - 10 человек)); внутрипеченочный блок желчных путей - синдром Мириззи 1 типа (5% - 5 человек). (рис. 1):

 

Рис. 1 – Причины развития ЖКБ и механической желтухи

 

Лабораторно-инструментальные методы исследования, проведенные больным за период стационарного лечения, взятые за основу наблюдений: МР-ХПГ на высокопольном закрытом томографе Philips 1,5 Т (средняя эффективная эквивалентная доза облучения - 5 мЗв) с контрастным усилением в виде внутривенного болюсного введения йодсодержащего раствора «омнипак 350» в дозировке от 100 до 150,0 мл со средней скоростью инфузии 5-7 мл/мин и биохимический анализ крови: определение билирубина по Иендрашику (для определения общего билирубина пробу оставляли на 20 мин для развития окраски. После временной экспозиции пробу фотометрировали против дистиллированной воды на ФЭК зеленым светофильтром (при длине волны 520-560 нм). Проведя контроль на мутность, по калибровочному графику определяли содержание общего билирубина (ммоль/л); АлАТ и АсАТ с динитрофенилгадразином (после многократного добавления реагента в исследуемые пробирки и последующей культивации при температуре 37℃ от 5 до 30 минут производили замер на ФЭК при длине волны 500-560 нм.) и щелочной фосфатаза стандартным способом. Концентрацию трансаминаз и щелочной фосфатазы определяли по калибровочному графику кинетическим методом.

Анализируемые истории болезни прооперированных больных с патологией гепатодуоденальной зоны были разделены на группы: основная - пациенты в количестве 30 человек, которым производились внутрипортальные инфузии лекарственных средств в течение 8 дней с момента госпитализации в стационар (антибактериальные препараты, гепатопротекторы, антиоксиданты), и группа сравнения – 70 человек с внутривенным капельным способом введения аналогичных препаратов. Средний объем инфузий при внутрипортальном и внутривенном способах введения составил до 250,0 мл/сутки и до 500,0 мл/сутки соответственно со скоростью 5-7 мл/мин.

Всем пациентам во время оперативного вмешательства было оказано анестезиологическое пособие в объеме внутривенной анестезии с искусственной вентиляцией легких.

Методика внутрипортальных инфузий в клинике

Регионарные (внутрипортальные) инфузии осуществляли через разбужированную пупочную вену. Интраоперационно выделялась круглая связка печени, в ее толще находилась пупочная вена на протяжении 5 - 6 см. Далее в предполагаемый просвет вены внутримышечной иглой вводился физиологический раствор в количестве 1 -2 мл и просвет вскрывался остроконечными ножницами. Просвет вены бужировался эластичным пластмассовым бужом диаметром 2 - 4 мм.

Необходимым условием для реканализации V. umbilicalis являлось преодоление мышечного сфинктера в месте ее впадения в V. portae. После извлечения бужа вводился катетер для внутривенных инфузий, о правильном положении которого свидетельствовал ретроградный кровоток и беспрепятственное введение жидкости в него. Катетер выводился на переднюю брюшную стенку через контропертуру и фиксировался к коже. Объем инфузионных сред для внутрипортальных введений определялся из расчета 10 мл/кг массы тела пациента. Озонированный раствор вводили внутрипортально со скоростью 30 - 40 капель в минуту. ОФР получали в такой же концентрации, как и в экспериментальных исследованиях. Внутрипортальные инфузии, в среднем, осуществляли в течение 5 суток. (Беляев С.А., 2011).

Пациентам основной группы проводилось разбужирование пупочной вены фторпластовым бужом с диаметром в 1-1,5 мм. Затем в просвет вены вводился полиэтиленовый урологический катетер Нелатона СН 12, внешним диаметром 4,0 мм на глубину 6-8 см. Нахождение катетера в просвете вены контролировали свободной аспирацией венозной крови в шприц. Затем в катетер вводили изотонический раствор натрия хлорида с 1500 ЕД гепарина и 30,0 мл 0,25% раствора новокаина с целью профилактики тромбоэмболических осложнений и возможного спазма вены. Основным критерием успеха от проведенной терапии было ускорение репаративных процессов печени на основании оценки функциональной активности гепатоцитов. Всем пациентам перед выпиской из стационара были даны рекомендации в виде динамического контроля биохимического анализа крови и УЗИ-органов брюшной полости через 14 и 30 дней с целью определения среднего диаметра внутрипечёночных протоков.

Изученные показатели биохимического анализа крови (общий билирубин, АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза) в сыворотке крови пациентов основной и группы сравнения были обработаны с помощью программы «Statistica 8.0» по критерию Стьюдента на равенство средних значений в двух выборках и сравнительную эффективность внутрипортальных и внутривенных инфузий лекарственных средств у больных через 24 часа, 3 и 8 суток с момента оперативного вмешательства. Статистическая значимость при р<0,05. 

Результаты исследований

Исследуемые клинические случаи обеих групп были разделены по гендерному типу:

- основная группа - 17 – женщин и 13 мужчин (что составило 56,6 и 43,4% соответственно) в среднем возрасте женщин 50,34 года (95% доверительный интервал [ДИ], 43,22 – 57,34 года, n=17) и мужчин 53,5 лет (95% ДИ, 47,31 – 59,68 лет, n=13) (р=0,112) со средней массой тела 78,28 кг (95% ДИ, 72,28 – 84,32 кг) и 79,5 кг (95% ДИ, 70,67 – 88,32 кг) соответственно (р=0,231).

- группа сравнения – 46 женщин и 24 мужчины (что составило 65,7 и 34,3% соответственно) в среднем возрасте женщин 51,34 года (95% доверительный интервал [ДИ], 43,68 – 58,21 года, n=46) и мужчин 54,4 лет (95% ДИ, 47,75 – 60,32 лет, n=24) (р=0,102) со средней массой тела 78,28 кг (95% ДИ, 72,28 – 84,32 кг) и 79,5 кг (95% ДИ, 70,67 – 88,32 кг) соответственно (р=0,245).

Среднее значение биохимических показателей сыворотки крови (общий билирубин, АсАТ, АлАТ, щелочная фосфатаза) в процессе динамического наблюдения представлены в таблице 1.

 

Таблица 1 – Динамические показатели средних значений биохимического анализа крови в основной и сравнительной группах больных

Показатель биохимического анализа крови	Референсные значения	В момент поступления в стационар	После оперативного вмешательства на фоне инфузионной терапии
			Через сутки	Через 3 дня	Через 8 дней
Основная группа (30 человек)
Общий билирубин, мкмоль/л	0-21	150,5±4,8 Т=0,38 при p>0,05	138,67±16,5 Т=1,33 при р>0,05	101,8±7,3 Т=0,3 при р>0,05	56,7±3,8 Т=2,5 при р<0,05
АлАТ, ЕД/л	0-40	140±7,6 Т=0,54 при р>0,05	121±14,2 Т=0,47 при p>0,05	119,5±8,8 Т=0,25 при р>0,05	96,5±4,6 Т=1,3 при р>0,05
АсАТ, ЕД/л	0-45	130±6 Т=0,2 при р>0,05	118±13 Т=0,27 при p>0,05	119,3±9 Т=0,91 при р>0,05	93,4±5,4 Т=1,0 при р>0,05
Щелочная фосфатаза, ЕД/мл	30-120	1209±12 ЕД/л. Т=0,7 при р>0,05	1164±58,1 Т=0,01 при p>0,05	1167,3±38 Т=1,22 при р>0,05	1058,6±12 Т=0,42 при р>0,05
Группа сравнения (70 человек)
Общий билирубин, мкмоль/л	0-21	146,8±8,4	110±13 *	98,7±7,5 *	71,1±5,6 *
АлАТ, ЕД/л	0-40	145±5,4	112±14 *	116,6±9 *	106,7±6 *
АсАТ, ЕД/л	0-45	128±8	123±13,6 *	130±9 *	99±4,3 *
Щелочная фосфатаза, ЕД/мл	30-120	1198±10	1165±56 *	1092±48 *	1064±8,3 *

Примечание: * внутрипортальной/внутривенной капельной  

Среди осложнений у одного пациента основной группы больных наблюдалась лишь частичная обтурация катетера тромботическими массами, что составило 3,3% от всех исследованных случаев.

Проведена оценка показателей качества жизни пациентов опросником SF 36. (таб.2).

 

Таблица 2 – Анализ показателей качества жизни SF 36

Показатель	Количество баллов
Физическое функционирование	95
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием	50
Интенсивность боли	41
Общее состояние здоровья	67
Жизненная активность	60
Социальное функционирование	62,5
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием	100
Психическое здоровье	48
Общее физическое благополучие	45,66
Общее душевное благополучие	44,11

 

Анализ составляющей качества жизни, характеризующей физическое состояние пациентов, показал наибольшую её зависимость от выраженности желтухи, в частности, концентрации общего билирубина в сыворотке крови (статистически значимый показатель (PG0,01) с достоверностью информации 95%).

Обсуждение результатов

В ходе клинического анализа выявлено, что применение внутрипортального и внутривенного способов введения лекарственных средств (антибиотиков, гепатопротекторов, антиоксидантов) в обоих группах больных корригировало показатели ферментативной активности печени - отмечается снижение холестатического синдрома на 8-е сутки послеоперационной консервативной терапии: снижение билирубина в контрольной группе на 75 мкмоль/л (в 2 раза, p<0,05) что составило 51,3% от исходного значения в день поступления в стационар; в основной - на 94 мкмоль/л (в 2,6 раз, р<0,001) соответственно.

Отмечена динамика уменьшения цитолитического синдрома (понижение активности АсАТ, АлАТ, щелочной фосфатазы) на 8-ой день послеоперационной инфузионной терапии с момента поступления в стационар:

- АсАТ в контрольной группе больных на 29 Ед/л (в 1,2 раза, р<0,05); в основной – на 37 Ед/л (в 1,4 раза, р<0,05);

-АлАТ в контрольной группе на 39 Ед/л (в 1,3 раза, р<0,05); в основной – на 44 Ед/л (в 1,4 раза, р<0,05);

- щелочная фосфатаза в контрольной группе на 134 Ед/л (в 1,12 раз, р<0,05); в основной – на 151 Ед/л (в 1,14 раз, р<0,05).

Установлена эффективность внутрипортальной инфузии лекарственных средств в отличие от внутривенного способа введения аналогичных препаратов (на 8-е сутки разница концентрации общего билирубина в сыворотке крови в обоих группах составляет 15 мкмль/л (в 1,2 раза)).

Разность путей введения лекарственных препаратов при механической желтухе в раннем послеоперационном периоде оказывает существенное влияние на большинство рассмотренных показателей биохимического анализа крови, что неоднократно подтверждено научными экспериментами [7].

Полученные результаты показали более высокую эффективность комплексной терапии послеоперационных больных механической желтухой с помощью внутрипортальных инфузий лекарственных средств, проявляющаяся в виде ускорения репаративных процессов в гепатоцитах. Учитывая высокую эффективность метода и единичные случаи ранних послеоперационных осложнений, данный метод лечения приемлем в клинической практике.

Заключение и обсуждение

Проведенные исследования подтверждают эффективность технологии внутрипортальной адресной доставки лекарственных средств у послеоперационных больных в комплексной терапии острой печеночной недостаточности с целью коррекции метаболических нарушений гепатобилиарной системы.

Рассмотренные случаи внутрипортальных инфузий проводились после хирургического вмешательства традиционным лапаратомным доступом, что ограничивает их широкое применение в клинической практике. С этой целью возможно усовершенствование имеющейся технологии катетеризации пупочной вены [8] посредством применения миниинвазивных методов, в частности, использования лапароскопического способа катетеризации пупочной вены. Это позволит проводить адресную доставку лекарственных препаратов у тяжелой группы больных с печеночной патологией с минимизацией травматичности и рисков послеоперационных осложнений.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Беляев А.Н. Интенсивная терапия печеночной недостаточности при механической желтухе / А.Н. Беляев, С.А. Беляев. 2012
2. Липницкий Е.М. Новые подходы к комплексному лечению печеночной дисфункции у больных механической желтухой / Е.М. Липницкий, Э.И. Гальперин, Д.Е. Катовский // Труды XVII международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ. 2010. С. 73-74.
3. Ветшев П. С. Механическая желтуха: причины и диагностические подходы / П. С. Ветшев // Анналы хирургической гепатологии. — 2011. — Т. 16, №3, —С. 50—57.
4. Майстренко Н. А. Диагностика и лечение синдрома механической желтухи доброкачественного генеза / Н. А. Майстренко и др. // Анналы хирургической гепатологии. — 2011. — Т. 16, № 3. — С. 26—34.
5. Кононенко С. Н. Диагностика механической желтухи и пути повышения эффективности миниинвазивных технологий, направленных на её ликвидацию / С. Н. Кононенко С. В. Лимончиков // Хирургия. — 2011. — № 9. —С. 4—10.
6. Шевченко Ю. Л. Приоритетные направления в лечении больных с механической желтухой / Ю. Л. Шевченко и др. // Анналы хирургической гепатологии. — 2011. —Т. 16, №3. —С. 9—15.
7. Беляев А.Н. Эффективность внутрипортальных инфузий мексидола при лечении механической желтухи / А.Н. Беляев, Е.И. Мокшина, С.А. Беляев, Д.В. Мельникова, С.В. Костин и др. 2009.
8. Пигович И.Б. Лапароскопические операции на сосудах / И.Б. Пигович // Сосудистая хирургия. – 2012. – С. 3 – 5.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Belyaev A. N. Intensivnaia terapiia pechenochnoi nedostatochnosti pri mekhanicheskoi zheltukhe [Intensive Therapy of Liver Failure in Case of Mechanical Jaundice] / A. N. Belyaev, S. A. Belyaev. 2012 [in Russian]
2. Lipnitsky E. M. Novye podkhody k kompleksnomu lecheniiu pechenochnoi disfunktsii u bol'nykh mekhanicheskoi zheltukhoi. [New Approaches to Complex Treatment of Hepatic Dysfunction in Patients With Mechanical Jaundice. Proceedings of the XVII International Congress of Hepatological Surgeons of the CIS countries] / E. M. Lipnitsky, E. I. Galperin, D. E. Katovsky, 2010. pp. 73-74 [in Russian]
3. Vetshev P. S. Mekhanicheskaia zheltukha: prichiny i diagnosticheskie podkhody [Mechanical Jaundice: Causes and Diagnostic Approaches] / P. S. Vetshev // Анналы хирургической гепатологии [Annals of Surgical Hepatology]. - 2011. - Vol. 16, No. 3, - pp. 50-57 [in Russian]
4. Maistrenko N. A. Diagnostika i lechenie sindroma mekhanicheskoi zheltukhi dobrokachestvennogo geneza [Diagnosis and Treatment of Mechanical Jaundice Syndrome of Benign Origin] / N. A. Maistrenko et al. // Annaly khirurgicheskoi gepatologii [Annals of Surgical Hepatology]. - 2011. - Vol. 16, No. 3. - pp. 26-34 [in Russian]
5. Kononenko S. N. Diagnostika mekhanicheskoi zheltukhi i puti povysheniia effektivnosti miniinvazivnykh tekhnologii, napravlennykh na ee likvidatsiiu [Diagnostics of Mechanical Jaundice and Ways to Improve the Effectiveness of Minimally Invasive Technologies Aimed at Its Elimination] / S. N. Kononenko S. V. Limonchikov // Surgery. - 2011. - No. 9. - pp. 4-10 [in Russian]
6. Shevchenko Yu. L. Prioritetnye napravleniia v lechenii bol'nykh s mekhanicheskoi zheltukhoi [Priority Directions in the Treatment of Patients With Mechanical Jaundice] / Yu. L. Shevchenko et al. // Annaly khirurgicheskoi gepatologii [Annals of Surgical Hepatology]. - 2011. - Vol. 16, No. 3. - pp. 9-15 [in Russian]
7. Belyaev A. N. Effektivnost' vnutriportal'nykh infuzii meksidola pri lechenii mekhanicheskoi zheltukhi [Effectiveness of Intraportal Infusions of Mexidol in the Treatment of Mechanical Jaundice]/ A. N. Belyaev, E. I. Mokshina, S. A. Belyaev et al. 2009. [in Russian]
8. Pigovich I. B. Laparoskopicheskie operatsii na sosudakh [Laparoscopic Operations on Vessels] / I. B. Pigovich // Sosudistaia khirurgiia [Vascular Surgery]. – 2012. – pp. 3 – 5 [in Russian]