1. Введение

Старение человека представляет собой многокомпонентный биологический процесс, характеризующийся прогрессивным снижением адаптивных возможностей органов и систем. Особенно этот процесс отражается на состоянии иммунной системы. Функциональная активность врожденного и адаптивного звеньев иммунитета с возрастом уменьшается («иммуносенесценция»), что обусловливает повышенную восприимчивость пожилых лиц к инфекционным и воспалительным заболеваниям, в том числе к пародонтиту

[1][2][3][4]

Необходимо сказать, что в пожилом возрасте (согласно классификации ВОЗ, лица от 60 до 75 лет) поддержание здоровья зубов и ротовой полости является непростой задачей. Одной из наиболее встречающихся патологий челюстно-лицевой области является пародонтит, характеризующийся развитием острого или хронического воспалительного процесса, деструкцией тканей пародонта и атрофией костной ткани альвеол

[1][2][2][5][7][8][9][10]

Целью работы является определение патогенетических взаимосвязей между иммунопатологическими процессами, протекающих в пожилом возрасте и основными патофизиологическими механизмами при хроническом пародонтите.

Новизна данного обзора заключается в обзоре новых данных о механизмах иммунного старения, включая роль клеточной сенесценции (senescence-associated secretory phenotype, SASP) в клетках периодонтальной связки и десны, нарушения функции дендритных клеток вследствие дефекта фосфорилирования интерферон-регуляторного фактора-7 (IRF-7), неконтролируемого образования и дефицитного разрешения нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps, NETs), о детальных молекулярных механизмах Th17-опосредованного остеокластогенеза и дисфункции регуляторных Т-клеток (Treg)

[11][12]

Для полного изучения и подробного раскрытия темы исследования использовался метод анализа современной литературы по вопросу патогенетического направления пародонтита, изменения в звеньях иммунной системы у людей старшего возраста и их взаимосвязь.

2. Основные результаты

С возрастом в пародонте происходят изменения, которые делают пожилых людей более подверженными пародонтиту. Эти преобразования ослабляют местный иммунитет, что способствует размножению вредных бактерий и, таким образом, поддерживается хроническое воспаление. Это, в свою очередь, негативно сказывается на метаболизме и восстановлении костной ткани, подкрепляющей зубы

[13][14]

Одновременно процесс старения приводит к значительному снижению численности фибробластов, участвующих в поддержании и регенерации тканей пародонта. В результате усиливается процесс разрушения периодонтальной связки, ведущий к ее дегенерации. Вследствие этого зубной ряд становится подвижным, между десной и зубом образуются патологические карманы. Помимо вышеперечисленного, наблюдается утолщение цементной оболочки зуба, особенно выраженное в нижней и язычной частях

[15]

Иммунные клетки в пародонте взаимодействуют со структурами, регулирующими костный обмен (остеобластами и остеокластами). На настоящий момент известно около 600 микроорганизмов, колонизирующих полость рта, среди которых особое значение в формировании пародонтита отводится Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Streptococcus mutans, Tannerella forsythia, запускающих воспалительный процесс. Факультативные анаэробные бактерии, такие как Fusobacterium nucleatum и Prevotella intermedia вызывают экспрессию провоспалительных цитокинов, регулируют пролиферацию и апоптоз клеток, а также другие биологические процессы, что в конечном итоге приводит к дисфункции эпителиальных клеток и разрушению тканей пародонта. Ren и соавт. (2024) показали, что с возрастом наблюдается дисбиоз пародонтальной микробиоты, характеризующийся снижением доминирующих здоровых видов (например, комменсальных Streptococcus), повышением содержания пародонтопатогенных микроорганизмов и уменьшением общего видового разнообразия. Результатом является ослабление местных защитных механизмов и возможность беспрепятственного размножения патогенов. Макрофаги активируются, усиливая иммунный ответ и выделяя большое количество веществ, способствующих воспалению (провоспалительных цитокинов). Это приводит к тому, что нейтрофилы — важные клетки иммунной системы — покидают кровеносные сосуды и мигрируют к десневой борозде, где скапливаются патогенные микроорганизмы

[16]

Говоря о нарушениях врожденного иммунитета у пожилых людей с пародонтитом, с ростом жизненного цикла организма снижается количество клеток врожденного иммунитета, а также их активность. Это касается нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток и естественных киллеров. Такое ослабление иммунитета усугубляет воспалительные процессы в пародонте. У лиц преклонного возраста нарушается способность нейтрофилов перемещаться к очагу воспаления и эффективно выполнять свои функции, что затрудняет начало и завершение воспалительных реакций. Кроме того, у их нейтрофилов снижена способность поглощать и уничтожать бактерии, а также участвовать в процессе нетоза (особой формы гибели клетки, способствующей борьбе с инфекцией).

Нейтрофилы выполняют критически важные функции антимикробной защиты и поддержания тканевого гомеостаза в слизистых барьерах. Однако с возрастом наблюдается прогрессивное снижение их эффекторных функций

[4][9][4][14]

У пожилых пациентов снижается фагоцитарная активность и способность нейтрофилов к уничтожению микроорганизмов, а также нарушается процесс нетоза (NETosis) — специализированной формы запрограммированной гибели нейтрофилов, приводящей к высвобождению внеклеточных ловушек (NETs), которые содержат бактерицидные молекулы. Баланс между адекватной и избыточной продукцией NETs критически нарушается у пожилых. Исследование Kim и Moutsopoulos (2024) продемонстрировало, что NETs могут захватывать и нейтрализовать патогены, однако избыточное их высвобождение при хроническом пародонтите приводит к цитотоксическому воздействию на окружающие ткани пародонта

[9]

С возрастом происходит дисбаланс в поляризации макрофагов. У пожилых макрофаги характеризуются снижением способности к фагоцитозу и миграции. Одновременно увеличивается продукция простагландина E2 (PGE2), что сопровождается ингибированием синтеза интерлейкина-12 (IL-12) — ключевого цитокина для активации Th1-опосредованного иммунного ответа

[14][15]

Немаловажно то, что такие изменения происходят и в миелоидных дендритных клетках (MDCS). Начинается процесс снижения хемотаксиса, эндоцитоза, что в последующем приводит к патологическому подавлению активации наивных Т-клеток. Параллельно с этим, плазмоцитоидные дендритные клетки (PDC), играющие ключевую роль в защите от вирусов, с возрастом начинают производить меньше интерферонов типа I и III. Это частично связано с ослаблением активности регуляторного фактора интерферона-7 (IRF-7). У лиц пожилого возраста отмечается преобладающее наличие дендритных клеток (DCS). Это способствует повышенной реакции иммунной системы на собственные компоненты организма (аутоиммунные реакции), что приводит к возрастному аутоиммунному воспалению. Также нарушается миграция макрофагов и дендритных клеток

[17]

Скажем и о нарушениях адаптивного иммунитета в развитии пародонтита в пожилом возрасте. Адаптивный иммунитет способен распознавать патологические паттерны благодаря популяциям незрелых лимфоцитов и лимфоцитов памяти, которые уже встречались с антигенами. С годами происходит потеря значительного количества незрелых и регуляторных Т-лимфоцитов. Также снижается образование предшественников В-клеток в костном мозге. В совокупности это приводит к общему ослаблению специфического иммунного ответа

[10][11]

В гингивальных тканях преобладают CD4+ Т-хелперные клетки, которые традиционно разделяются на подтипы Th1 и Th2. Th1-клетки, продуцирующие IFN-γ и IL-2, способствуют локальному торможению остеокластогенеза за счёт синтеза противовоспалительных цитокинов. Th2-клетки, в свою очередь, продуцируют IL-4, IL-5 и IL-10, что способствует активации В-лимфоцитов и выработке антител против пародонтопатогенных микроорганизмов

[10][11]

Цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты также присутствуют в здоровой десне, и их количество увеличивается при развитии пародонтита. Однако их точная роль в развитии этого заболевания до конца не выяснена

[14][15]

Патогенные микроорганизмы в полости рта запускают каскад хемотаксических сигналов, которые привлекают нейтрофилы в ткани пародонта. Параллельно цитокины, такие как IL-1α, IL-1β, IL-6 и TNF, высвобождаемые в ходе иммунного ответа организма, нарушают нормальный баланс в костной ткани и стимулируют образование остеокластов (остеокластогенез). IL-1β усиливает экспрессию ICAM-1 на клетках эндотелия и способствует выделению хемокина CXCL8 (он же IL-8), что еще больше облегчает миграцию нейтрофилов в очаг воспаления. Кроме того, IL-1β, взаимодействуя с другими провоспалительными цитокинами и PGE2, способствует резорбции кости

[13]

TNF играет ключевую роль в воспалении при заболеваниях пародонта. Он усиливает активность нейтрофилов, влияет на метаболизм клеток и тканей, инициирует секрецию матриксных металлопротеиназ (MMPs). Также TNF индуцирует апоптоз фибробластов, стимулирует образование остеокластов и препятствует восстановлению соединительной ткани пародонта. Провоспалительное действие TNF включает стимуляцию экспрессии селектинов на эндотелиальных клетках (что способствует миграции лейкоцитов), активацию выработки IL-1β макрофагами и индукцию синтеза PGE2 макрофагами и фибробластами десны

[16]

Бактерии и воспалительные цитокины стимулируют апоптоз остеоцитов при пародонтите. Остеоциты, являясь инициаторами ремоделирования кости, под воздействием постоянных патологических факторов и воспаления, стареют и теряют свою функциональность. Этот процесс, усугубляемый воспалением, нарушает процессы ремоделирования кости и приводит к дисбалансу костного гомеостаза. Апоптоз остеоцитов приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию RANKL в остеоцитах

[17][18][19][20]

Клетки периодонтальной связки в пожилом организме подвергаются сенесценции под влиянием хронического воспаления, окислительного стресса и укорочения теломер

[9][10][20][10][21]

Клиническое исследование Rattanaprukskul и соавт. (2024) впервые продемонстрировало одновременную оценку множественных молекулярных сигнатур сенесценции в тканях пародонта человека. Было выявлено значительное повышение маркеров сенесценции, включая p16, липофусцин и β-галактозидазу, в эпителиальных и соединительнотканных компонентах дёсен пациентов с пародонтитом по сравнению со здоровыми. Примечательно, что повышение липофусцина — индикатора окислительного стресса и лизосомальной дисфункции — было выявлено даже у молодых пациентов с пародонтитом, что указывает на субтоксичное стресс-индуцированное клеточное повреждение, ведущее к преждевременной сенесценции

[9][23]

3. Обсуждение

В настоящее время отмечается увеличение распространенности хронического пародонтита среди лиц пожилого возраста. Собранные данные свидетельствуют о комплексности и многоуровневости нарушений иммунного статуса при пародонтите у пожилых. Хронический пародонтит в этой популяции представляет собой интегративный результат взаимодействия нескольких патогенетических векторов, каждый из которых вносит существенный вклад в процесс тканевой деструкции.

Прогрессивное снижение врождённого иммунитета (дисфункция нейтрофилов, нарушение NETs, ослабление макрофагальных функций) не полностью компенсируется адаптивным иммунитетом, функции которого также снижены с возрастом. Кроме того, адаптивный ответ смещается в сторону провоспалительного типа (Th17-доминирование) вместо противовоспалительного (Th1/Th2 баланс). Этот дисбаланс, в сочетании с дисфункцией Treg, создаёт идеальные условия для персистенции микроорганизмов и развития хронического воспаления

[10][11]

Преобладание провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-17) при одновременном нарушении баланса RANKL/OPG создаёт состояние, при котором остеокластогенез становится доминирующим процессом над остеогенезом. Это особенно критично у пожилых, где репаративные процессы замедлены, а анаболические возможности ткани истощены.

Накопление сенесцентных клеток в тканях пародонта с возрастом, их переход в SASP-фенотип и постоянная секреция провоспалительных цитокинов неизбежно предрасполагает к развитию пародонтита. Сенесцентные фибробласты теряют способность к восстановлению коллагена и одновременно увеличивают продукцию MMPs, что приводит к прогрессирующей деградации внеклеточного матрикса.

4. Заключение

Хронический пародонтит у пожилых людей представляет собой результат сложного взаимодействия между возрастными нарушениями врождённого и адаптивного иммунитета, дисбалансом цитокинового микроокружения, остеоиммунологическими нарушениями, клеточной сенесценцией и дисбиозом. Ключевые механизмы иммунопатогенеза включают ослабление хемотаксиса и фагоцитарной активности нейтрофилов с нарушением образования NETs, дисбаланс поляризации макрофагов (M1/M2), снижение функции дендритных клеток, снижение популяции наивных Т- и В-лимфоцитов с избыточным расширением Th17-линии при ослаблении Treg-функций, преобладание провоспалительных цитокинов с нарушением баланса RANKL/OPG, апоптоз остеоцитов с активацией остеокластов, накопление сенесцентных фибробластов периодонтальной связки с SASP-фенотипом, а также персистенцию пародонтопатогенов (P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans) на фоне возраст-ассоциированного дисбиоза микробиоты.

Понимание этих механизмов обуславливает необходимость внедрения биомаркерного скрининга: IL-6, TNF-α, RANKL, маркеры сенесценции (p16, p21), маркеры NETs, патогенные штаммы микробиоты ротовой полости для ранней идентификации пациентов высокого риска, разработки геронтостоматологических протоколов профилактики и изучения возможности иммуномодулирующих подходов. Дальнейшие исследования должны быть направлены на валидацию предложенных биомаркеров в проспективных когортных исследованиях, оценку клинической значимости микробиома желудочно-кишечного тракта в развитии пародонтита и разработку персонализированных стратегий профилактики и лечения пожилых пациентов с пародонтитом на основе иммунофенотипирования.

The additional file for this article can be found as follows: