АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ АНТИЭСТРОГЕНАМИ ДИССЕМЕНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Парсаданян А.М.¹, Чернопятова И.А.²

¹Профессор, Доктор медицинских наук, ²Аспирант, Сургутский государственный университет

 АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ АНТИЭСТРОГЕНАМИ ДИССЕМЕНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аннотация

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее место в структуре онкологических заболеваний у женщин. Диссеминированный РМЖ имеет более   прогностически неблагоприятный прогноз. Зачастую в эту группу входят женщины имеющие тяжелую сопутствующую патологию и далеко запущенный процесс. Риск осложнений после проведенного лечения(химиотерапия, лучевая терапия, оперативное лечение), может ухудшить общее состояние и качество жизни. Тогда встает вопрос о проведение эффективного лечения, не приводящего к серьезным осложнениям. Пойдет речь о гормонотерапии, а именно о группе антиэстрогенов, на примере Тамоксифена. 

Ключевые слова:медицина, онкология, химиотерапия, гормонотерапия

Parsadanyan A.M.¹, Chernopiatova I.A.²

¹Proffesor, Doctor of Medecine Sciences, ²Postgraduate,  Surgut State University

ADJUVANT THERAPY ANTIESTROENS METASTATIC BREAST CANCER

Abstract

Breast cancer (BC) is a leader in the structure of cancer in women. Disseminated breast cancer is more prognostically unfavorable prognosis. Often, this group includes women with severe comorbidities and far-running process. The risk of complications after treatment (chemotherapy, radiotherapy, surgery), may worsen the general condition and quality of life. The question then arises to conduct an effective treatment does not lead to serious complications. Will talk about hormone therapy, namely the group of anti-estrogens, as an example of Tamoxifen.

Keywords: medicine, oncology, chemotherapy, hormonotherapy  

Среди онкологических заболеваний у женщин рак молочной железы (РМЖ) – занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин и является частой причиной смерти. Основная причина смерти от РМЖ – прогрессирование заболевания с возникновением отдаленных метастазов (1)

Медиана выживаемости пациентов с диссеменированным раком молочной железы не превышала 18-30 мес. (II) Пациенты с диссеменированным раком молочной железы не считаются излечимыми. Учитывая все это, при лечении таких больных следует соблюдать баланс, избегая чрезмерно выраженных токсических проявлений от планируемого лечения. Конечными целями при лечении таких пациентов являются: увеличение продолжительности жизни; улучшение качества жизни этих больных, увеличение безрецидивного периода. (II)

Лекарственная терапии РМЖ развивалась таким образом: в 40-х гг. прошлого века было внедрение в клиническую практику гормонотерапии, в 60-70 -х гг. - антрациклинов и комбинированной химиотерапии, в 90-х гг. - антрациклинов, и наконец, в первой декаде нынешнего тысячелетия — анти-HER2-терапии.

На данный момент лекарственные методы лечения РМЖ подразделяются на эндокринотерапию(гормонотерапию), цитотоксическую терапию(химиотерапию) и таргетную терапию. (III)

Наличие эстрогеновых рецепторов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой гормонотерапии. Патогенетическое значение эстрогенов прослеживается, при гормонзависимых формах РМЖ, когда опухолевые клетки содержат рецепторы к стероидным гормонам — к эстрогенам или прогестерону.(5)

Эффективность гормонтерапии составила в среднем у трети пациент с РМЖ.

При этом, если имеются и РЭ и РП, то эффективность составляет 50-70%, если имеются  рецепторы только одного вида, то эффективность соответственно сниажается до 33%. В случае рецептор-отрицательных опухолей в небольшом проценте случаев (около 11%) гормонотерапия может быть успешной [4].

Основной целью эндокринной терапии РМЖ является устранение или ослабление продукции гормонов, поддерживающих опухолевый рост, а так же нейтрализация их активности. (III)

Гормонотерапия РМЖ разделяется на 4 класса.

1-й класс. Это агенты и методы, снижающие уровень эстрогенов, связывающихся с ЭР. Сюда относят: овариэктомия, агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), подавляющие овариальную функцию, ингибиторы ароматазы (ИА), снижающие синтез периферических эстрогенов, старые хирургические методы снижения продукции эстрогенов — гипофизэктомия и адреналэктомия.

2-й класс. Это селективные  модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), такие как тамоксифен  и торемифен. Эти препараты связываются с ЭР и препятствуют связыванию ними эстрогенов.

3-й класс. «Чистые» антиэстрогены, имеющие минимальную активность или не имеющие эстрогенной активности. «Чистые» антиэстрогены (фульвестрант) связываются с ЭР и блокируют их, вызывая деградацию.

4-й класс включает фармакологические дозы эстрогенов, андрогенов и прогестинов. (5)

С учетом того, что все эти классы гормонотерапии работают  по различному механизму, они не обладают перекрестной резсистентностью. Из этого следует, что при развитии резистентности к одному из классов гормонотерапии, возможно их последовательное применение.

Эффективность гормонотерапии нужно оценивать через 6-8 нед от момента лечения, и только при наличии достоверных признаков прогрессирования болезни гормонотерапию следует отменить. Но при этом надо учитывать, что в течение первого месяца приема тамоксифена, прогестинов, андрогенов (но не ингибиторов ароматаз) симптомы, связанные с опухолевым ростом, могут усилиться (так называемый эффект «flare»). Так же отмечено, что при отмене гормонотерапии, в связи с прогрессированием, наоборот, может произойти стабилизация процесса или уменьшение проявлений болезни (так называемый симптом отмены). Эффективность гормонотерапии при РМЖ представлена в табл.1

Таблица1. Гормонотерапия при диссеминированном раке молочной железы: эффективность различных методов [цит. по C. Henderson, 1991]

*Преимущественно постменопаузальные больные.

** Исключительно больные репродуктивного возраста или в менопаузе менее 1 года (4)

  Тамоксифен Является селективным модулятором рецепторов эстрогенов. У женщин с РМЖ , находящихся в пре-, постменопаузы, Тамоксифен показал свою эффективность в адъювантной терапии. (табл 2). Эффективность Тамоксифена в адьювантной терапии заключалась, в снижении частоты рецидива РМЖ, снижение летальности, особенно в первые 5 лет использования. Стоит обратить внимание, что у женщин, не получивших адъювантной химиотерапии, но принимавших тамоксифен в течении 5 лет, ежегодная частота рецидивов и летальность снизились на 41%(SE 0,03) и 34%(SE 0,03) соответственно. Абсолютные различия по прошествии 15 лет для частоты рецидивов составили 11,8%(45% в контрольной группе vs 33,2% в группе тамоксифена) и для летальности — 9,2 %(34,8% в контрольной группе vs 25,6% в группе тамоксифена). Стоит обратить внимание, что благоприятный эффект от приема тамоксифена сохраняется, несмотря на прекращение приема после 5 лет, и со временем даже усиливается. По истечении 15 лет положительный результат от применения тамоксифена был больше, чем по истечении 5 лет.  (6)  

Таблица 2. Адъювантное применение тамоксифена по данным оксфордского обзора. ОР при сравнение группы тамоксифена с контрольной группой (SE) (6)

Стандартная доза тамоксифена — 20 мг\сут (или 10 мг 2 раза в сутки). Повышение дозировки не приводит к увеличению эффективности. Доказано, что эффективность от приема тамоксифена в течении 5 лет намного выше, чем ограниченного 1-2 годами.(6) Прием тамоксифена может сопровождаться побочными эффектами, не связанным с  его влиянием на рак молочной железы.

Побочные эффекты Тамоксифена (наиболее часто встречающиеся): головная боль, головокружение, утомляемость, диспепсические явления, потеря аппетита, нарушение стула, увеличение уровня печеночных ферментов, кровотечение или выделения из влагалища, аменорея или нерегулярность наступления менструаций у пациенток в предклимактерическом периоде, кожная сыпь, боль в области очага поражения и/или в костях, увеличение размера мягкотканных образований, гиперкальциемия; при длительном применении — случаи изменения эндометрия, включающие гиперплазию, полипы, внутриматочную фиброму и в единичных случаях— рак эндометрия.

Учитывая риск гиперплазии эндометрия, пациенткам должно назначаться ультрозвуковое исследование органов малого таза (прицельно толщина эндометрия матки) 1 раз в 3(6) месяца.

Подводя итоги, можно сделать заключение, что сегодня «золотым стандартом»гормонотерапии является тамоксифен который является препаратом выбора при гормонотерапии I линии; его достаточную эффективность; в сравнении с химиотерапией минимальными побочными эффектами и токсичностью.

Литература

1. Актуальные направления научных исследований: от теории к практике №5. Чернопятова И.А «Таргетная терапия рака молочной железы и ее значимость» 91-93 с - Чебоксары: ЦНС «Интерактив плюс», 2015 г.
2. Руководство по онкологии. Брюс Э.Чебнер, Томас Дж.Линч, Дэн Л.Лонго; пер. с анг., под общ.ред.акад.РАЕН, проф. В.А.Хайленко. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. 656 с: ил.
3. Лекарственная терапия рака молочной железы. Н.И.Переводчикова, М.Б.Стенина. - М.: Практика, 2014-284 с
4. Практическая онкология №2 (июнь)  - 2000 г «Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы» -  М. Б. Стенина 12 стр.
5. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы — В.Ф. Семиглазов, В.В.Семиглазов, Г.А.Дашян. - М.: МЕДпресс-информ, 2011.- 96 с.
6. Рак молочной железы: пер.с анг/под ред. У.И.Чен, Э.Уордли; ред.серии А.Т.Скарин.- М.: ООО «Рид Элсивер», 2009 — 205 с.

 

References

1. Aktual'nye napravlenija nauchnyh issledovanij: ot teorii k praktike №5. Chernopjatova I.A «Targetnaja terapija raka molochnoj zhelezy i ee znachimost'» 91-93 s - Cheboksary: CNS «Interaktiv pljus», 2015 g.
2. Rukovodstvo po onkologii. Brjus Je.Chebner, Tomas Dzh.Linch, Djen L.Longo; per. s ang., pod obshh.red.akad.RAEN, prof. V.A.Hajlenko. - M.: MEDpress-inform, 2011. 656 s: il.
3. Lekarstvennaja terapija raka molochnoj zhelezy. N.I.Perevodchikova, M.B.Stenina. - M.: Praktika, 2014-284 s
4. Prakticheskaja onkologija №2 (ijun') - 2000 g «Gormonoterapija disseminirovannogo raka molochnoj zhelezy» -  M. B. Stenina 12 str.
5. Jendokrinoterapija rannego raka molochnoj zhelezy — V.F. Semiglazov, V.V.Semiglazov, G.A.Dashjan. - M.: MEDpress-inform, 2011.- 96 s.
6. Rak molochnoj zhelezy: per.s ang/pod red. U.I.Chen, Je.Uordli; red.serii A.T.Skarin.- M.: OOO «Rid Jelsiver», 2009 — 205 s.