1. Введение

Окситоцин — нейропептид, который  продуцируется в крупноклеточных нейронах паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса. В этих структурах происходит экспрессия гена, кодирующего синтез окситоцина. После синтеза окситоцин транспортируется по аксонам нейронов в заднюю долю гипофиза — нейрогипофиз. В процессе транспорта он накапливается в везикулах, известных как тельца Геринга. По достижении нейрогипофиза окситоцин высвобождается через аксовазальные синапсы непосредственно в кровеносные капилляры, откуда поступает в системный кровоток и распределяется по организму. Секреция окситоцина регулируется разнообразными факторами, которые можно разделить на три основные группы. К физиологическим стимулам относятся (1) родовая деятельность и лактация. Кроме того, выделение окситоцина провоцируют (2) половое возбуждение и различные стрессовые состояния. На его продукцию влияют (3) фармакологические и химические факторы, такие как эстрадиол, серотонин и психоактивные вещества[1]

Долгое время окситоцин изучался в контексте женской репродуктивной системы — его роль в родах и лактации достаточно исследована. В последние годы накапливается всё больше данных о его значительном влиянии на мужской организм, социальное поведение, когнитивные процессы, эмоциональную регуляцию и патофизиологию различных нейродегенеративных заболеваний, что далеко выходит за рамки общепринятых трактовок его эффектов

[2][3][4][5][6][7]

певтического применения

На основе ресурсов PubMed, SpringerLink, Google Scholar, elibrary был проведен анализ публикаций, в которых представлены научные данные, посвященные изучению влияния окситоцина на мужской организм и его потенциальной роли в прогрессировании нейродегенеративных процессов у взрослых и детей. В рамках работы рассмотрены ключевые аспекты действия нейропептида в организме человека.

2. Результаты

Окситоцин (ОТ) действует через специфические окситоциновые рецепторы (OXTR), относящиеся к классу G-белок-связанных рецепторов. Они локализуются в центральной нервной системе (гипоталамус, миндалина, гиппокамп, префронтальная кора) и в периферических тканях (матка, молочные железы, сердце, почки, яички, предстательная железа).

Механизм активации начинается со связывания окситоцина с OXTR. Происходит запуск Gq-белок-зависимого пути и активация фосфолипазы C. Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат расщепляется на инозитолтрифосфат и диацилглицерин. Затем инозитолтрифосфат открывает кальциевые каналы в эндоплазматическом ретикулуме, повышая уровень внутриклеточного кальция, происходит связывание Ca²⁺ с кальмодулином и активация кальмодулин-зависимых киназ. Диацилглицерин в свою очередь активирует протеинкиназу C, регулируя экспрессию генов

[8]

Таким образом, увеличение дофамина в прилежащем ядре, подавление ГАМК в миндалине, активация глутаматергических NMDA-рецепторов обеспечиваются за счет активации кальмодулин-зависимых киназ. Они играют ключевую роль в передаче внутриклеточных сигналов, регулируя метаболические процессы, нейропластичность  и тонус мышц. Так, сокращение матки происходит при активации OXTR, повышении внутриклеточного кальция и сокращении гладких мышц во время родов. В молочных железах связывание с OXTR в миоэпителиальных клетках обеспечивает сокращение молочных желез и выброс молока. В яичниках и простате OXTR находятся в клетках Лейдига, усиливая синтез тестостерона и влияя на тонус гладких мышц. Его эффекты зависят от контекста, пола, генетики и состояния организма. Окситоцин стимулирует материнско-детскую и партнерскую связь. У женщин стимулирует роды и лактацию, у мужчин усиливает сперматогенез, эякуляцию. Он снижает активность миндалины, уменьшая страх и улучшает долговременные реакции в гиппокампе. При этом роль окситоцина в регуляции репродуктивной функции у мужчин, социального поведения и когнитивных процессов у взрослых и детей недостаточно изучена

[1][9]

3. Обсуждение

Современные исследования о роли окситоцина в мужской репродуктивной системе раскрывают его многогранное действие на физиологию, психологию и социальное поведение мужчин. Его эффекты существенно варьируются в зависимости от множества условий: наличия партнерских отношений, уровня стресса. При исследовании влияния окситоцина на мужские половые гормоны различных животных, авторы отмечают, что окситоцин способен стимулировать синтез тестостерона в клетках стенок извитых семенных канальцев. Однако при проведении исследований на культурах клеток Лейдига крыс были получены неоднозначные результаты: в одних случаях окситоцин усиливал выработку тестостерона, в других — не проявлял эффекта. Тем не менее следует признать, что окситоцин играет важную роль в синтезе ключевого андрогена — тестостерона [2], [10].

После получения данных на животных последующие исследования были проведены на человеке. В 2021 году  в проанализированных базах публикаций, посвященных исследованию эффектов окситоцина, было выявлено 29 статей, в которых сообщалось о сборе и анализе содержания нейропептида в биологических жидкостях — в образцах слюны и плазмы крови, с определением уровня окситоцина в зависимости от сексуальной активности, оцениваемых на основе данных пациентов. Исследования показали, что более высокие уровни окситоцина выявлялись у мужчин во время эякуляции. Обнаружение пиковых концентраций окситоцина в период мужской эякуляции позволяет предполагать, как минимум, сложное влияние окситоцина на сексуальную сферу. В связи с этим была выдвинута гипотеза о сложной роли окситоцина в модуляции сексуальных фантазий, которые имеют отношение к сексуальному желанию и помогают вызвать генитальное и сексуальное возбуждение. Согласно этой гипотезе, окситоцин может опосредованно участвовать в формировании эротических мыслей, которые формируют сексуальное влечение и способствуют физиологическим проявлениям возбуждения. Результаты исследований показывают, что окситоцин может быть ключевым посредником между психологическими и физиологическими аспектами половой жизни, влиять на половое поведение [11].

В исследовании C. Lui и соавторов

[12]

Следующая работа заключалась в изучении активации, сенсибилизации и десенсибилизации рецепторов окситоцина (OXTR), а также окситоциназ как потенциальных терапевтических инструментов [10]. Авторы выдвинули гипотезу о том, что предполагаемое существование рецепторов, связанных с G-белком, в виде димеров/олигомеров и целенаправленная активация специфических субъединиц G-белка окситоцином кажутся очень перспективными для терапевтического использования этого нейропептида. Окситоцин участвует в регуляции уровня андрогенов в органах мужской репродуктивной системы — яичках, придатках яичек, предстательной железе. Этот эффект осуществляется через активацию фермента 5α-редуктазы, который катализирует конверсию тестостерона в его более активную форму — 5α-дигидротестостерон. Таким образом, окситоцин усиливает активность андрогенов через 5α-редуктазу. 5α-дигидротестостерон очень важен для развития мужских половых признаков, поддержания сперматогенеза за счет ОТ-агонистов, функционирования простаты.

Окситоцин является ауто- и паракринным регулятором функции предстательной железы, поскольку был доказан локальный синтез данного гормона в предстательной железе и показано его взаимодействие с другими простатотропными гормонами (андрогенами, эстрогенами, вазопрессином). В связи с этим антагонисты рецепторов к вазопрессину типа V1 и агонисты рецепторов к вазопрессину типа V2 изучаются с точки зрения возможности лечебного воздействия на них при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и раке предстательной железы [13]. В работе Julien Demiselle и соавторов [14]  изучался сосудосуживающий эффект вазопрессина, который был обусловлен активацией рецепторов V1a. Кроме того, вазопрессин взаимодействует не только со своими классическими рецепторами (V1 и V2), но также активирует рецепторы окситоцина, что расширяет спектр его физиологических эффектов за счет стимуляции ограничения диуреза [15]. Через V2-рецепторы он усиливает торможение диурез, а через V1b и окситоциновые рецепторы может влиять на процессы коагуляции, оказывая прокоагулянтное действие. Благодаря этим свойствам вазопрессин и его аналоги рассматриваются как перспективные препараты в терапии сепсиса — как в монотерапии, так и в комбинации с норэпинефрином, особенно на ранних стадиях заболевания. Синергическое действие вазопрессина и окситоцина может играть важную роль в модуляции сосудистого тонуса, гемостаза и воспалительного ответа.

Рецепторы к окситоцину в предстательной железе обнаруживаются в эпителиальных и стромальных клетках в зависимости от вида млекопитающих. При этом экспрессия рецепторов к окситоцину в ткани гиперплазированной предстательной железе оказалась выше, чем в здоровой ткани. Кроме того, экзогенный окситоцин ускоряет пролиферацию эпителиальных клеток предстательной железы крысы и стромальных клеток предстательной железы человека. Предполагается, что OXTR участвуют в развитии аденомы простаты, и система регуляции продукции окситоцина может стать потенциальной новой мишенью для лечения аденомы простаты [13].

С другой стороны, стоит учесть, что в работе M. L. Gould  и H. D. Nicholson [16] было обнаружено, что окситоцин и андрогены по отдельности оказывают стимулирующее пролиферацию действие на андрогеннезависимые раковые клетки, но при совместном воздействии их комбинированное применение не приводит к усилению роста опухоли. Это указывает на возможный антагонистический/модулирующий эффект при совместном действии гормонов.

Косвенное влияние окситоцина на миграцию клеток рака предстательной железы было изучено в работе Miao Zhong и соавторов [17]. Ученые исследовали экспрессию OXTR в тканях и клетках предстательной железы. При проведении ПЦР было обнаружено, что мРНК окситоцина присутствует во всех исследованных клеточных линиях предстательной железы, что подтверждает экспрессию мРНК в предстательной железе человека. Это, в свою очередь,  подтверждает предположение о потенциальной аутокринной/паракринной роли окситоцина в функционировании предстательной железы человека в норме и при её заболеваниях [12]. Кроме того, окситоцин вызывает миграцию раковых клеток предстательной железы. Окситоциновые рецепторы связаны с несколькими G-белками, включая Gq и Gi. При этом, эти G-белки могут передавать сигналы окситоцина по различным внутриклеточным путям, что приводит к изменению клеточным функций. Было показано, что миграция клеток рака предстательной железы связана с активацией рецепторов, которые взаимодействуют исключительно с Gi-белком. Следовательно, окситоцин может вызывать миграцию клеток рака предстательной железы, если эндогенные рецепторы окситоцина эффективно взаимодействуют с Gi-белками.

В целом, современные исследования демонстрируют, что окситоцин является ключевым регулятором мужской репродуктивной системы, влияет на социальное поведение, половую функцию и эндокринную регуляцию, андрогенный метаболизм и развитие патологии простаты. Нарушение регуляции выработки и действия окситоцина может способствовать бесплодию, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и прогрессированию рака [12].

Была показана важная роль окситоцина в регуляции когнитивных процессов [18], [19], [20]. Клинические исследования свидетельствуют о значимом влиянии окситоцина на когнитивно-поведенческие характеристики у пациентов с расстройствами аутистического спектра (РАС): окситоцин способствует сохранению социальной информации и сокращению повторяющихся действий у лиц с РАС. В работе [21] отмечается, что введение экзогенного окситоцина пациентам с диагнозом аутизм, уменьшало основные проявления аутистического повторяющегося поведения. На фоне приема окситоцина со временем уменьшалась не только тяжесть нарушений поведения, но и количество различных стереотипных, повторяющихся наборов интересов и занятий. Полученные данные свидетельствуют о том, что окситоцин может играть определенную роль в тяжести распространенного компульсивного/повторяющегося поведения при РАС [18], [21].

Особый интерес представляют результаты исследований на подростке с РАС с применением интраназального введения окситоцина. В ходе клинических испытаний, проводившихся в течение 2–6 месяцев, было зафиксировано: улучшение параметров социального взаимодействия, развитие коммуникативных навыков, повышение способности к распознаванию социальных сигналов. Эти результаты позволяют говорить о том, что длительный прием назального спрея с окситоцином является перспективным и хорошо переносимым средством для лечения социальных нарушений у пациентов с РАС

[19]

В следующей работе ученые оценили экспрессию гена рецептора окситоцина (OXTR) в ткани височной коры головного мозга с помощью количественной полимеразной цепной реакции. Анализ метилирования ДНК центра, который регулирует экспрессию OXTR, выявил повышение статуса метилирования ДНК у лиц с аутизмом по сравнению с контрольными образцами. А экспрессия мРНК OXTR в тканях височной коры головного мозга пациентов с аутизмом была снижена по сравнению с контрольной группой. Таким образом, появились доказательства роли OXTR и сигнального пути окситоцина в этиологии аутизма, но до сих пор не хватает опренделенности в понимании данного вопроса среди исследователей, что, скорее всего, связано с гетерогенной природой РАС и огромным количеством генов, вовлеченных в данный патологический процесс [22].

Интересен тот факт, что у лиц с аутизмом изменяется содержание нейропептида окситоцина в сыворотке крови. В исследовании LeeAnne Green и соавторов [23], используя окситоциновую антисыворотку  с различной специфичностью к пептидным формам, было проведено определение окситоцина в плазме крови у взрослых пациентов с аутистическим расстройством и контрольной группы без психических расстройств. Было выявлено снижение окситоцина  в плазме у пациентов  с аутизмом. Авторы работы связали пониженный уровень окситоцина в плазме крови с увеличением содержания связанной (неактивной) формы окситоцина. Полученные результаты свидетельствуют о том, что нарушения в обмене пептидов окситоцина у детей с аутизмом могут играть важную роль в развитии этого синдрома.

На данный момент нет доказательств того, что окситоцин провоцирует развитие РАС. Напротив, исследования показывают, что у людей с аутизмом часто наблюдается дисфункция окситоциновой системы, как следствие заболевания. Однако это обстоятельство позволяет говорить о том, что использование окситоцина в лечении может улучшать социальные и коммуникативные навыки у людей с РАС [4], [24].

В ряде работ представлены результаты изучения механизмов влияния окситоцина на развитие болезни Альцгеймера. Память социального распознавания — это когнитивный механизм, позволяющий запоминать, узнавать и различать других особей своего вида по их социальным сигналам. Это играет важную роль для здорового социального поведения, формирования связей и стабильных социальных отношений. При болезни Альцгеймера нарушается узнавание даже близких людей, что создает проблемы как для пациента, так и для его окружения. Согласно теории Leslie Brothers [25], за социальное поведение отвечает сложная нейронная сеть, включающая кору нижней части височной доли (ее функция — распознавание лиц), миндалевидное тело (распознавание эмоций), верхнюю височную борозду (распознавание биологического движения), систему зеркальных нейронов (эмпатия) и области височно-теменного узла. Эта сеть контролирует разные формы мотивированного социального поведения, такие как агрессия в целях защиты, социальная память, родительское поведение и общение. Важно, что окситоцин, вазопрессин и их рецепторы присутствуют во всех областях этой сложной нейронной сети, что говорит об их существенной роли в регуляции социального поведения [26], [27].

Согласно исследованию Y.-T. Lin и соавторов [28], окситоцин играет ключевую роль в регуляции памяти социального распознавания. Эксперименты с использованием трехкамерного теста на общительность показали, что у мышей с удаленным геном OXTR (рецептора окситоцина) в областях CA2/CA3a гиппокампа нарушалось формирование памяти социального распознавания. Такие мыши испытывали трудности с сохранением долгосрочной памяти: через 7 дней после обучения их память о социальных взаимодействиях ухудшалась по сравнению с мышами дикого типа. Это указывает на то, что передача сигналов через рецепторы окситоцина играет важную роль для сохранения информации о социальных контактах в долгосрочной перспективе.

Исследования, представленные в работе Junpei Takahashi и соавторов [29], показывают, что окситоцин положительно влияет на пространственную память. Эксперименты на мышах линии ddY, в которых окситоцин в исходной форме вводился в мозг интрацеребровентрикулярно или в виде спрея в нос (интраназально), продемонстрировали восстановление пространственной памяти, нарушенной введением бета-амилоида 25-35. При этом блокирование OХТR отменяло положительный эффект окситоцина на спонтанное чередование и ухудшало пространственную память. Полученные данные указывают на то, что окситоцин также способен участвовать в восстановлении нарушенной пространственной памяти при нейродегенеративных заболеваниях. Более перспективным представляется интраназальное введение, так как этот метод неинвазивен и удобен в применении.

В связи с тем, что активация микроглии играет важную роль в развитии болезни Альцгеймера, Maria Clara Selles и соавторы [30] изучили способность различных веществ подавлять ее активность. Они обнаружили, что у старых мышей линии APP/PS1 (модели болезнь Альцгеймера) в области CA1 гиппокампа наблюдалась повышенная иммунореактивность маркера активированной микроглии, что свидетельствовало о ее активации. Интраназальное введение окситоцина приводило к снижению этой иммунореактивности вокруг амилоидных бляшек по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор. При этом было показано, что интраназальное введение окситоцина приводило к уменьшению площади бляшек и снижению иммунореактивности β-амилоидного пептида в гиппокампе. Кроме того, нейропептид оказывал влияние на морфологию амилоидных бляшек: у опытных групп мышей, получавших окситоцин, были обнаружены бляшки с более плотным ядром по сравнению с контрольными группами. Поскольку гиперактивация микроглии усугубляет повреждение нейронов при болезни Альцгеймера, способность окситоцина подавлять этот процесс является потенциальной перспективой для терапии этого заболевания [30].

При болезни Альцгеймера нейровоспаление сопровождается избыточной выработкой провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и TNFα, а также активацией ферментов, участвующих в синтезе медиаторов воспаления. Экспериментальные данные указывают на противовоспалительные свойства окситоцина. Предварительная обработка клеток микроглии окситоцином снижала синтез провоспалительных цитокинов, индуцированный липополисахаридом. Этот противовоспалительный эффект окситоцина был обусловлен ингибированием киназ, воздействующих на eIF-2α — ключевой участник трансляции белка, что приводило к подавлению сигнального пути стресса (p-eIF-2α-ATF4) и снижению экспрессии TNFα и IL-6. Таким образом, окситоцин оказывает противовоспалительное действие, воздействуя на ключевые звенья воспалительного процесса при болезни Альцгеймера [31].

В работе Lin Yuan и соавторов [32] предварительная обработка первичной микроглии и клеток микроглии BV-2 окситоцином существенно снижала активацию микроглии, вызванную повреждающим действием липополисахарида. Это проявлялось в уменьшении выработки и высвобождения циклооксигеназы-2 и индуцибельной синтазы оксида азота. Нейровоспаление, характеризующееся накоплением провоспалительных цитокинов в глии, способствует повреждению нейронов и развитию нейродегенеративных заболеваний. В связи с этим важной стратегией лечения болезни Альцгеймера является подавление нейровоспаления, и окситоцин рассматривается как потенциальное терапевтическое средство для достижения этой цели.

Одним из симптомов болезни Альцгеймера является повышенная тревожность, что делает анксиолитический эффект окситоцина особенно интересным. Влияние нейропептида на уровень тревоги исследовали с помощью теста «Темно-светлая камера». При введении окситоцина в паравентрикулярное ядро гипоталамуса и активации TRP-каналов у самцов крыс было зафиксировано снижение тревожности, что актуально для болезни Альцгеймера, при которой проявляется повышенная тревожность [33].

4. Заключение

На данный момент показана многофункциональная роль окситоцина в мужской репродуктивной системе. Он модулирует синтез тестостерона, что указывает на его значение для андрогенного метаболизма. Однако вариабельность его эффектов — стимуляция или отсутствие реакции в клетках Лейдига говорит о контекстной зависимости его эффектов, которая может определяться гормональным фоном, состоянием рецепторов или локальными факторами микроокружения. Пиковые концентрации окситоцина во время эякуляции подтверждают его роль в реализации психосексуальных и физиологических процессов.

При расстройствах аутистического спектра введение окситоцина может вызывать позитивный терапевтический эффект за счет улучшения социального распознавания и снижения стереотипное поведение пациентов. Однако его эффекты во многом зависят от индивидуальных особенностей пациентов, включая метилирование гена OXTR и нарушения обработки пептидных форм окситоцина.

При болезни Альцгеймера окситоцин способен оказать нейропротекторное действие за счет уменьшения амилоидных бляшек,  клинически восстанавливая пространственную память и снижая уровень тревожности. Есть все основания говорить о перспективности терапевтического использования окситоцина, но для этого необходимо продолжить изучение его долгосрочных эффектов и разрабатывать персонализированные схемы терапии с учетом пола, генетики и гормонального фона.

The additional file for this article can be found as follows: