1. Введение

Мочекаменная болезнь (уролитиаз) — одна из наиболее распространённых патологий мочевыделительной системы, отличающаяся высоким риском рецидивов и прогрессирующим снижением функции почек. Эпидемиологические данные свидетельствуют о росте её распространённости, что связывают с особенностями питания, климатическими факторами и совершенствованием диагностики [1], [2], [3]. Ключевым фактором неблагоприятного прогноза при МКБ служит обструкция мочевыводящих путей конкрементом: она запускает каскад патофизиологических реакций — от компрессии и повышения внутрилоханочного давления до атрофии и фиброза паренхимы [4], [5], [6]. Длительная обструкция приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации, нарушению почечного кровотока и активации профибротических сигнальных путей [7], [8], [9].

Цель работы — обобщить данные о морфологических изменениях почек и мочеточников при МКБ, раскрыть механизмы фиброгенеза (ЭМП, активация фибробластов, РАС), оценить прогностическую значимость биомаркеров TGF‑β1 и CTGF, а также систематизировать критерии обратимости структурных изменений после устранения обструкции.

Новизна работы заключается в интеграции морфологических признаков с молекулярными механизмами и в разработке алгоритма стратификации риска на основе доступных морфологических и лабораторных параметров.

2. Методы исследования

Поиск научных публикаций осуществляли в базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary и «КиберЛенинка» за период 2012–2026 гг. Использовали следующие ключевые слова: urolithiasis, kidney obstruction, hydronephrosis, renal fibrosis, interstitial fibrosis, TGF‑β1, CTGF, epithelial‑mesenchymal transition, renal morphology, ureteral obstruction, obstructive uropathy.

Критерии включения: оригинальные исследования и обзоры на русском и английском языках, содержащие данные о морфологических и молекулярных изменениях при обструктивной уропатии; работы, демонстрирующие корреляцию между длительностью обструкции и выраженностью фиброза; публикации, описывающие роль TGF‑β1, CTGF и других профибротических медиаторов.

Критерии исключения: тезисы конференций, клинические случаи без морфологических данных, исследования на животных без трансляции результатов в клиническую практику (за исключением работ, раскрывающих принципиально новые механизмы).

3. Результаты

3.1. Макроскопические и структурные изменения при обструктивной уропатии

При мочекаменной болезни (МКБ) почки увеличены в объёме, имеют бледно‑бурую окраску и признаки отёчности; фиброзная капсула утолщена, под ней нередко выявляются геморрагические очаги. В корковом веществе преобладает жировая дистрофия, в мозговом — микроабсцессы на границе с лоханкой. Чашечно‑лоханочная система расширена из‑за нарушения пассажа мочи при обструкции конкрементом; слизистая лоханок гипертрофирована, в просвете — слизистый экссудат. Прогрессирование процесса приводит к нарастающей атрофии паренхимы и формированию гидронефроза.

При длительной обструкции мочевой пузырь увеличивается в 2–3 раза, приобретая грушевидную форму; его стенка имеет багрово‑красный оттенок за счёт диффузных кровоизлияний, содержимое — мутная моча со слизью и эритроцитами.

В лоханке и мочеточнике изменения развиваются стадийно: на ранних этапах — разрыхление слизистой, кровоизлияния в подслизистом слое и гипертрофия мышечного слоя; на поздних — атрофия мышечных волокон, снижение тонуса, дилатация лоханки и трансформация мочеточника в атоничную соединительнотканную трубку диаметром до 2–4 см (гидроуретеронефроз). Обструкция приводит к фиброзу и потере сократительной способности стенки; выраженность фиброза до вмешательства служит важным прогностическим фактором.

Макроскопическая картина отражает не только механическую деформацию структур, но и каскад вторичных реакций — прежде всего нарушение почечного кровотока и развитие локальной ишемии, которые связывают видимые изменения с микроскопическими процессами повреждения ткани [10], [11].

3.2. Микроскопические, гистологические и тканевые изменения

Гистологически при МКБ выявляют кальцификаты в просвете канальцев, дистрофические изменения эпителия, воспалительную инфильтрацию интерстиция и регионарную гиперемию. На поздних стадиях прогрессирует атрофия канальцевого аппарата с вовлечением клубочков. Современные методы (гистохимия, электронная микроскопия) демонстрируют избыточное накопление гликопротеидов и мукополисахаридов (в том числе гиалуроновой кислоты) в интерстиции и базальных мембранах капилляров клубочков; склеротические процессы распространяются из области лоханки на межуточную ткань, приводя к гибели функциональных элементов и их замещению жировой тканью.

Даже при отсутствии инфекции («асептические» камни) развивается хронический интерстициальный нефрит: расширение канальцев и клубочков, пери‑ и эндартериит, пролиферация соединительной ткани в перитубулярных зонах. Это подтверждает, что обструкция сама по себе выступает мощным триггером фибропластических реакций через обструктивно‑ишемический механизм [12], [13], [14].

3.3. Влияние инфекционного компонента и гнойные осложнения

Присоединение инфекции резко ускоряет деструктивные процессы. Хронический калькулёзный пиелонефрит может осложняться пионефрозом; в паренхиме формируются сливающиеся абсцессы, капсула почки утолщается и спаивается с окружающей жировой клетчаткой [10]. Инфекционный процесс в лоханке и мочеточнике приводит к перипиелиту, периуретриту и педункулиту. Мочеточник подвергается склерозированию, теряет подвижность; в зоне локализации камня возможно формирование стриктур, пролежней и перфораций стенки [12].

3.4. Молекулярные механизмы фиброгенеза при обструктивной уропатии

3.4.1. Эпителиально‑мезенхимальный переход (ЭМП)

Согласно обзору Fragiadaki M. и Mason J. A. (2017), ЭМП играет центральную роль в развитии тубулоинтерстициального фиброза при обструктивной уропатии: отмечается снижение экспрессии E‑кадгерина и активация транскрипционных факторов Snail/Slug, что индуцирует потерю эпителиальной полярности и приобретение мезенхимальных свойств [15]. В экспериментальных моделях односторонней обструкции мочеточника (UUO) продемонстрирована корреляция доли клеток с признаками ЭМП с площадью фиброза (r = 0,78; p < 0,001); подавление сигнальных путей TGF‑β снижает выраженность ЭМП и фиброза [16], [17].

3.4.2. Активация фибробластов и дифференцировка в миофибробласты

Ключевым звеном прогрессирования фиброза при обструктивной уропатии является активация интерстициальных фибробластов с их дифференцировкой в миофибробласты, экспрессирующие α‑гладкомышечный актин (α‑SMA). Современные исследования 2023–2026 гг. подтверждают, что данный процесс индуцируется не только TGF‑β1 и CTGF, но и локальными факторами микроокружения (гипоксия, механическое растяжение, компоненты внеклеточного матрикса).

По данным Scaglione F. E. et al. (2018), для дифференцировки α‑SMA‑позитивных миофибробластов необходимы три условия: накопление активной формы TGF‑β1, присутствие компонентов внеклеточного матрикса и высокий уровень клеточного стресса, обусловленного механическим воздействием [18]. Таким образом, фиброгенез при обструкции представляет собой результат конвергенции биомеханических и молекулярных сигналов, что объясняет, почему снижение давления (декомпрессия) не всегда останавливает прогрессирование фиброза при уже сформированных стойких изменениях матрикса.

В экспериментальной модели односторонней обструкции мочеточника (UUO) у крыс Wang с соавторами показал, что уже через 72 часа после обструкции начинается массовая экспрессия α‑SMA в интерстиции, а к 7‑м суткам плотность α‑SMA+ клеток возрастает в 4,2 раза по сравнению с контролем. Подавление сигнального пути TGF‑β снижало долю миофибробластов на 58% и отложение коллагена I типа на 47% [16]. Полученные данные обосновывают перспективность терапевтических стратегий, направленных на блокирование пути TGF‑β на ранних стадиях обструкции.

Kim с соавторами в биоптатах пациентов с обструкцией продолжительностью более 4 недель выявил прямую корреляцию между плотностью α‑SMA+ клеток и стадией хронической болезни почек (ХБП) (r = 0,79; p < 0,001), а также с уровнем креатинина сыворотки (r = 0,73; p < 0,01) [9]. Следовательно, плотность α‑SMA+ клеток может рассматриваться как надёжный морфологический маркер тяжести поражения и прогноза функции почки, потенциально применимый для стратификации риска и принятия решений о сроках декомпрессии и необходимости адъювантной терапии.

С помощью современных молекулярных методов (single‑cell RNA‑seq) Liu et al. выделили две субпопуляции активированных фибробластов: «провоспалительную» (экспрессирует IL‑6, CCL2) и «фиброгенную» (экспрессирует COL1A1, FN1, ACTA2). Доля фиброгенных клеток нарастала пропорционально длительности обструкции и коррелировала с выраженностью фиброза (r = 0,82; p < 0,001) [19]. Это свидетельствует о гетерогенности популяции фибробластов и о смене функциональных ролей этих клеток на разных стадиях процесса: ранняя провоспалительная фаза может сменяться доминированием фиброгенной субпопуляции. Следовательно, терапевтические подходы должны быть этапными и, возможно, таргетированными на конкретные субпопуляции клеток.

3.4.3. Роль локальной ренин‑ангиотензиновой системы (РАС) и оксидативного стресса в прогрессировании фиброза при обструктивной уропатии

Современные данные свидетельствуют о том, что локальная почечная РАС участвует в развитии фиброза как самостоятельный патогенетический фактор: её активность реализуется непосредственно в ткани почки и не зависит напрямую от уровня системного артериального давления. Это обусловливает значимость локальной РАС как терапевтической мишени даже у пациентов с нормотензией.

В проспективном исследовании Chen и соавт. (2023) на когорте из 127 пациентов продемонстрировано, что назначение ингибитора АПФ в течение 6 месяцев после устранения обструкции ассоциировано со значимым снижением темпов прогрессирования фиброза и стабилизацией почечной функции [3], [20]. Полученные результаты подтверждают клиническую целесообразность воздействия на локальную РАС в постдекомпрессионном периоде и обосновывают возможность включения ингибиторов АПФ в схемы адъювантной терапии даже при отсутствии артериальной гипертензии.

Экспериментальные данные, представленные Rahman I. A. и соавт., демонстрируют выраженные признаки оксидативного стресса: активность γ‑глутамилтрансферазы в почечной ткани возрастала в 7 раз, а концентрация тиобарбитурат‑реактивных продуктов увеличивалась на 30%. Такая динамика отражает интенсификацию свободнорадикальных реакций и служит маркером деструкции клеточных мембран уротелия и повреждения почечной паренхимы [4]. Следовательно, оксидативный стресс является не вторичным феноменом, а одним из ключевых драйверов повреждения тканей при МКБ. Его выраженность может использоваться в качестве прогностического критерия тяжести поражения, а стратегии, направленные на снижение оксидативной нагрузки (в том числе за счёт контроля обструкции и комбинированных подходов), потенциально способны ограничивать темпы фиброгенеза.

3.4.4. Прогностическая ценность биомаркеров TGF‑β1 и CTGF при обструктивной уропатии

Результаты когортных исследований 2020–2024 гг. свидетельствуют о чёткой зависимости уровня профибротических факторов от длительности обструкции мочевыводящих путей [19], [21]. По данным Liu Y. и соавт. [6], [19], у пациентов с обструкцией продолжительностью более 4 недель концентрация TGF‑β1 в сыворотке крови и моче была в 2,3 раза выше по сравнению с группой пациентов с обструкцией менее 2 недель (p < 0,01).

Полуколичественная оценка степени фиброза, представленная в работе Liu Y. с коллегами [6], выявила статистически значимую корреляцию с уровнями исследуемых биомаркеров: коэффициент корреляции для TGF‑β1 составил r = 0,72, для CTGF - r = 0,81. Это указывает на то, что нарастание концентрации данных медиаторов отражает прогрессирование структурных изменений почечной ткани.

Проспективные наблюдения, опубликованные Шормановым И.С. с соавт. [7], дополнительно подтвердили прогностическую ценность CTGF: высокие уровни этого фактора ассоциированы с существенно повышенным риском удвоения концентрации креатинина в течение 12 месяцев (отношение рисков (HR) составило 3,1; 95% ДИ 1,8–5,3; p < 0,001).

Таким образом, TGF‑β1 и CTGF могут рассматриваться как объективные лабораторные индикаторы активности фиброгенеза и маркёры неблагоприятного прогноза при обструктивной уропатии. Количественная оценка их уровней перспективна для стратификации риска прогрессирования ХБП и своевременной коррекции тактики ведения пациентов.

4. Обсуждение

Представленные данные наглядно демонстрируют, что обструктивная уропатия при мочекаменной болезни — это не просто механическое нарушение оттока мочи, а сложный многофакторный процесс, приводящий к каскаду морфологических, клеточных и молекулярных изменений в почках и мочевыводящих путях. Ключевым аспектом, определяющим исход заболевания, выступает временной фактор: обратимость структурных изменений напрямую зависит от сроков устранения обструкции и степени сформированных перестроек почечной ткани.

Макроскопические изменения (увеличение почки, расширение чашечно-лоханочной системы, атрофия паренхимы, формирование гидронефроза) отражают прежде всего механическую деформацию и последствия длительного повышения внутрилоханочного давления. Однако за этими видимыми признаками скрываются глубокие микроскопические события: дистрофия эпителия канальцев, воспалительная инфильтрация интерстиция, избыточное накопление гликопротеидов и мукополисахаридов в базальных мембранах и интерстиции, а на поздних стадиях — прогрессирующая атрофия канальцевого аппарата с вовлечением клубочков и склеротические изменения.

Особого внимания заслуживают молекулярные механизмы, лежащие в основе тубулоинтерстициального фиброза — одного из ключевых факторов необратимого ухудшения функции почки. ЭМП, при котором эпителиальные клетки теряют полярность и приобретают мезенхимальные свойства, играет центральную роль. Этот процесс индуцируется снижением экспрессии E-кадгерина и активацией транскрипционных факторов (Snail/Slug), что способствует миграции клеток и усилению синтеза компонентов внеклеточного матрикса. Дополнительным фактором выступает активация интерстициальных фибробластов с их дифференцировкой в миофибробласты (экспрессирующие α-гладкомышечный актин), которые становятся основными «производителями» коллагена и других элементов фиброзной ткани. Важно отметить, что для полноценной дифференцировки миофибробластов требуется сочетание нескольких условий: накопление активной формы TGF-β1, присутствие компонентов внеклеточного матрикса и высокий уровень клеточного стресса (в том числе механического). Это объясняет, почему простое устранение обструкции не всегда полностью останавливает фиброз — если матрикс уже претерпел стойкие изменения, процесс может сохраняться.

Локальная активация РАС вносит самостоятельный вклад в фиброгенез: ангиотензин II стимулирует выработку TGF-β1 и обладает прямым просклеротическим действием. Кроме того, оксидативный стресс (интенсификация свободнорадикальных реакций) выступает не вторичным феноменом, а одним из ключевых драйверов повреждения клеточных мембран и тканей.

Клиническое значение этих механизмов огромно. Длительность и степень обструкции напрямую определяют выраженность структурных изменений и прогноз. На ранних этапах изменения преимущественно обратимы, тогда как при длительном воздействии развиваются структурные перестройки, делающие полное восстановление невозможным. В практическом плане описанные молекулярные мишени открывают перспективы для разработки адъювантной терапии. Например, подавление сигнальных путей TGF-β1, блокирование CTGF, применение антиоксидантов или ингибиторов РАС (даже при отсутствии системной артериальной гипертензии) могут замедлить прогрессирование фиброза. Кроме того, уровни профибротических факторов (TGF-β1, CTGF) в сыворотке крови или моче могут служить объективными лабораторными индикаторами активности фиброгенеза и маркерами неблагоприятного прогноза, что полезно для стратификации риска и принятия решений о тактике ведения.

В таблице 1 представлена классификация стадий обструкции с ключевыми морфологическими признаками, оценкой прогноза обратимости и соответствующими биомаркерами, применимыми для стратификации риска. На практике для оценки прогноза целесообразно применять комплексный подход с анализом нескольких показателей. Степень замещения паренхимы фиброзной тканью может оцениваться по стандартизированной полуколичественной шкале (например, 0-3 балла), где значение более 2 баллов указывает на неблагоприятный прогноз. Дополнительно учитывают плотность α‑SMA‑позитивных клеток в интерстиции при иммуногистохимическом исследовании и динамику уровней TGF‑β1 и CTGF в биологических жидкостях. Такой мультимаркерный подход повышает точность прогноза по сравнению с оценкой одного показателя.

Таким образом, своевременная диагностика и устранение обструкции на ранней стадии — ключевой фактор, определяющий потенциал восстановления почки. Молекулярные маркеры служат ценным инструментом для принятия тактических решений: они помогают выявить пациентов, которым может потребоваться не только дренирование, но и дополнительная антифибротическая терапия для предотвращения прогрессирования повреждения.

Практическая значимость и перспективы мультимаркерного подхода при обструктивной уропатии

Практическая ценность систематизации критериев прогнозирования при обструктивной уропатии состоит в возможности стратификации риска и дифференцированного выбора тактики ведения пациентов. Ключевой прогностический фактор — своевременность декомпрессии: её проведение в первые 2–4 недели ассоциировано с максимальными шансами на восстановление структуры и функции почки, поскольку на этом этапе преобладают обратимые изменения (отёк, дистрофия эпителия), а фиброз ещё не достиг критической степени. Приоритетными мерами остаются ранняя диагностика и оперативное дренирование (стентирование, чрескожная нефростомия).

Для оценки степени повреждения рекомендован комплексный подход. «Золотым стандартом» считается гистологическое исследование биоптата (оценка объёма фиброза и плотности α‑SMA+ клеток) с применением стандартизированных полуколичественных шкал (0–3 балла). При невозможности биопсии перспективны неинвазивные методы — МРТ с контрастированием и эластография: они позволяют количественно оценивать объём фиброзного замещения и жёсткость почечной ткани, коррелирующую со степенью склеротических изменений.

Динамический мониторинг биомаркеров TGF‑β1 и CTGF в сыворотке и моче помогает оценивать активность фиброгенеза. Их повышенные уровни (особенно на фоне роста плотности α‑SMA+ клеток) указывают на высокий риск прогрессирования и могут служить основанием для адъювантной терапии

—В клинических исследованиях изучаются антифибротические агенты, подавляющие пути TGF‑β и CTGF, — они могут стать компонентом комплексной стратегии у пациентов с высоким риском утраты функции почки [3], [6].

Вместе с тем внедрение мультимаркерной модели в рутинную практику ограничено рядом факторов: инвазивностью нефробиопсии, необходимой для иммуногистохимической оценки α‑SMA+ клеток; отсутствием стандартизации количественного определения TGF‑β1 и CTGF (межлабораторная вариабельность, преаналитические факторы, отсутствие единых референсных интервалов); необходимостью расширения панели биомаркеров с учётом гетерогенности фибробластов и множественности сигнальных путей фиброгенеза.

Перспективным решением является интеграция неинвазивных визуализационных методов (

МРТ с контрастированием и эластография)——

К числу перспективных направлений дальнейших исследований следует отнести:

- стандартизацию полуколичественных шкал оценки фиброза для широкого внедрения в клиническую практику (унификация критериев и методологии подсчёта позволит повысить сопоставимость результатов между различными медицинскими центрами и обеспечит воспроизводимость данных при многоцентровых исследованиях);

- валидацию панелей биомаркеров в крупных проспективных когортах с длительным наблюдением и унифицированными методами анализа;

- разработку интегративных прогностических моделей (в том числе на основе машинного обучения), объединяющих морфологические, визуализационные и молекулярные данные для персонализированного прогнозирования;

- изучение таргетных антифибротических стратегий (в том числе этапных схем терапии), адаптированных к стадии заболевания и преобладающему патогенетическому пути.

Реализация такого подхода требует междисциплинарного взаимодействия (нефрологи, урологи, патоморфологи, специалисты по лучевой диагностике) и внедрения цифровых платформ для сбора и анализа комплексных данных это позволит определять оптимальные сроки вмешательства и тактику адъювантной терапии.

5. Заключение

Анализ современных данных показал стадийный характер морфологических изменений почек при мочекаменной болезни и ключевую роль в фиброгенезе ЭМП, активации фибробластов и локальной РАС. Биомаркеры TGF‑β1 и CTGF имеют прогностическую ценность и в сочетании с морфологическими критериями позволяют стратифицировать риск прогрессирования хронической болезни почек.

Предложенный алгоритм стратификации риска способствует индивидуализации тактики лечения: важнейшее значение имеет ранняя декомпрессия (в первые 2–4 недели), а мониторинг биомаркеров и применение адъювантной терапии помогают минимизировать утрату почечной функции. Дальнейшее развитие подхода связано со стандартизацией методов оценки, валидацией биомаркерных панелей и созданием интегративных прогностических моделей.

The additional file for this article can be found as follows: