1. Введение

Муковисцидоз (далее МВ) или кистозный фиброз — тяжелое генетическое заболевание, которое передается по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется поражением всех экзокринных желез, а также жизненно важных органов и систем [2], [6].

В Российской Федерации частота муковисцидоза по данным ФГБНУ «Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова» составляет 1 на 9 тыс. новорожденных [5], [6]. Среди народов Кавказа муковисцидоз встречается гораздо чаще — 1 случай на 2500 живорождений [5], [6]. По разным оценкам, муковисцидозом страдают от 70 до 100 тыс. человек во всем мире. Тяжесть заболевания и вариабельность клинической картины зависят от разнообразия генетических мутаций и разного характера их проявлений [1], [8].

Очень важным результатом развития фармакотерапии МВ стало открытие малых молекул, восстанавливающих работу неполноценного белка Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (далее CFTR) [10], [11].

Эти препараты называются CFTR-модуляторами. Среди них выделяют корректоры и потенциаторы [7], [9]. CFTR-модуляторы эффективны в отношении только некоторых патологических последовательностей гена CFTR [1], [2], [3]. В связи с этим необходимо учитывать региональные особенности генетики МВ, в частности, в соответствии с национальным регистром частоту встречаемости гена delF508 при которой эффективность таргетной терапии ниже на Северном Кавказе [11], [12], [13].

По данным анализа литературных источников описаны следующие результаты применения таргетной терапии при муковисцидозе:

1. Благодаря включению в терапию препаратов, изменяющих функцию поврежденного белка CFTR, даже за короткий период лечения улучшаются показатели нутритивного статуса (за счет массы тела) [5], [13];

2. Более значимые изменения (прибавка массы, субъективное улучшение состояния, тенденция к нормализации показателей потовой пробы) отмечены в группе пациентов, получающих трехкомпонентную таргетную терапию [11], [13].

Наиболее эффективными в лечении МВ являются комбинированные препараты, в состав которых входят как потенциаторы, так и корректоры [10]. В настоящее время в РФ зарегистрированы и разрешены для использования в педиатрической практике 3 таргетных препарата [2], [4]:

1. «Оркамби» (Ивакафтор+Лумакафтор) — для детей с 2 лет.

2. «Трикафта» (Ивакафтор+Тезакафтор+Элексакафтор) — для детей с 6 лет.

3. «Трилекса» (Ивакафтор+Тезакафтор+Элексакафтор) (дженерик оригинального препарата «Трикафта», зарегистрирован в Росси15 ноября 2024 года) — для детей с 6 лет.

По данным национального регистра больных муковисцидозом (2022 год) в Ставропольском крае насчитывается 48 ребенок с данным диагнозом [6].

По данным национального регистра в СКФО насчитывается 174 ребенка больных муковисцидозом [6].

Суммарно в РФ насчитывается 2802 ребенка больных муковисцидозом [6].

Цель работы: проанализировать влияния таргетной терапии на нутритивный статус, значение потовой пробы, функцию внешнего дыхания детей с муковисцидозом в Ставропольском крае в сравнении с данными национального регистра за 2022 год.

2. Материалы и методы исследования

Был проведен анализ литературных источников, анализ данных из историй болезни, статистическая обработка материала. Были проанализированы стационарные карты 30 детей, больных МВ, в возрасте от 3 до 18 лет (n=30), проживающих в Ставропольском крае и находившихся на лечении в отделении пульмонологии ГБУЗ СК «Краевая детская клиническая больница» в период с 2020 г. по 2025 г.

В данном исследовании оценивались следующие параметры:

1. Показатели физического развития (Z-Score массы тела, Z-Score роста; Z-Score индекса массы тела) — при помощипрограммного обеспечения ВОЗ Anthro для персональных компьютеров.

2. Показатели функции внешнего дыхания: объём форсированного выдоха за первую секунду (далее ОФВ1), форсированная жизненная ёмкость лёгких (далее ФЖЕЛ).

3. Показатели значения потовой пробы – при помощи приборов «Нанодакт» и «Макродакт».

В данном исследовании был проанализирован генетический спектр мутаций среди отобранных пациентов.

Были проанализированы стационарные карты 30 детей, больных МВ, в возрасте от 3 до 18 лет (n=30), проживающих в Ставропольском крае. Из них 14 (46%) мальчиков м 16 (54%) девочек. Средний возраст составил 11,5 ± 0,8 лет. Контингент исследованных был разделен на 3 группы:

1. Первая — состоит из 6 детей (n=6), получающих таргетную терапию препаратом «Оркамби». Их них 1 (16,7%) мальчик и 5 (83,3%) девочек.

2. Вторая — состоит из 8 детей (n=8), получающих таргетную терапию препаратом «Трикафта». Из них 5 (62,5%) мальчиков, 3 (37,5 %) девочек. К данной группе также относится 2 ребенка, получающие терапию препаратом «Трилекса». Из них 1 мальчик (50,0%), 1 девочка (50%)»

3. Третья — «контрольная группа» насчитывает 14 детей (n=14), получающих базисную терапию (основой препарат «Дорназа альфа»). Их них 6 (42,8%) мальчиков и 8 (57,2%) девочек.

Нами было проведено динамическое наблюдение за анализируемыми параметрами в трёх контрольных точках:

1. На старте терапии.

2. На 6 мес. непрерывной терапии.

3. На 12 мес. непрерывной терапии.

Пациенты исследуемых групп на фоне базисной терапии и на терапии «Оркамби» были сопоставимы по возрасту (9,4 ± 0,8 лет и 8,8 ± 0,6 лет соответственно). Пациенты, получающие «Трикафту» были несколько старше (14,8 ± 0,9 лет), что связано с ограничением по возрасту при назначении препарата.

По данным национального регистра 53,1% детей в РФ получают терапию CFTR-модуляторами, а по СКФО 15,2% больных детей.

Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета программ AtteStat, STATISTICA v.10.0. Минимальный уровень статистической значимости различий верифицировали при р<0,05 (использовался U-критерий Манна-Уитни). Нами проанализированы: среднее значение (М), ошибка среднего (m), медиана (Ме), минимальное (Min) и максимальное (Max) значения.

3. Результаты исследования и их обсуждение

Повозрастная структура детей с муковисцидозом представлена на рис. 1. Исходя из представленных данных мы делаем вывод, что контингент детей, больных МВ в Северо-Кавказском федеральном округе (далее СКФО), моложе чем в общероссийской статистике.

Повозрастная структура детей, охваченных нашим исследованием, представлена на рис. 2.

Генетическая структура больных муковисцидозом в Ставропольском крае (далее СК) представлена на рис. 3. По представленным данным видно, что в Ставропольском крае преобладает генетический вариант - delF508/delF508 (10 человек), в то время как встречаемость других мутаций не превышает одного случая.

При анализе данных национального регистра выяснилось, что в СКФО преобладает генотип 1677delTA (31,6%), что не соответствует общероссийскому показателю (3,5%), вторым по частоте встречаемости в СКФО является генотип delF508 (19,4%), в то время как в общероссийской популяции частота данной мутации превалирует и составляет 53% (см. рис. 4).

Также интересен тот факт, что по отношению к гену delF508 в СК лидирует гомозиготный вариант данного гена (33,3%), что соответствует общероссийской тенденции (30,6%), в то время как в СКФО по данным национального регистра лидируют не delF508 генотип мутаций (67,2%) (см. рис. 5).

При анализе показателей роста было выявлено, что медиана Z-score роста у пациентов с МВ на базисной терапии стала значимо выше через 12 месяцев (на старте терапии: -2,37; на 6 мес. терапии: -3,43; на 12 мес. терапии: -1,21, (p=0,04)). Медиана Z-score роста у пациентов с МВ на терапии препаратом «Оркамби» значимо не изменялась (на старте терапии: -1,26; на 6 мес. терапии: -1,28; на 12 мес. терапии: -1,17). У пациентов с МВ, получающих «Трикафту», показатель роста значимо увеличились как внутри группы (на старте терапии: -1,41; на 6 мес. терапии: -0,68; на 12 мес. терапии: -0,31, (p=0,01)), так и при сравнении с пациентами на базисной терапии (p<0,05) (см. рис. 6).

При динамическом наблюдении за массой тела пациентов, мы выявили следующую закономерность: медианы Z-score массы тела у пациентов с МВ на терапии «Трикафта» (на старте терапии: -1,82; на 6 мес. терапии: -0,96; на 12 мес. терапии: -0,30, (p<0,05)) и «Оркамби» (на старте терапии: -1,52; на 6 мес. терапии: -1,77; на 12 мес. терапии: -0,43, стали значимо выше через 12 месяцев от начала таргетной терапии (p<0,05), чего не наблюдалось у пациентов на базисной терапии (на старте терапии: -2,66; на 6 мес. терапии: -1,85; на 12 мес. терапии: -0,99, (p>0,05)). У пациентов на фоне таргетной терапии «Трикафта» медианы Z-score массы тела были сопоставимы с пациентами на базисной терапии, а через 12 месяцев стали значимо более высокими (p<0,05) (см. рис. 7).

Оценка динамики физического развития на фоне таргетной терапии показала следующие результаты: Z-score индекса массы тела (далее ИМТ) у пациентов с МВ, получающих «Оркамби» имел тенденцию к росту (на старте терапии: -1,45; на 6 мес. терапии: -0,54; на 12 мес. терапии: -1,12, а у пациентов, получающих «Трикафту» стал значимо больше через 12 месяцев терапии (на старте терапии: -1,48; на 6 мес. терапии: -0,19; на 12 мес. терапии: 0,13, (p=0,05))). В контрольной группе, находившейся на базисной терапии, медиана Z-score ИМТ значимо не менялась (на старте терапии: -1,48; на 6 мес. терапии: -0,54; на 12 мес. терапии: -1,12 (см. рис. 8)).

Оценка прибавки массы тела показал следующие результаты: прибавка в массе тела у пациентов с МВ, получающих «Трикафта» имел значительную положительную динамику по сравнению с другими группами (p=0,05). Прибавка в массе тела у пациентов с МВ, получающих «Оркамби» имел положительную тенденцию, близкую с пациентами на базисной терапии (см. рис. 9).

редние значения ОФВ1 и ФЖЕЛ были значимо больше через 12 месяцев терапии Трикафта, чем на старте таргетной терапии (р=0,03 и р=0,02 соответственно) (см. рис. 10, 11).

Медиана хлоридов пота у пациентов с МВ на фоне базисной терапии составила 107 [93-112] ммоль/л. У пациентов с МВ на фоне терапии «Оркамби» (Ивакафтор+Лумакафтор) медианы уровня хлоридов пота имели тенденцию к снижению через 12 месяцев (n=6) (p=0,05), однако у 2 пациентов сохранялись высокими (>100 ммоль/л) через 6 месяцев, и у 1 ребенка через 12 месяцев от старта терапии. На фоне терапии «Оркамби» у 1 пациента через 6 месяцев потовая проба стала отрицательной и осталась в пределах нормальных значений через 12 месяцев терапии (см. рис. 12).

Медиана хлоридов пота у пациентов с МВ на фоне базисной терапии составила 107 [93-112] ммоль/л. На старте исследования медианы хлоридов пота были сопоставимы, p>0,05. У пациентов с МВ на фоне терапии «Трикафта» (Ивакафтор+Тезакафтор+Элексакафтор) медианы уровня хлоридов пота стали значимо более низкими через 6 месяцев (p=0,01) и через 12 месяцев (n=10) (p=0,004), однако у 2 пациентов сохранялись высокими (>100 ммоль/л) через 6 месяцев. На фоне терапии у 2 пациентов через 6 месяцев потовая проба стала отрицательной (см. рис. 13).

4. Заключение

Уровень хлоридов пота значимо снижался у пациентов с муковисцидозом как на таргетной терапии препаратом «Оркамби», так и на таргетной терапии препаратом «Трикафта», что свидетельствует об эффективности терапии у большинства обследованных пациентов.

Пациенты с муковисцидозом детского возраста на фоне 12-месячной терапии препаратом «Трикафта» имели значимо более высокие показатели физического развития, чем пациенты на базисной терапии.

Пациенты, получающие таргетную терапию препаратом «Оркамби», имели тенденцию к улучшению показателей физического развития.

Улучшение показателей физического развития на фоне таргетной терапии, вероятно, обусловлены снижением частоты и тяжести бронхолегочных обострений и возможностью эрадикации бактериальных патогенов дыхательных путей, что показано в ряде исследований, и в меньшей степени связано с улучшением экскреторной функции поджелудочной железы [1].

The additional file for this article can be found as follows: