1. Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляют собой гетерогенную группу хронических, рецидивирующих, иммуноопосредованных воспалительных состояний, характеризующихся персистирующим или интермиттирующим трансмуральным или поверхностным поражением различных отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных как с локальными, так и с системными экстраинтестинальными проявлениями, и обладающих мультифакторной этиологией [1].

Основными нозологическими формами ВЗК являются болезнь Крона (БК), характеризующаяся сегментарным, трансмуральным воспалением, способным поражать любой отдел пищеварительного тракта от ротовой полости до ануса, и язвенный колит (ЯК), проявляющийся непрерывным воспалением слизистой оболочки толстой кишки, начинающимся в прямой кишке и распространяющимся проксимально [2]. Несмотря на значительные достижения в исследованиях, точный патогенез ВЗК остается многофакторным и не до конца изученным, однако принято считать, что в его развитие вовлечены сложные взаимодействия между генетической предрасположенностью, дисфункцией кишечного микробиома, нарушением целостности эпителиального барьера и воздействием факторов внешней среды [3]. Доказано, что как ЯК, так и БК имеют существенную и пересекающуюся генетическую компоненту, с идентификацией множества локусов восприимчивости, связанных с иммунным ответом и аутофагией, таких как NOD2/CARD15 [4]. В последние десятилетия отмечается глобальный рост распространённости ВЗК, особенно в индустриально развитых странах, что подчеркивает важность изучения влияния факторов внешней среды [5].

Витамин D, традиционно известный своей ключевой ролью в метаболизме кальция и фосфора, является стероидным гормоном с плейотропными функциями, включая значимые иммуномодулирующие свойства [6]. Эпидемиологические данные и экспериментальные исследования последних лет убедительно демонстрируют тесную связь между уровнем витамина D и развитием широкого спектра хронических заболеваний, включая аутоиммунные и воспалительные состояния [7]. В контексте ВЗК дефицит витамина D является часто встречающимся коморбидным состоянием, несмотря на то что в клинических рекомендациях по ведению пациентов с ВЗК настоятельно рекомендуется рутинное применение добавок витамина D для профилактики остеопороза, повышенный риск которого ассоциирован с хроническим воспалением, мальабсорбцией и длительным приемом глюкокортикоидов [8].

Причина высокой распространенности дефицита витамина D у пациентов с ВЗК носит многофакторный характер и, вероятно, связана как с нарушениями его абсорбции из-за воспалительных изменений в кишечнике, обширных резекций тонкой кишки, так и с изменениями метаболизма [9]. Однако существует гипотеза о двунаправленной связи, согласно которой дефицит витамина D не только является следствием заболевания, но и может способствовать инициации ВЗК и влиять на его активность и тяжесть [10]. Многочисленные когортные и наблюдательные исследования в различных популяциях демонстрируют корреляцию между низкими уровнями витамина D в сыворотке крови и повышенным риском развития ВЗК, а также усилением воспалительной активности заболевания [11]. При этом, по имеющимся данным, уровни витамина D одинаково снижены как у пациентов с язвенным колитом, так и с болезнью Крона, что указывает на отсутствие значимых различий между нозологическими формами в отношении степени его дефицита [12]. Предполагается, что активная форма витамина D, 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D), оказывает свои иммуномодулирующие эффекты на локальном уровне в эпителии кишечника [13]. Через взаимодействие с рецептором витамина D (VDR), который широко экспрессируется на клетках иммунной системы и эпителиоцитах кишечника, 1,25(OH)2D координирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет, модулируя продукцию провоспалительных цитокинов, способствуя дифференцировке регуляторных Т-клеток и поддерживая целостность кишечного эпителиального барьера [4]. Тем не менее поскольку статус витамина D тесно связан с такими факторами, как расовая принадлежность, географическая широта, диетические привычки и генетическая предрасположенность, крайне важно проводить исследования, направленные на понимание этих взаимосвязей в различных этнических и географических группах [5].

В рамках настоящего исследования, с целью изучения взаимосвязи между статусом витамина D и ВЗК у жителей Республики Крым, были отобраны группы пациентов с диагностированной болезнью Крона и язвенным колитом, а также сопоставимая по возрасту и полу контрольная группа из 120 здоровых добровольцев [6]. У всех участников исследования была определена концентрация 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в сыворотке крови как основной маркер статуса витамина D [7]. Целью данного исследования являлось изучение ассоциаций между уровнем витамина D и различными аспектами ВЗК, включая его наличие, тип (БК или ЯК) и активность заболевания, в условиях специфической этнической и климатической характеристики популяции Крыма [8].

2. Методы и принципы исследования

2.1. Пациенты    

В данное ретроспективное исследование были включены пациенты с подтвержденным диагнозом ВЗК, которые обращались в гастроэнтерологическое отделение Республиканской клинической больницы имени Н.А. Семашко в Симферополе, Республика Крым, в период с января 2023 года по декабрь 2024 года. Диагнозы ЯК и БК были установлены в соответствии с общепринятыми международными диагностическими критериями, включая клинические симптомы, результаты эндоскопического исследования с гистологической верификацией и данные лучевой диагностики [9].

Критерии включения:

– возраст пациентов ≥ 18 лет;

– наличие установленного диагноза ЯК или БК.

Критерии исключения:

– наличие сопутствующих тяжелых органических заболеваний сердца, печени, почек или других систем, способных влиять на метаболизм витамина D или имитировать симптомы ВЗК;

– пациенты с выраженным истощением (кахексией) или клинически значимыми синдромами мальабсорбции, не связанными непосредственно с активностью ВЗК, которые могли бы исказить оценку статуса витамина D.

В качестве контрольной группы были включены 120 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу, проходивших плановое профилактическое обследование в той же больнице в аналогичный период. Данные пациентов были обезличены.

2.2. Измерение уровня витамина D в сыворотке крови

У всех участников исследования (пациентов с ВЗК и здоровых добровольцев контрольной группы) были взяты образцы периферической венозной крови. Концентрация 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в сыворотке крови, являющаяся основным циркулирующим маркером статуса витамина D, измерялась с использованием коммерческого набора для иммуноферментного анализа (ELISA) (IDS, Великобритания) на автоматическом планшетном ридере Model 680 (Bio-Rad, США). Уровни витамина D в сыворотке крови классифицировались в соответствии с критериями, предложенными Институтом медицины (Institute of Medicine, IOM) [2]: достаточный уровень: ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л), недостаточность: от 10 до < 20 нг/мл (от 25 до < 50 нмоль/л), дефицит: < 10 нг/мл (< 25 нмоль/л).

2.3. Оценка активности заболевания

Оценка клинической активности заболевания проводилась индивидуально для каждой нозологической формы ВЗК. У пациентов с ЯК активность заболевания оценивалась по валидированной шкале Мейо (Mayo Score) [11]. Заболевание классифицировалось по четырем категориям: ремиссия, легкая, умеренная и тяжелая активность. У пациентов с БК оценка клинической активности осуществлялась с использованием индекса Харви-Брэдшоу (Harvey-Bradshaw Index, HBI) [2]. Активность заболевания также подразделялась на четыре стадии: ремиссия, легкая, умеренная и тяжелая.

2.4.Статистический анализ

Статистический анализ данных проводился с использованием программного обеспечения Statistica 14.0. Непрерывные переменные были представлены в виде среднего значения ± стандартного отклонения (SD) и сравнивались между группами с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Категориальные переменные были представлены в виде абсолютных частот и процентов, а их сравнение между группами осуществлялось с помощью критерия хи-квадрат (χ²). Статистически значимыми считались различия при значении двустороннего P < 0,05.

3. Основные результаты

В когорту исследования были включены 235 участников: 65 пациентов с верифицированным диагнозом язвенного колита, 50 пациентов с болезнью Крона и 120 здоровых добровольцев, составивших контрольную группу. Демографические характеристики участников распределились следующим образом: среди 65 пациентов с язвенным колитом 36 были мужчинами (55,4%) и 29 женщинами (44,6%), их возраст варьировался от 19 до 62 лет, а средний возраст составил 42,6 ± 13,8 года.

В группе из 50 пациентов с болезнью Крона 28 были мужчинами (56,0%) и 22 женщинами (44,0%), возрастной диапазон составил от 20 до 65 лет, со средним возрастом 43,1 ± 12,9 года. Контрольная группа из 120 здоровых добровольцев включала 65 мужчин (54,2%) и 55 женщин (45,8%), с возрастом от 19 до 70 лет и средним возрастом 45,2 ± 16,7 года.

Статистический анализ не выявил статистически значимых различий между тремя группами по полу, возрасту и другим исходным демографическим характеристикам (P > 0,05), что обеспечило сопоставимость групп для дальнейшего анализа. Средняя концентрация 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в сыворотке крови у пациентов с язвенным колитом составила 17,3 ± 6,5 нг/мл, у пациентов с болезнью Крона — 16,8 ± 6,9 нг/мл, тогда как в контрольной группе здоровых добровольцев этот показатель был существенно выше и составил 28,5 ± 7,2 нг/мл. Различия в уровнях 25(OH)D между группами ВЗК и контрольной группой были статистически значимыми (P < 0,05). Это подтверждает высокую распространенность дефицита или недостаточности витамина D среди когорты пациентов с ВЗК, проживающих в Республике Крым.

У пациентов с язвенным колитом была выявлена обратная корреляция между уровнем 25(OH)D в сыворотке крови и степенью клинической активности заболевания. Концентрация 25(OH)D была статистически значимо ниже в группах пациентов с умеренной и тяжелой степенью активности ЯК по сравнению с пациентами в стадии ремиссии или с легкой степенью активности (P < 0,05 для обоих сравнений). Это указывает на то, что более низкий уровень витамина D ассоциируется с более выраженным воспалительным процессом при язвенном колите.

В данной исследуемой когорте пациентов с болезнью Крона не было зарегистрировано случаев с легкой формой клинической активности заболевания. Анализ показал, что у пациентов с болезнью Крона средней и тяжелой степени активности концентрация 25(OH)D в сыворотке крови была статистически значимо ниже (P < 0,05) по сравнению с пациентами, находящимися в стадии ремиссии. Полученные данные согласуются с результатами, выявленными для язвенного колита, и подтверждают ассоциацию между дефицитом витамина D и повышенной активностью заболевания при болезни Крона.

4. Обсуждение

Основной целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение уровня 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в сыворотке крови у пациентов с ЯК и БК в Республике Крым в сравнении со здоровыми контрольными субъектами, а также оценка корреляции между статусом витамина D и клинической активностью заболевания. Полученные результаты убедительно демонстрируют, что концентрация 25(OH)D у пациентов с ВЗК как в стадии ремиссии, так и в активной фазе, статистически значимо ниже по сравнению со здоровыми лицами. Более того, выявлена четкая обратная зависимость: наименьшие уровни витамина D наблюдались у пациентов с наиболее выраженной активностью заболевания. Эти данные согласуются с многочисленными международными исследованиями, указывающими на существенную роль дефицита витамина D в патогенезе и прогрессировании ВЗК, и предоставляют важную региональную информацию о статусе витамина D у пациентов с ВЗК в Республике Крым.

Исторически ВЗК долгое время считались относительно редкими заболеваниями в регионах Восточной Европы и Азии, однако в последние десятилетия отмечается устойчивый рост их распространённости, что может быть связано с урбанизацией, изменением образа жизни, пищевых привычек и воздействием других факторов окружающей среды. Общепринятая патогенетическая модель ВЗК предполагает, что у генетически предрасположенных лиц факторы внешней среды влияют на кишечный микробиом, вызывая его дисбиоз, что, в свою очередь, приводит к активации как врожденных, так и адаптивных иммунных механизмов кишечника. Эта дисрегуляция иммунного ответа на комменсальную микрофлору инициирует и поддерживает хроническое воспаление, что в конечном итоге приводит к структурным и функциональным повреждениям кишечной стенки. В этом контексте, хроническая инфекция и персистирующая иммунная активация выступают ключевыми факторами, определяющими развитие и прогрессирование ВЗК.

Витамин D, будучи жирорастворимым стероидным производным, обладает не только фундаментальной биологической активностью в метаболизме кальция и фосфора, поддерживая гомеостаз костной ткани и обеспечивая нормальный рост и развитие организма, но и мощными иммуномодулирующими свойствами. Многочисленные исследования показали, что рецептор витамина D (VDR) широко экспрессируется на различных клетках иммунной системы, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки и лимфоциты. При бактериальной или вирусной инфекции, а также под воздействием других провоспалительных стимулов, эти иммунные клетки распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) через рецепторы врожденного иммунитета, что приводит к повышающей регуляции экспрессии VDR и 1α-гидроксилазы (CYP27B1) — фермента, который катализирует преобразование неактивной формы витамина D (25(OH)D) в его биологически активную форму (1,25(OH)2D). Активированный 1,25(OH)2D связывается с VDR, образуя комплекс, который транслоцируется в ядро, где регулирует транскрипцию множества генов, участвующих в иммунном ответе, включая гены, кодирующие антимикробные пептиды, такие как кателицидин и β-дефенсины. Таким образом, VDR является критически важной биомолекулой, опосредующей протективное действие витамина D против инфекций и его регуляторную роль в поддержании иммунного гомеостаза.

В настоящем исследовании, охватившем 65 пациентов с язвенным колитом, 50 пациентов с болезнью Крона и 120 здоровых добровольцев из контрольной группы, были измерены уровни 25(OH)D в сыворотке крови. Результаты четко показали, что средняя концентрация 25(OH)D у пациентов с язвенным колитом (17,3 ± 6,5 нг/мл) и болезнью Крона (16,8 ± 6,9 нг/мл) была статистически значимо ниже, чем у здоровых добровольцев контрольной группы (28,5 ± 7,2 нг/мл) (P < 0,05 для обоих сравнений). Это убедительно свидетельствует о повсеместном дефиците витамина D среди пациентов с ВЗК в исследуемой популяции.

Дальнейший анализ активности заболевания по шкале Мейо для ЯК показал, что уровни 25(OH)D в сыворотке крови у пациентов с умеренной (13,5 ± 5,2 нг/мл) и тяжелой (11,2 ± 4,8 нг/мл) степенью активности были значительно ниже по сравнению с пациентами в стадии ремиссии (21,5 ± 6,1 нг/мл) или с легкой формой ЯК (18,8 ± 5,7 нг/мл) (P < 0,05 для всех сравнений), что указывает на тесную связь между обострением ЯК и снижением уровня витамина D. Аналогично, при анализе пациентов с БК по индексу Харви-Брэдшоу, было обнаружено, что уровни 25(OH)D у пациентов с умеренной (12,8 ± 5,5 нг/мл) и тяжелой (10,5 ± 4,7 нг/мл) степенью активности были значительно ниже по сравнению с пациентами в стадии ремиссии (20,1 ± 6,0 нг/мл) (P < 0,05), что подтверждает ассоциацию обострения БК с низким уровнем витамина D в сыворотке крови. Эти результаты, полученные в Крымской популяции, полностью согласуются с выводами других исследований в различных этнических и географических группах пациентов, которые также выявили более низкий уровень витамина D у пациентов с ВЗК и его корреляцию с активностью заболевания.

Несмотря на то, что данные продолжают подтверждать значимость витамина D в патогенезе ВЗК, сложный и многогранный метаболизм витамина D в организме человека, а также его плейотропные эффекты на иммунный ответ, затрудняют полное выяснение всех лежащих в основе механизмов. Кроме того, данное исследование было проведено на относительно небольшой выборке пациентов в Республике Крым, что является его ограничением и требует дальнейшего подтверждения выявленных закономерностей в более масштабных и проспективных клинических исследованиях с привлечением репрезентативных популяционных когорт. Тем не менее, полученные результаты подчеркивают важность регулярного мониторинга уровня витамина D у пациентов с ВЗК и обосновывают необходимость своевременной коррекции его дефицита в качестве потенциального компонента комплексной терапии, направленной на улучшение клинических исходов и поддержание ремиссии.

В реальной клинической практике зачастую наблюдается недостаточная осведомленность специалистов о необходимости рутинного определения уровня витамина D в сыворотке крови и его последующей коррекции. Более того, использование витамина D для первичной профилактики ВЗК или предотвращения рецидивов заболевания в настоящее время остается предметом активных научных дискуссий и требует дальнейшего изучения в рамках контролируемых клинических испытаний. Отсутствие единого консенсуса относительно оптимальных дозировок витамина D для пациентов с ВЗК, а также недостаточность доказательной базы для рутинного назначения добавок пациентам без подтвержденного дефицита, создают дополнительные клинические вызовы. На молекулярном уровне, полные механизмы, посредством которых витамин D оказывает свои иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты при ВЗК, остаются недостаточно изученными.

Дальнейшие фундаментальные исследования в этой области критически важны для понимания патогенеза заболевания и разработки таргетных, более эффективных терапевтических стратегий. Данное исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации полученных результатов.

Во-первых, относительно небольшой размер выборки и его одноцентровый характер (проведение в Республиканской клинической больнице имени Н.А. Семашко в Симферополе) ограничивают экстраполяцию полученных результатов на всю популяцию пациентов с ВЗК в Республике Крым или за ее пределами, что требует проведения мультицентровых исследований с большей выборкой.

Во-вторых, отсутствие лонгитудинального наблюдения не позволяет оценить динамику уровней витамина D с течением времени и установить причинно-следственные связи между изменением статуса витамина D и динамикой клинической активности заболевания (например, наступлением ремиссии или обострением). Для определения оптимальной стратегии скрининга, профилактики и коррекции дефицита витамина D у пациентов с ВЗК необходимы дальнейшие проспективные когортные исследования, включающие долгосрочное наблюдение и анализ влияния заместительной терапии витамином D на течение заболевания и качество жизни пациентов.

5. Заключение

Полученные результаты данного исследования убедительно продемонстрировали, что концентрация 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в сыворотке крови у пациентов как с язвенным колитом, так и с болезнью Крона, была статистически значимо ниже по сравнению с показателями в контрольной группе здоровых добровольцев. Этот факт согласуется с данными мировых исследований, указывающими на высокую распространенность дефицита или недостаточности витамина D среди когорты пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, что может быть обусловлено множеством факторов, включая мальабсорбцию из-за воспалительных изменений в слизистой оболочке кишечника, ограничение диеты, снижение инсоляции и изменение метаболизма витамина D вследствие хронического воспаления.

Более того, в ходе анализа была выявлена четкая взаимосвязь между уровнем витамина D и клинической активностью заболевания. У пациентов с более тяжелыми формами язвенного колита и болезни Крона отмечались значительно более низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови по сравнению с пациентами, находящимися в стадии ремиссии или имеющими легкую степень активности заболевания. Этот инверсный корреляционный паттерн подчеркивает потенциальную роль витамина D не только как индикатора общего состояния здоровья, но и как фактора, модулирующего воспалительную реакцию при ВЗК. Предполагается, что недостаток витамина D может способствовать усилению иммунного дисбаланса, нарушению целостности кишечного эпителиального барьера и пролонгации воспалительного процесса, что в совокупности приводит к более выраженным клиническим проявлениям. Принимая во внимание подтвержденный дефицит витамина D у пациентов с ВЗК и его ассоциацию с тяжестью заболевания, становится очевидной необходимость уделять пристальное внимание статусу витамина D в рутинной клинической практике. Это обстоятельство позволяет рассматривать целенаправленную коррекцию дефицита витамина D, а именно его пероральное или парентеральное введение, в качестве потенциального адъювантного терапевтического подхода в комплексном лечении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

Добавление витамина D может не только способствовать улучшению минеральной плотности костей, что является актуальной проблемой у данной когорты пациентов, но и потенциально модулировать иммунный ответ, снижая активность воспаления в кишечнике. Однако для определения оптимальных протоколов дозирования, продолжительности терапии и оценки ее долгосрочного влияния на течение заболевания, а также для полного понимания молекулярных механизмов действия витамина D при ВЗК, необходимы дальнейшие крупномасштабные, проспективные, рандомизированные контролируемые исследования.

The additional file for this article can be found as follows: