Пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19), спровоцированная патогеном SARS-CoV-2, с момента своего стремительного глобального распространения в конце 2019 года, продолжает сохранять статус одной из наиболее значительных и комплексных угроз для систем общественного здоровья по всему миру. Несмотря на успехи в разработке и массовому внедрению эффективных вакцин, которые стали широко доступны и активно применяются населением в подавляющем большинстве государств, медицинское сообщество по-прежнему фиксирует возникновение новых случаев заболевания. Примечательно, что даже среди вакцинированных лиц наблюдаются эпизоды COVID-19, которые, вопреки ожиданиям, нередко характеризуются среднетяжелым или тяжелым течением. Особую тревогу вызывает тот факт, что значительная часть таких случаев сопровождается развитием вирусной пневмонии — серьезного поражения легочной ткани, являющегося ключевой причиной дыхательной недостаточности, госпитализаций и неблагоприятных исходов. Понимание того, как иммунный статус, сформированный вакцинацией, влияет на патогенез, выраженность воспалительного ответа, особенности повреждения альвеол, сосудистые осложнения и процессы фиброза при COVID-ассоциированной пневмонии, является критически важным. Такие знания необходимы для совершенствования подходов к прогнозированию тяжести болезни, оптимизации терапевтических стратегий, разработки новых профилактических мер и, в конечном итоге, снижения бремени этого опасного инфекционного заболевания.
1. Введение
COVID-19 — это опасное острое респираторное заболевание, впервые зафиксированное в 2019 году, возбудителем которого является представитель семейства Coronaviridae SARS-CoV-2 — бетакоронавирус B. В основном он передаётся воздушно-капельным путём, хотя невозможно исключить роль и алиментарного механизма распространения: доказана возможность выживаемости вируса на металлических, пластиковых и картонных поверхностях, а также способность к репликации в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека [1], [2], [3], [4].
Несмотря на то, что вирусное заболевание часто диагностируется на основании поражения дыхательной системы, обнаруживают тропность SARS-CoV-2 к нескольким типам клеток, расположенных в эпителии органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндотелии стенок сосудов, в сердечной, печеночной, нервной, репродуктивной, иммунной тканях [5], [6], [7], [8]. Особую тревогу вызывает способность вируса вызывать тяжелые респираторные осложнения у значительной части инфицированных: интерстициальную пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром, фиброз легких, нередко приводящие к дыхательной недостаточности, системным осложнениям и летальному исходу [8], [9].
Для сдерживания стремительного распространения инфекции и снижения уровня тяжёлых осложнений и летальных исходов, связанных с COVID-19, главным приоритетом для приложения знаний ученых всего мира стало создание эффективных иммунобиологических препаратов. В рекордно короткие сроки были разработаны и внедрены вакцины против SARS-CoV-2, ставшие ключевым инструментом в борьбе с пандемией, продемонстрировавшие снижение уровня госпитализации и смертности от COVID-19 [10], [11]. Тем не менее в условиях появления новых вариантов вируса и неоднородного иммунного ответа у разных категорий пациентов, остаются зафиксированными случаи тяжёлого течения заболевания и смерти как у невакцинированных, так и у вакцинированных лиц. Это требует углублённого анализа не только клинических, но и морфологических аспектов COVID-19 у разных групп пациентов. Патологоанатомическое исследование лёгких предоставляет возможность сопоставить морфологические изменения у групп лиц, подвергшихся и избежавших вакцинации. Такие данные позволяют оценить степень воздействия вакцинации на патогенез заболевания, выявить особенности иммунопатологических процессов, а также определить потенциальные защитные механизмы, активируемые после иммунизации. Данный обзор посвящен обобщению и анализу имеющихся данных о патоморфологических изменениях лёгочной ткани при COVID-ассоциированной пневмонии, возникающей у пациентов вне зависимости от вакцинации, уделяя особое внимание особенностям диффузного альвеолярного повреждения, васкулопатии, воспалительных реакций и вторичных инфекционных осложнений. Проведение такого анализа может внести существенный вклад в понимание влияния вакцинации на течение и исход COVID-19 с позиций патоморфологии, что имеет важное значение для оптимизации лечебной тактики, оценки эффективности вакцин и формирования прогнозов течения заболевания у разных групп риска.
2. Патогенез COVID-ассоциированной пневмонии и эпидемиологическая характеристика заболевания в зависимости от вакцинации
SARS-CoV-2 — заразный вирус, вызвавший в 2019 году вспышку заболеваемости в Китае, распространившись во все страны мира всего за несколько месяцев, став поводом для появления большого количество новостей, заголовки которых пестрели сообщениями о «пандемии». С момента регистрации первой смерти от данного недуга до настоящего момента зафиксировано более 7 млн. случаев летального исхода болезни, причем цифра эта не окончательна и ежедневно продолжает расти [12].
Особенностями SARS-CoV-2, как вирусной инфекции с точки зрения эпидемиологии, являются высокая скорость распространения, способность к мутациям, которая встречается и у других РНК-содержащих вирусов (зарегистрировано более 1800 случаев изменений вируса с момента его первого исследования), и формированию новых штаммов, таких как, например, Альфа, Дельта, Гамма и Омикрон с их вариантами, которые различаются по частоте возникновения, течению, характеру вызываемых осложнений и успешности вакцинации [13], [14], [16], [18]. Каждый вариант SARS-CoV-2 эволюционирует, становясь более патогенным, заражая и обходя иммунную систему хозяина, что приводит к повторным случаям заражениям из-за снижения эффективности вакцин и лечения [15].
В структуре вируса выделяют несколько белков, которые способствуют его адсорбции к клеткам различных тканей. Констатировано, что основным рецептором клеток, с которым связывается S-белок оболочки SARS-CoV-2, является рецептор к ангиотензин-превращающему ферменту 2 (АПФ2), который экспрессируют и альвеолоциты легких, холангиоциты печени, клетки ободочной кишки, кератиноциты пищевода, эпителиальные клетки подвздошной, прямой кишки, желудка и проксимальных канальцев почек [1], [2], [19]. Кроме того, входными воротами для SARS-CoV-2 является молекула CD147, экспрессируемая на эпителиальных клетках, эндотелиальных клетках, фибробластах, эритроцитах, тромбоцитах, гиппокампе, миндалинах, сердце, коже, в синовиальной суставной ткани, в моноцитах и Т-лимфоцитах [20], [21]. Таким образом, COVID-19 способен поражать все органы и ткани, с чем связаны обширные осложнения даже после благоприятного исхода заболевания [8], [22].
Понимание гистологических изменений тканей пораженных органов значительно облегчается при знании патогенеза патологического процесса на молекулярном уровне. Патогенез COVID-19 — каскад иммунопатологических реакций, где дисбаланс между врожденным и адаптивным иммунитетом определяет тяжесть заболевания. На начальном этапе SARS-CoV-2 поражает преимущественно эпителий дыхательных путей и альвеол, при этом вирус активно подавляет ранний интерфероновый ответ (IFN-I/III), что позволяет ему беспрепятственно размножаться. Это способствует активации моноцитов, макрофагов, запуску цитокинового шторма с массивным выбросом IL-6, вызывающего системное воспаление, а также TNF-α, повреждающего сосуды, и IL-1β, обладающего пирогенным эффектом [23]. Эти факторы, в сочетании с высвобождением нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), усугубляют процессы микротромбообразования.
По мере прогрессирования заболевания развивается дисфункция адаптивного иммунитета: у 20% пациентов с тяжелым течением формируются аутоантитела против интерферонов и фосфолипидов, что способствует развитию ДВС-синдрома [24]. На критических стадиях течения заболевания развивается полиорганная недостаточность: в легких формируется диффузное альвеолярное повреждение с микротромбозами и последующим фиброзом, в сердце — воспаление мышечного компонента, в почках — повреждение канальцев, в ЦНС — нейровоспалительные изменения. Однако необходимо не забывать, что новые варианты вируса, такие как Омикрон, например, демонстрируют измененный патогенез с преимущественным тропизмом к верхним дыхательным путям и сниженной цитотоксичностью, что объясняет их меньшую клиническую тяжесть [25], [26].
Анализируя данные статистик о распространенности проявления тех или иных симптомов заболевания, было выявлено, что в первых волнах пандемии наиболее часто встречающимся симптомом COVID-19 среди госпитализированных пациентов была пневмония: анализ данных, полученных в 25 исследованиях, показал, что среди 10,945 пациентов пневмония диагностировалась в 72% случаев, лишь в 20% случаев развивался острый респираторный дистресс-синдром [26]. Эпидемиологические данные из Китая и Италии также свидетельствовали, что пневмония была ведущим проявлением тяжелого течения инфекции, делая акцент на том, что у людей старше 60 лет данное проявление COVID-инфекции встречается чаще, чем у более молодых граждан [27], [28].
Однако в связи с внедрением вакцинации ситуация изменилась: частота и тяжесть COVID-ассоциированных пневмоний среди вакцинированного населения заметно снизилась [29], [30]. Обобщением исследований за 2021–2024 годы может стать мнение о том, что у привитых пациентов снижается как риск развития пневмонии в 3-5 раз, так и вероятность госпитализации на 60–80% [31], [34].
3. Патологоанатомическая картина лёгких при COVID-19
Патологоанатомическая картина лёгких при COVID-19 характеризуется рядом типичных изменений, отражающих тяжёлое поражение как альвеолярной, так и сосудистой составляющей лёгочной ткани.
Говоря о макроскопических признаках, отмечают патологические изменения сразу в обоих легких, они увеличиваются в объеме, при этом становясь плотными, «лаковыми», тяжёлыми, на разрезе тёмно-красного цвета с участками кровоизлияний. В дыхательных путях скапливается густой секрет. Характерно появление участков безвоздушности ткани, которые чередуются с очагами повышенного содержания воздуха [35], [36], [37]. Особенностью макроскопической картины трахеи, отмеченной в некоторых исследованиях стала «неравномерность геморрагических изменений слизистой оболочки, которые чаще отсутствовали или минимально проявлялись в проксимальной части и были умеренно/резко выражены в дистальной части и главных бронхах» [35].
Микроскопическая картина была достаточна разнообразна, хотя изменения зачастую диагностировали как вирусно-бактериальную пневмонию [38]. Основным морфологическим маркером вирусного поражения являлось диффузное повреждение альвеол, находящееся на различных стадиях развития, формирование участков гиалиноза в мембранах вследствие предшествующего воспаления; фибринозного экссудата и фиброза интерстициальной ткани [35], [36]. Были также отмечены отёк альвеолярных перегородок, гиперемия сосудов, частые кровоизлияния в альвеолярные пространства и интерстиций.
Повреждение затрагивало также эндотелий капилляров и мелких сосудов, часто наблюдаются микротромбы, диссеминированный внутрисосудистый свёртывательный синдром (ДВС-синдром). При присоединении вторичной бактериальной инфекции зачастую происходит формирование гнойных инфильтратов, абсцессов и бронхопневмонии [35], [36], [37], [38].
4. Результаты сравнительного анализа морфологических изменений у вакцинированных и невакцинированных пациентов
Оценка морфологических изменений лёгких у вакцинированных и невакцинированных пациентов с COVID-19 демонстрирует значительные различия в тяжести поражения [39], [40], [41], [43]. У вакцинированных пациентов степень выраженности диффузного альвеолярного повреждения существенно ниже: наблюдаются меньший объём поражённой паренхимы, реже развивается острый респираторный дистресс-синдром, что связано с более контролируемым иммунным ответом [44]. Тромбозы и васкулиты чаще регистрируются у невакцинированных и сопровождаются выраженным повреждением эндотелия сосудов, что приводит к множественным микротромбозам и осложнениям, включая тромбоэмболии и инфаркты лёгких. Воспалительный клеточный инфильтрат у вакцинированных менее интенсивен и представлен преимущественно лимфоцитами, тогда как у невакцинированных преобладают нейтрофилы, что говорит о более агрессивной воспалительной реакции. Вторичные бактериальные осложнения, такие как гнойные пневмонии и сепсис, значительно чаще встречаются у невакцинированных пациентов, особенно на фоне тяжёлого течения инфекции и снижения барьерной функции лёгочной ткани. Время от заражения до летального исхода у вакцинированных, как правило, больше, что может отражать более замедленное развитие патологических процессов благодаря ранее сформированному иммунному ответу.
5. Заключение
Результаты проведённого анализа свидетельствуют о наличии достоверных морфологических различий в структуре лёгочной ткани у вакцинированных и невакцинированных пациентов, умерших от COVID-19. У невакцинированных лиц преобладали выраженные признаки диффузного альвеолярного повреждения, васкулита, микротромбозов и вторичных бактериальных осложнений. Морфологическая картина у вакцинированных пациентов характеризовалась меньшей интенсивностью воспалительного процесса, преобладанием лимфоидного клеточного инфильтрата, сниженной частотой тромботических осложнений и более редким развитием острого респираторного дистресс-синдрома. Установлено также увеличение интервала между заражением и летальным исходом у вакцинированных пациентов, что может свидетельствовать о частичном протективном эффекте вакцинации на патогенез заболевания. Полученные данные подтверждают положительное влияние вакцинации на течение и морфологическое выражение COVID-ассоциированной пневмонии и подчёркивают актуальность дальнейших исследований, направленных на углублённое изучение иммунопатогенетических механизмов и гистологических проявлений заболевания с учётом вакцинального статуса.
The additional file for this article can be found as follows:
Further description of analytic pipeline and patient demographic information. DOI: