1. Введение

Нейровоспаление представляет собой специфический тип воспалительного ответа, локализованный в пределах центральной нервной системы (ЦНС) и характеризующийся активацией резидентных иммунных клеток мозга — преимущественно микроглии и, в меньшей степени, астроцитов — с последующей продукцией провоспалительных цитокинов, хемокинов и реактивных форм кислорода. В отличие от периферического воспаления, где ключевую роль играют нейтрофилы, макрофаги тканей и лимфоциты, нейровоспаление опосредуется уникальными клеточными популяциями, эволюционно адаптированными к иммунопривилегированному статусу ЦНС. Микроглия, происходящая из мезодермальных предшественников желточного мешка и представляющая собой самообновляющуюся популяцию макрофагоподобных клеток ЦНС, выполняет функции иммунного надзора в центральной нервной системе, постоянно сканируя окружающую среду своими ветвящимися отростками и реагируя на повреждения, инфекции или метаболические нарушения [1].

Фундаментальное отличие нейровоспаления от периферического воспаления заключается в наличии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) — специализированной структуры, формируемой плотными контактами эндотелиальных клеток мозговых капилляров, перицитами и астроцитарными ножками, которая строго регулирует проникновение молекул и клеток из системного кровотока в мозговое паренхиму. При периферическом воспалении цитокины, синтезированные в периферических тканях (адипоцитах, печени, иммунных органах), могут проникать в ЦНС через несколько механизмов: транспорт через сатурабельные переносчики в эндотелии ГЭБ; активация эндотелиальных клеток ГЭБ с последующей индукцией синтеза вторичных медиаторов в головном мозге; влияние на афферентные волокна блуждающего нерва, передающие сигнал в ядра ствола мозга. Эти механизмы обеспечивают двунаправленную коммуникацию между периферическим и центральным воспалением, что является ключевым патофизиологическим принципом в понимании связи соматических заболеваний с психическими расстройствами [2].

Депрессия представляет одно из наиболее распространённых психических расстройств в мире, поражая, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, около 350 миллионов человек и являясь ведущей причиной инвалидизации глобально. Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) — наиболее часто встречающееся тревожное расстройство с распространённостью в течение жизни 7,3–28,8% в различных популяциях, при этом степень связанной с ним инвалидизации эквивалентна таковой при большом депрессивном расстройстве (БДР). Критически важным эпидемиологическим феноменом является высокая коморбидность этих состояний: по данным мета-аналитических исследований, 45,7–75,0% пациентов с БДР имеют коморбидное тревожное расстройство, причём наиболее частой формой является именно коморбидность БДР с ГТР (20,5–38,0% случаев). Такая коморбидность ассоциирована с более тяжёлым течением, хронизацией, высоким риском суицида и недостаточным ответом на терапию [3].

2. Материалы и методы

Настоящий обзор литературы направлен на комплексный анализ современных данных о патофизиологических механизмах, связывающих воспалительные процессы с развитием депрессии и тревожных расстройств. Центральный вопрос исследования формулируется следующим образом: каким образом провоспалительные цитокины и нейровоспалительные каскады трансформируются в клинически значимые психопатологические симптомы? Дополнительные вопросы включают идентификацию ключевых звеньев патогенеза, различия в механизмах депрессии и тревоги, а также оценку трансдиагностических подходов к терапии воспалительных субтипов психических расстройств. Обзор ориентирован на выявление патофизиологических цепочек «этиологический фактор — звенья патогенеза — клиническое проявление» без привлечения статистических данных первичных исследований, в соответствии с методологическими требованиями к обзорным публикациям в области биомедицинских наук.

Систематический поиск литературы проводился в трёх основных электронных базах данных: PubMed (включая интегрированный доступ к Medline), Google Scholar и CyberLeninka (для русскоязычных источников). Поисковые запросы формировались с использованием комбинаций ключевых слов на английском и русском языках. Англоязычные поисковые стратегии включали: «neuroinflammation depression anxiety», «inflammatory cytokines major depressive disorder», «microglia activation amygdala anxiety», «kynurenine pathway depression», «gut-brain axis inflammation psychiatric disorders», «HPA axis inflammation depression», «BDNF neuroinflammation neuroplasticity», «TNF-alpha IL-6 depression pathophysiology». Русскоязычные запросы включали: «нейровоспаление депрессия тревога», «воспалительные цитокины депрессия», «кинурениновый путь триптофан», «ось кишечник-мозг воспаление», «микроглия активация тревожные расстройства». Поиск проводился в период с января 2024 по апрель 2026 года с охватом публикаций, вышедших преимущественно за последние 5 лет (2019–2026), с допустимым расширением до 10 лет для фундаментальных концептуальных работ.

Критерии включения публикаций были сформулированы в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020 и включали:

1) оригинальные исследования, систематические обзоры и мета-анализы, опубликованные в рецензируемых журналах;

2) публикации на английском или русском языках;

3) исследования, содержащие данные о патофизиологических механизмах связи воспаления с депрессией и/или тревожными расстройствами;

4) работы с чётко описанными методами и достоверными выводами.

Критерии исключения:

1) публикации в нерецензируемых журналах и на предпечатных серверах без последующей публикации;

2) исследования с исключительно описательной методологией без анализа механизмов;

3) работы, посвящённые исключительно соматическим заболеваниям без анализа психической коморбидности;

4) публикации старше 10 лет, за исключением ключевых концептуальных работ.

3. Основные результаты

Интерлейкин-1β (IL-1β) занимает особое положение в иерархии провоспалительных цитокинов, поскольку именно он служит одним из первых и наиболее мощных триггеров нейровоспалительного каскада. IL-1β синтезируется преимущественно активированными микроглиальными клетками и макрофагами в ответ на распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs, pathogen-associated molecular patterns) и молекулярных паттернов повреждения (DAMPs, damage-associated molecular patterns) через рецепторы семейства Toll-подобных рецепторов (TLRs). При депрессии IL-1β демонстрирует уникальную способность проникать через гематоэнцефалический барьер и напрямую активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA-ось), стимулируя продукцию кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) и, как следствие, повышая уровень кортизола. Этот механизм создаёт порочный круг: хронический стресс повышает кортизол, который, в свою очередь, сенсибилизирует микроглию к последующим иммунным вызовам, усиливая продукцию IL-1β при повторной стимуляции [4], [5].

Особенно значимым является влияние IL-1β на метаболизм триптофана: данный цитокин индуцирует экспрессию фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), который переключает метаболизм триптофана от синтеза серотонина к продукции кинуренина и его нейротоксических метаболитов. Клинические исследования последних лет последовательно подтверждают повышенные уровни IL-1β у пациентов с БДР, причём концентрация этого цитокина коррелирует с тяжестью депрессивных симптомов и степенью микроглиальной активации в мозге. При генерализованном тревожном расстройстве также выявлено повышение уровня IL-1β в плазме крови, при этом его концентрация коррелирует с тяжестью тревожных симптомов [6].

Интерлейкин-6 (IL-6) функционирует как центральный медиатор хронического воспаления при психических расстройствах, обладая уникальным свойством интегрировать периферические и центральные воспалительные процессы. В отличие от IL-1β, который в первую очередь инициирует воспалительный ответ, IL-6 поддерживает и усиливает воспалительный каскад на протяжении длительного времени, обеспечивая хронизацию патологического процесса. IL-6 синтезируется широким спектром клеток: макрофагами, Т-лимфоцитами, эндотелиальными клетками, адипоцитами и, критически важно, активированными астроцитами и микроглией в ЦНС. Мета-анализ 82 исследований, включающий 3212 пациентов с БДР и 2798 здоровых контролей, продемонстрировал достоверное повышение уровней IL-6, IL-10 и TNF-α в когортах с депрессией по сравнению с контролями [7].

В когорте Lifelines (N ≈ 55 098) выявлена значимая ассоциация между повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) — маркера, индуцируемого IL-6, — и депрессивным расстройством, повышенным негативным аффектом, а также нарушениями экзекутивных функций, внимания и психомоторной скорости. Генетический анализ подтвердил ассоциацию гликопротеиновых ацетилов (GlycA, композитного маркера воспаления) с БДР и негативным аффектом. IL-6 является мощным индуктором фермента IDO, критически важного для переключения метаболизма триптофана от синтеза серотонина к кинурениновому пути. При тревожных расстройствах IL-6 также демонстрирует повышенные концентрации, особенно у лиц с генерализованным тревожным расстройством и ПТСР. Особенно значимым является свойство IL-6 прогнозировать риск развития БДР и ответ на антидепрессантную терапию: повышенные исходные уровни этого цитокина ассоциируются с более низкой эффективностью стандартных антидепрессантов [8].

Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) представляет собой многофункциональный цитокин, играющий ключевую роль в координации иммунного ответа и одновременно оказывающий прямое воздействие на нейрональную функцию. TNF-α существует в двух биологически активных формах: трансмембранный (tmTNF-α) и растворимый (solTNF-α), образующийся в результате протеолитического расщепления ферментом TACE (TNF-α converting enzyme). Эти формы дифференциально активируют два рецептора: TNFR1 (p55), преимущественно связывающий solTNF-α и медиирующий прoапоптотические и провоспалительные эффекты, и TNFR2 (p75), предпочтительно активируемый tmTNF-α и реализующий нейропротективные и регенеративные функции [9], [10].

В патофизиологии депрессии и тревоги TNF-α реализует множественные эффекты. На уровне HPA-оси TNF-α влияет на продукцию кортикотропин-рилизинг гормона, способствуя дисрегуляции стресс-ответа и усилению тревожных симптомов. TNF-α непосредственно влияет на нейротрансмиссию, модулируя экспрессию и функцию глутаматных рецепторов, регулируя высвобождение нейромедиаторов и влияя на синаптическую пластичность. В миндалевидном теле — ключевой структуре для формирования тревоги — локальное нейровоспаление сопровождается продукцией TNF-α и IL-6, повышением пресинаптического высвобождения глутамата и усилением возбудимости проекционных нейронов. Мета-аналитические данные подтверждают значительно повышенные уровни TNF-α у пациентов с генерализованным тревожным расстройством по сравнению с контролями, а применение антагонистов TNF-α (например, инфликсимаба) демонстрирует антидепрессантные эффекты у пациентов с воспалительными заболеваниями [11].

Интерлейкин-18 (IL-18), также известный как интерферон-γ-индуцирующий фактор (IGIF), является членом семейства IL-1 и продуцируется в виде неактивного предшественника (pro-IL-18), активация которого, как и pro-IL-1β, осуществляется каспазой-1 в составе инфламмасомы NLRP3. IL-18 вместе с IL-12 стимулирует продукцию интерферона-γ Т-хелперами 1 типа (Th1) и естественными киллерами, усиливая клеточно-медиированный иммунный ответ. В контексте психических расстройств IL-18 привлекает внимание как потенциальный биомаркер, поскольку его уровни коррелируют с активностью инфламмасомы NLRP3, которая, как установлено, играет патогенетическую роль при депрессии и тревоге. Активация инфламмасомы NLRP3 запускает воспалительный каскад, ведущий к пироптозу — специфической форме программируемой клеточной гибели, характеризующейся высвобождением провоспалительного содержимого и усилением локального воспаления. Исследования показывают повышение экспрессии NLRP3 и уровня IL-18 в сыворотке крови у пациентов с тревожно-депрессивной симптоматикой, не получающих лечение, причём эти показатели опосредованно влияют на тяжесть заболевания [12].

4. Обсуждение

Под влиянием провоспалительных сигналов (LPS, цитокины, стрессовые гормоны) микроглия переходит в активированное состояние. Это сопровождается повышенной экспрессией поверхностных маркеров CD11b, CD68, Iba1 и усиленной фагоцитарной активностью. Критически важно, что «прайминг» микроглии глюкокортикоидами при хроническом стрессе создаёт состояние повышенной готовности к провоспалительному ответу даже на слабые стимулы — феномен, известный как «сенсибилизированная микроглия». Поляризованная M1-микроглия характеризуется повышенной экспрессией молекул гистосовместимости класса II, ко-стимуляторных молекул (CD80, CD86), и интенсивной продукцией провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6), реактивных форм кислорода (супероксид-анион, пероксинитрит), азотистого оксида и протеолитических ферментов [13], [14].

Активированная M1-микроглия интенсивно продуцирует провоспалительные медиаторы, создающие в очаге воспаления концентрации, достаточные для прямого воздействия на нейрональную функцию. TNF-α, IL-1β и IL-6, секретируемые активированной микроглией, действуют в паракринном режиме на окружающие нейроны и глиальные клетки, запуская каскад внутриклеточных сигнальных событий. Одновременно происходит интенсивная продукция реактивных форм кислорода (РФК) и реактивных форм азота (РФА) через активацию индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и NADPH-оксидазы. Избыток окислительных и нитрозативных медиаторов приводит к окислительному стрессу — состоянию, характеризующемуся нарушением равновесия между продукцией прооксидантов и антиоксидантной защитой клетки. Окислительный стресс, индуцированный активированной микроглией, повреждает липиды клеточных мембран (перекисное окисление липидов), белки (карбонилирование, нитрозилирование) и ДНК (окисление оснований, разрывы цепей), что создаёт основу для нейрональной дисфункции и гибели [15].

Звено патогенеза №2: индукция IDO и переключение метаболизма триптофана. Провоспалительные цитокины, преимущественно IFN-γ, TNF-α и IL-1β, стимулируют экспрессию фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) в макрофагах, дендритных клетках, а также в микроглии и астроцитах ЦНС. IDO катализирует первую, лимитирующую скорость реакцию превращения триптофана — незаменимой аминокислоты, получаемой с пищей, — в N-формилкинуренин с последующим образованием L-кинуренина. Параллельно цитокины индуцируют экспрессию триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) в печени, что усиливает периферический кинурениновый поток. Важно отметить, что IDO экспрессируется не только в периферических иммунных клетках, но и в микроглии ЦНС, что обеспечивает локальное переключение метаболизма триптофана непосредственно в очагах нейровоспаления [16].

Активация кинуренинового пути диверсифицирует метаболизм триптофана по двум основным направлениям: нейропротективному и нейротоксическому. В нейропротективной ветви кинуренин метаболизируется ферментом кинуренинаминотрансферазой (KAT) в кинуреновую кислоту, которая обладает антиоксидантными свойствами и выступает антагонистом α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, подавляя избыточное высвобождение глутамата. В нейротоксической ветви кинуренин окисляется ферментом кинуренин-3-монооксигеназой (KMO) в 3-гидроксикинуренин, а затем в хинолиновую кислоту — мощный агонист NMDA-рецепторов и индуктор окислительного стресса. При воспалительных условиях наблюдается преобладание KMO-активности над KAT-активностью, что сдвигает баланс в сторону накопления нейротоксических метаболитов. Хинолиновая кислота, накапливаясь в экстрацеллюлярном пространстве, вызывает чрезмерную активацию NMDA-рецепторов, массивный вход ионов кальция в нейроны, активацию кальций-зависимых протеаз и фосфолипаз, и в конечном итоге — нейрональную гибель через некроз и апоптоз [17].

Звено патогенеза №3: формирование дефицита серотонина вследствие двух механизмов — субстратного истощения и метаболического переключения. Субстратное истощение обусловлено повышенным потреблением триптофана кинурениновым путём при активации IDO, что снижает доступность этого незаменимой аминокислоты для фермента триптофангидроксилазы (TPH) — лимитирующего фермента синтеза серотонина. TPH катализирует гидроксилирование триптофана до 5-гидрокситриптофана (5-HTP) с последующим декарбоксилированием до серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-HT). При воспалении снижение концентрации триптофана в мозге ограничивает скорость этой реакции, несмотря на отсутствие прямого ингибирования TPH. Параллельно метаболическое переключение обеспечивает отток субстрата в альтернативный путь, эффективно конкурируя с серотонинергическим синтезом. Совокупное действие этих механизмов приводит к снижению внутринейрональных запасов серотонина и уменьшению его высвобождения в синаптическую щель [18].

Помимо снижения синтеза, воспаление модулирует функцию серотонинового транспортёра (SERT, 5-HTT), ответственного за обратный захват серотонина из синаптической щели в пресинаптический нейрон. Провоспалительные цитокины, особенно IL-1β и TNF-α, способны повышать экспрессию и активность SERT на мембране серотонинергических нейронов, ускоряя клиренс серотонина из синапса и сокращая длительность его постсинаптического действия. Этот механизм функционально эквивалентен усилению обратного захвата и потенцирует дефицит серотонинергической нейротрансмиссии, созданный субстратным истощением. Кроме того, продукты кинуренинового пути, в частности хинолиновая кислота, влияют на экспрессию и функцию серотониновых рецепторов, модифицируя постсинаптическую чувствительность к остающемуся в синапсе серотонину. Комплексное воздействие воспаления на пресинаптический синтез, транспортёрный захват и постсинаптическую чувствительность создаёт многоуровневую дисфункцию серотонинергической системы, которая не может быть компенсирована монотерапией СИОЗС без адресной модуляции воспалительного компонента [19], [20].

Звено патогенеза №4: снижение нейротрофической поддержки. Провоспалительные цитокины, особенно TNF-α и IL-1β, подавляют экспрессию фактора роста нервов мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) — ключевого нейротрофина, обеспечивающего выживание, дифференцировку и пластичность нейронов. BDNF осуществляет свои эффекты через рецептор TrkB, активируя сигнальные каскады PI3K/Akt и MAPK/ERK, которые регулируют синаптическую пластичность, нейрогенез и стресс-резистентность. Снижение BDNF в гиппокампе и префронтальной коре при депрессии коррелирует с атрофией этих структур и когнитивными дефицитами. Интересно, что антидепрессанты и электросудорожная терапия повышают уровень BDNF, что может быть одним из механизмов их терапевтического действия. Механизм цитокин-индуцированного снижения BDNF включает активацию сигнальных путей NF-κB и p38 MAPK, а также эпигенетические модификации (метилирование промотора гена BDNF) [21].

5. Заключение

Комплексное действие синаптических и несинаптических механизмов приводит к выраженному усилению внутренней возбудимости проекционных нейронов BLA. Это усиление проявляется на нескольких уровнях электрофизиологической организации. На уровне отдельных нейронов наблюдается повышение частоты генерации потенциалов действия в ответ на стандартизированные деполяризующие токовые инъекции, снижение порога возбуждения и увеличение коэффициента усиления вход-выход. На популяционном уровне это транслируется в повышенную спонтанную активность нейронов BLA и усиленную реакцию на афферентные стимулы.

Важно отметить, что усиление возбудимости проекционных нейронов BLA при нейровоспалении носит избирательный характер. Исследования показывают, что не все популяции BLA-нейронов одинаково подвержены данному эффекту. В частности, нейроны, проецирующие в вентральный гиппокамп (ventral hippocampus, vHPC), демонстрируют особенно выраженную сенсибилизацию к воспалительным воздействиям. Эта субпопуляционная специфичность имеет важное функциональное значение, поскольку BLA→vHPC проекции играют ключевую роль в генерации тревожного поведения, в то время как другие эфферентные пути BLA могут быть более вовлечены в другие аспекты эмоционального поведения.

The additional file for this article can be found as follows: