1. Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает V место в мировом рейтинге причин смерти мужчин от злокачественных новообразований (ЗНО) [1]. Согласно сведениям базы данных GLOBOCAN, в 2020 г. в 174 странах зарегистрировано 1.414.259 новых случаев РПЖ и 375.304 смертельных исходов, обусловленных развитием этого ЗНО [2].

В Российской Федерации (РФ) наблюдается ежегодный прирост доказанных случаев РПЖ: с 2007 г. абсолютное число заболевших увеличилось в 2 раза (с 20,2 тыс. до 40,8 тыс. или до 90,6 человек на 100 тыс. мужского населения) [3].

Среди всех ЗНО у российских мужчин РПЖ находится на II месте (14,3%) после ЗНО трахеи, бронхов и легкого (17,8%). Среди остальных ЗНО рак простаты занимает лидирующую позицию (18,5%) у мужчин старше 60 лет, однако ежегодный прирост заболеваемости РПЖ в возрасте от 15 до 40 лет во всем мире составил 2% (р < 0,01) [4]. По данным Bleyer A. и соавт. (2020), за 1990-2020 гг. заболеваемость РПЖ в возрасте 35–55 лет на момент постановки диагноза увеличилась достоверно (с 2,3% до 9,0%), а средний возраст верификации РПЖ снизился с 72 до 68 лет [4].

Одним из ключевых факторов, повлиявших на рост числа новых случаев РПЖ за минувшие 30 лет, стало внедрение тестирования сыворотки крови мужчин на простатический специфический антиген (ПСА) [5]. По мнению Sartor O. (2020), частота встречаемости диссеминированного РПЖ у молодых мужчин оказалась выше в связи с тем, что этим людям не проводился регулярный скрининг, основанный на уровне ПСА [6].

В 2022 г. проведена оценка заболеваемости в 50 и смертности в 59/185 странах мира: заболеваемость РПЖ возросла в 11 странах, а смертность — в 9 государствах Азии, Африки, Латинской Америки и Карибского бассейна, что косвенно свидетельствует об увеличении доступности медицинской помощи в данных регионах [7].

Скрининговые тесты на рак позиционируются как инструмент для ранней диагностики с целью увеличения продолжительности жизни, но до сих пор не известно, увеличится ли продолжительность жизни пациентов на фоне широко используемых скрининговых тестов? По данным систематического обзора и мета-анализа рандомизированных клинических исследований [8], в которые включено 2.111.958 человек, при медиане наблюдения 10 лет, не выявлено существенной разницы в продолжительности жизни при сплошном скрининге РПЖ с тестированием ПСА (37 дней; 95% CI, 37–73 дня). Это важный аргумент не в пользу сплошного исследования ПСА крови для выявления клинически значимого РПЖ.

Целесообразность скрининга РПЖ посредством тестирования крови на ПСА в последнее время вызывает вопросы. Möller F. и соавт. (2024) провели исследование, доказывающее, что у мужчин с уровнем ПСА 1.8–3 нг/мл уже выявляются клинически значимые формы РПЖ [9]. В исследование включено 6.006 мужчин, в среднем возрасте 55,9 лет: в 11% случаев (n=670) ПСА составил 1,8–3 нг/мл (медиана ПСА 2,1 нг/мл [IQR 1,9–2,5]) и в 6,3% случаев (n=377) — 3–10 нг/мл (медиана ПСА 3,9 нг/мл [IQR 3,3–5.0]). После проведеиия магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза (PI-RADS V2) и биопсии РПЖ верифицирован у 64 мужчин (9,5%) в группе с низким уровнем ПСА: 33 (51%) с суммой Глисона (GS) = 6 (клинически незначимый РПЖ) и у 31 (49%) с GS≥7. У мужчин с высоким уровнем ПСА РПЖ выявлен у 61 (16%): 26 (42%) с GS=6; 35 (58%) cGS≥7. Верифицировано значительное количество клинически значимых форм РПЖ у мужчин с низким уровнем ПСА (1,8–3 нг/мл), что свидетельствует о неполноценности тестирования.

Вопрос гипердиагностики и последствий для организма, в зависимости от возраста пациента, требует изучения. Важным фактором раннего развития РПЖ принято считать отягощенную наследственность по мужской линии, что предопределяет агрессивный тип течения заболевания с неблагоприятным исходом [10]. Приведенный факт свидетельствует о необходимости обследования мужчин с наличием РПЖ в анамнезе по мужской линии, с вниманием к генетическим мутациям BRCA2, ATM и др. для определения групп лиц с риском ранней диссеминации опухоли. Учет соматических мутаций позволяет рано начать лечение пациента для обеспечения удовлетворительного срока его жизни.

Результаты недавних исследований показывают, что комбинация наследуемых факторов РПЖ с индексом качества окружающей среды (EQI), усиливают воздействие каждого и повышают риск развития данной опухоли [11]. Экзогенные факторы EQI имеют свойства вмешиваться и/или изменять такие биологические процессы, как экскреция и функция гормонов, воспаление, повреждение ДНК и подавление/гиперхэкспрессия генов. Анализ доказал взаимосвязь факторов окружающей среды, темпов развития ЗНО (ДИ 34,84–53,54) с сопутствующей медикаментозной терапией, метаболическим синдромом и воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы.

Немаловажную роль для ранней диагностики РПЖ традиционно отводят особенностям диеты человека, связанных с повышенным содержанием воспалительных компонентов (IL-6, С-peptide) и гиперинсулинемической диетой, что сопровождается повышением уровня гликированного гемоглобина (HbA1C). Гиперинсулинемия и воспаление — два важных биологических пути, которые связывают диету с развитием РПЖ. За 28 лет наблюдения за 41.209 мужчинами из медицинских организаций зарегистрированы 5.929 случаев РПЖ, в том числе 667 случаев — с летальным исходом [12]. Для каждого стандартного отклонения в диете с гиперинсулинемией на 7% риск прогрессирования РПЖ оказывался выше (HR: 1,07; 95% CI: 1,01–1,15) и на 9% увеличивался риск смерти (HR: 1,09; 95% CI: 1,00- 1.18). Диета с повышением содержания воспалительных элементов была связана с более низким риском развития распространенного РПЖ в модели с поправкой на возраст, однако не получено значимых взаимосвязей при корректировке питания с развитием РПЖ в общей исследуемой популяции.

Некоторые данные свидетельствуют о клинически значимой зависимости риска развития РПЖ с образом жизни и питанием [13]. Не исключается роль катехина зеленого чая, ликопина томатов, и других продуктов, которые могут модулировать канцерогенные пути реакции на окислительный стресс. Омега-3 жирные кислоты, продукты с высоким содержанием насыщенных жиров, эллагитаннины в экстракте граната, продукты, содержащие изофлавоны, генистеин и дайдзеин, витамины и минеральные добавки, селен и много другое в той или иной степени оказывают влияние на развитие РПЖ.

В отечественном мета-анализе от 2022 г. изучены сведения об эпидемиологии и распространенности РПЖ у мужчин разного возраста за 24 года (с 1997 по 2021 гг.) [14]: в работе описаны направления развития ранней диагностики клинически значимого РПЖ с помощью новых молекулярно-генетических и гистологических методов исследования, пока не распространенных из-за высокой стоимости и малой выборки молодых (до 50 лет) пациентов. Недостаточное освещение в мировой научной литературе вопросов верификации РПЖ у пациентов трудоспособного возраста пока не позволяет говорить уверенно о победе над этим агрессивным заболеванием, в том числе у пациентов трудоспособного возраста.

Цель –

2. Материалы и методы

Разработана анкета из 56 вопросов (приложение 1), для уточнения информации о диагностике, лечении, осложнениям и возможных факторах риска развития РПЖ. При составлении анкет учитывались сведения о факторах риска, описанных в научной литературе и/или в ходе международных клинических исследований. Проанализированы анкеты 150 пациентов с верифицированным РПЖ после проведения радикального хирургического лечения (радикальной простатэктомии), из трех регионов РФ: Санкт-Петербург и Ленинградская область (n=62, СПб), Калининград и Калининградская область — (n=51, КЛГ), Москва и Московская область (n=37, МСК) (рис. 1).

В зависимости от возраста верификации РПЖ, пациенты распределены в 2 группы: А — пациенты моложе 50 лет (n=50) и Б — пациенты старше 50 лет (n=100). У 18/62 пациентов СПб (29%) диагноз РПЖ установлен до 50 лет, в подгруппе из МСК — у 15 пациентов (40,5%), среди мужчин из КЛГ — у 17 (33,3%) (рис. 2).

Статистический анализ полученных данных выполняли средствами системы STATISTICA for Windows (версия 12). Сравнение количественных параметров (возраст, ПСА, индекс массы тела и др.) осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, медианного хи-квадрат, т.к. распределение показателей не было нормальным. Частотные характеристики качественных показателей (факты курения, употребления алкоголя, молочных продуктов и другие характеристики) оценивали с помощью непараметрических методов хи-квадрат с правкой Йетса, критерия Фишера.

3. Результаты

Средний возраст пациентов на момент верификации РПЖ составил 56,5±21,5 лет: в группах А и Б 42±7 и 64±14 лет, соотв. Индекс массы тела пациентов в возрасте 30 лет в среднем составил 26,12 кг/м2, в группе А 26,58 кг/м2, в группе Б 25,9 кг/м2; на момент анкетирования — 27,98 кг/ м2 (27,5 кг/м2 в группе А и 28,2 кг/м2 в группе Б) (рис. 3).

На момент проведения биопсии уровень ПСА общего составил 14,7±11,2 нг/мл (6,68±3,18 нг/мл у пациентов группы А и 15,43±10,53 нг/мл — у мужчин группы Б). Через месяц после хирургического лечения медиана ПСА для пациентов группы А — 0,135 нг/мл, для группы Б — 0,04 нг/мл. На момент анкетирования медиана ПСА для группы А = 0 нг/мл (среднее 3,45 ± 3,4 нг/мл), для группы Б = 0 нг/мл (среднее 0,4±0,4 нг/мл) (табл. 1).

Средний возраст пациентов групп А и Б на момент верификации диагноза отличался на 22 года (42 лет против 64 лет, P<0,05), разница показателя возраста у самого молодого и самого возрастного пациентов составила 43 года (35 и 78 лет), минимальная разница — 1 год (49 и 50 лет). Самым молодым оказался пациент с РПЖ в возрасте 35 лет, житель Москвы.

По результатам анкетирования, 109 пациентов родилось в городе (72,7%), 41 пациент — в сельской местности (27,3%), на момент проведения операции все пациенты проживали в городе (рис. 4).

Разработанные анкеты содержали ряд вопросов для выявления закономерностей развития РПЖ с учетом вредных привычек, особенностей питания и образа жизни (приложение 1)

В группе А контингент пациентов, употреблявших алкоголь, составил 27 чел. (54%): СПБ — 8 (44,4%), МСК — 12 (80%), КГЛ — 7 (41,2%). В группе Б 53% (n=53): 26 (59,1%), 8 (36,4%) и 19 (55,8%), соответственно (рис. 5).

В группе А наибольшее количество употреблявших алкоголь были из МСК (80%), в группе Б — из СПб (59,1%); в этих регионах наибольшее соотношение по заболеваемости РПЖ среди респондентов: 40,5% и 71%, соотв. (табл. 2, 3). Регулярное употребление алкоголя (80%) и наибольшие показатели злокачественности РПЖ (сумма Глисона 8=4+4/3+5, ISUP-4) встречены у пациентов группы Б из КЛГ (76,9%, медиана ПСАо 13,6 нг/мл) и 40% мужчин употребляли алкоголь ежедневно.

 У 15 человек группы А (30%) до верификации РПЖ установлен диагноз: «Хронический простатит», ХП (СПб — 5 человек; 27,8%, МСК — 6 человек; 40%, КЛГ — 4 человека; 23,5%). В группе Б у 41 человека (41%) это заболевание было в анамнезе: СПб — 24 (54,5%), МСК — 7 (31,8%) и КЛГ — 10 (29,4%) человек, соотв. Средний возраст подтверждения диагноза: у пациентов группы А — 33 ± 8 лет, в группе Б 44,5 ± 16,5 лет (рис. 6).

Сведения о наличии ЗНО у родственников пациентов послужили важным отправным пунктом наших заключений (табл. 4).

У пациентов группы А в 8% случаев (n=4) обнаружен отдаленный метастатический процесс (1 — СПБ, 2 — КЛГ с метастазами в лимфатические узлы (ЛУ), 1 из КЛГ с метастазами в кости таза). В группе Б, также, в 8% (n=8) выявлено распространение опухоли в ЛУ (3 — СПБ, 3 — МСК, 1 — КЛГ) и 2 случая из СПБ — метастазы в отдаленные органы.

На развитие РПЖ, по данным анкетирования, не оказали влияния такие показатели, как: индекс массы тела, курение, употребление сладкого, молочных продуктов и мяса, фертильность, количество половых партнеров, наличие сахарного диабета, инфекции передающиеся половым путем, физические нагрузки, аденома предстательной железы и уровень ПСА.

4. Обсуждение

Согласно регрессионному анализу [15], риск развития РПЖ наиболее высок у мужчин с отягощенной наследственностью по данному заболеванию, в любой степени родства, по сравнению с мужчинами, в семейном анамнезе которых не отмечено эпизодов онкологических заболеваний (adg-HR = 1,36; 95% CI 1,21–1,52). Подобная закономерность отмечена и у мужчин, у которых брат и/или отец имели доказанный диагноз РПЖ, в сравнении с мужчинами без отягощенной опухолевой наследственности (adg-HR  = 2,20; 95% CI 1,61–2,99). РПЖ – полигенное заболеванием с высокой степенью наследуемости, но не все мужчины в равной степени подвержены риску развития РПЖ [16]. У мужчин, не имеющих брата или отца с диагностированной карциномой простаты, риск развития РПЖ в 2 раза меньше, чем у мужчин с отягощенным семейным анамнезом. Риск развития РПЖ возрастает при верификации заболевания у родственника первой линии родства (РПЛР) в молодом возрасте (≤ 55 лет). В результате проведенного нами исследования получены данные о зависимости факта развития РПЖ с отягощенной наследственностью в первой линии родства, что полностью соответствует данным мировой литературы.

В группе А и Б наибольшее процентное отношение диагностированных РПЖ у пациентов из МСК и СПБ соответственно, что сопоставимо с количеством пациентов из этих же регионов, с анамнестически подтвержденным ХП.  По данным мета-анализа в 15 из 2794 исследований имеются данные о повышении риска развития РПЖ у пациентов на фоне ХП [17]. По результатам исследования 422 943 пациентов относительный риск составил 1,83 (95% ДИ: от 1,43 до 2,35; P < 0,00001). Согласно критериям GRADE, общее качество данных мета-анализа низкое, в основном из-за наличия систематической ошибки, искажающих факторов и крайних значений эффекта. Еще в одном исследовании были проанализированы данные 746 176 пациентов в возрасте ≥ 50 лет с установленным диагнозом ХП в период с 2010 по 2013 год [18]. При наблюдении за данными пациентами до 2019 года, заболеваемость РПЖ была значительно выше у пациентов с ХП, в сравнении с представителями контрольной группы (1,8% против 0,6%, p<0,001), также относительный риск для РПЖ был значительно выше у пациентов с ХП (ОР 2,99; 95% ДИ 2,89–3,09, p<0,001). При остром простатите риск развития РПЖ был выше чем при ХП (3,82; 95% ДИ 3,58-4,08; p < 0,001; ОР 2,77; 95% ДИ 2,67-2,87, p<0,001). Частота смерти от всех причин у пациентов с диагнозом РПЖ была значительно ниже в группе с ХП (ОР 0,58, 95% ДИ 0,53-0,63, p<0,001).

До настоящего времени не получено данных о взаимосвязи употребления алкоголя и развития агрессивных форм РПЖ. По нашим данным, прослежена взаимосвязь не только развития собственно РПЖ, но и наиболее агрессивных форм опухоли с ISUP 4 (сумма Глисона 8=4+4/3+5) у пациентов, употребляющих алкоголь ежедневно. В 2020 году проведен метаанализ по изучению данных о риске развития РПЖ в зависимости от дозы и вида употребляемого алкоголя (весь алкоголь, вино, пиво и крепкие спиртные напитки) [19]. Риск развития неагрессивного РПЖ линейно увеличивался при употреблении алкоголя, относительный риск — 1,04 при употреблении 14 грамм алкоголя в сутки (95% доверительный интервал = 1,02-1,06, I2 = 0%, три исследования) и, нелинейно, при употреблении пива (Pнелинейность = 0.045, четыре исследования). Повышенный риск отмечен в более низком диапазоне дозы алкоголя (ОР = 1,03, 95% ДИ = 1,01-1,05; 14 г/сут), при приеме 28 г/сут — 1,05 (95% ДИ = 1,01-1,08). Факт употребления вина не был существенно связан с риском развития неагрессивного РПЖ. По сравнению с непьющими, значимая положительная связь оказалась более очевидной при низких дозах (от 14 до 28г) употребления алкоголя (ОР = 1,12, 95% ДИ = 1,04–1,20 при 14 г / сут; ОР = 1,16, 95% ДИ = 1,03–1,31 при 28 г / сут; Pнелинейность = 0,005, три исследования), но при более высоких дозах при употреблении вина (ОР = 1,02, 95% ДИ = 0,90-1,16 при 28 г / сут, ОР = 1,35, 95% ДИ = 1,08-1,67 при 56 г /сут; Pнелинейность = 0,01, четыре исследования). Напротив, при меньших дозах пива риск РПЖ снижался (ОР = 0,85, 95% ДИ = 0,79–0,92 при 14 г/день; ОР = 0,79, 95% ДИ = 0,70–0,90 при 28 г/день, Pнелинейность < 0,001, четыре исследования). Общий факт употребления алкоголя не был связан с развитием агрессивного и неагрессивного типов РПЖ, но выявлена неоднородная связь между употреблением алкоголя и риском опухоли, с учетом типа алкоголя.

Из 27/340 исследований в базах данных PubMed и Web of Science содержалось 126 оценок воздействия различных видов алкоголя на риск РПЖ [20]. Значительно повышенный риск опухоли наблюдался у тех, кто употреблял алкоголь в малых (ОР = 1,08, P < 0,001), средних (ОР = 1,07, P < 0,01), больших (ОР = 1,14, P < 0,001) и очень больших (ОР = 1,18, P < 0,001) количествах, по сравнению с группой мужчин, не употреблявших алкоголь: выявлена значимая зависимость «доза-риск развития» (Pтенденция < 0,01).

5. Заключение

В ходе рандомного опроса РПЖ констатирован наиболее часто у пациентов молодого возраста, жителей г. Москва и Московской области, по сравнению с индивидами из остальных регионов. Выявлена взаимосвязь ранее установленного диагноза ХП и вероятности развития РПЖ в лидирующих по заболеваемости РПЖ регионах: в группе А — Москва и Московская область, в группе Б — Санкт-Петербург и Ленинградская область. Определена четкая взаимосвязь развития РПЖ с употреблением алкоголя, с корреляцией развития высокозлокачественных форм этой опухоли и кратности употребления алкоголя. В группе молодых (до 50 лет) пациентов с РПЖ оказалось больше мужчин с наследственными опухолями, что подчеркивает общемировые данные.

До сих пор исследований о закономерности развития РПЖ у мужчин путем влияния ацетальдегида (промежуточный продукт распада этанола) на повышение уровня эстрогенов не проводилось. Необходимо продолжить изучение подобной гипотезы для прогноза и профилактики прогрессирования клинически значимых новообразований простаты у мужчин молодого возраста. 

The additional file for this article can be found as follows: