1. Введение

Представления о микро- и макроэлементозах — заболеваниях и патологических состояниях, которые вызываются избытком, дефицитом или дисбалансом элементов в организме человека — претерпевают новый этап в своем развитии. Не вызывает сомнения значительная роль макро- и микроэлементов в многообразных функциях всего организма и каждой клетки в отдельности.

Анализ многочисленных публикаций российских и зарубежных исследователей указывает на определяющее влияние дисбаланса макро- и микроэлементного обмена на формирование различных патологических процессов у детского населения. [1][2][3] диагностируется примерно в трети случаев нефрологических заболеваний, причем показатели заболеваемости стабильно демонстрируют ежегодный прирост. Формирование хронической почечной недостаточности как исхода ХБП представляет собой крайне тяжелое патологическое состояние, которое зачастую манифестирует[4]

Почки играют центральную роль в поддержании гомеостаза воды, электролитов и минералов. По мере ухудшения функции почек нарушается их способность регулировать эти процессы, что приводит к дисбалансу многих веществ, включая важные макро- и микроэлементы, такие как цинк, магний и железо. Выделяют следующие механизмы, которые приводят к дисбалансу макро- и микроэлементов при ХБП у детей:

1. Снижение клубочковой фильтрации ведет к задержке веществ, которые в норме выводятся почками.

2. Нарушение тубулярной функции может привести как к снижению реабсорбции, так и к нарушению секреции.

3. Воспаление и уремические токсины. Хроническое системное воспаление, характерное для ХБП, влияет на метаболизм и усвоение макро- и микроэлементов. Уремические токсины могут ингибировать ферменты и транспортные белки в организме, что связано с их накоплением при.

4.

. Пациентам с ХБП часто рекомендуют ограничивать потребление калия, фосфора, натрия, что может привести к недостаточному поступлению других важных питательных веществ, включая макро- и микроэлементы.

5. Нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте,

6. Гемодиализ, перитонеальный диализ могут приводить к потере некоторых макро- и микроэлементов.

7.

диуретики, препараты железа, фосфат-биндеры и др.) могут влиять на уровень и метаболизм макро- и микроэлементов.

8.

[4][5]

Цинк является одним из важнейших эссенциальных микроэлементов, необходимых организму человека на протяжении всей его жизни. Он входит в состав более 300 металлоферментов, принимает активное участие в стабилизации клеточных мембран и является мощным фактором антиоксидантной защиты. Важно отметить, что цинк обеспечивает сохранение целостности эндотелия. Результаты научных исследований выявили, что дисбаланс гомеостаза цинка ассоциирован с повышенным риском развития кардиоваскулярных нарушений, в том числе возникновения артериальной гипертензии

[6][7][8][1][9]

Уровень цинка в организме может изменяться в зависимости от характера почечной патологии. Если при нефролитиазе наблюдается его повышение в сыворотке крови (а сам цинк рассматривается как активатор кристаллизации), то при хронической болезни почек, пиелонефритах, тубулоинтерстициальных нефритах, гломерулонефритах содержание этого микроэлемента напротив — снижается

[1][7][9][8][7][6][7]

Железо играет ключевую роль в регуляции базовых биохимических реакций, являясь необходимым структурным компонентом для функционирования многочисленных белковых и ферментативных систем, определяющих устойчивость аэробного метаболизма на клеточном и системном уровнях. Также железо участвует в обеспечении баланса процессов окисления и восстановления в организме человека

[10][11]

Недостаток железа — одна из наиболее важных причин развития анемического синдрома у больных с ХБП. Дефицит железа может развиваться из-за ограниченного его поступления с пищей, персистирующих кровопотерь (например, у пациентов на программном гемодиализе, при язвенно-эрозивных поражениях желудочно-кишечного тракта). Кроме того, для пациентов с ХБП характерны нарушения метаболизма железа. Нефрогенная анемия часто встречается  при  всех  видах заместительной почечной терапии, однако наибольшая частота и выраженность анемических проявлений выявляется именно среди пациентов на программном гемодиализе. Причём тяжесть анемии напрямую коррелирует с ремоделированием сердечной мышцы.

Появление анемии при ХБП возможно на любой стадии, но наиболее часто — начиная с третьей стадии ХБП. Основным патогенетическим механизмом ее развития в первую очередь является дефицит эритропоэтина, а также другие факторы: уменьшение продолжительности жизни эритроцитов (в результате метаболического ацидоза), снижение кишечной абсорбции железа и развитие его дефицита, обусловленных повышенным уровнем гепсидина

[10][11][12]

Магний является одним из незаменимых макроэлементов, который в значительных количествах присутствует во всех тканях человеческого организма и играет ключевую роль в обеспечении его гомеостаза и нормального функционирования клеток. Участвуя более чем в трех сотнях биохимических реакций, он обеспечивает стабильность метаболических процессов, регулирует передачу нервных импульсов, способствует сокращению мышечных волокон и оказывает выраженное спазмолитическое и антиагрегантное действие. Почки играют ведущую роль в поддержании гомеостаза магния в организме человека.

В современной научной литературе как отечественной, так и зарубежной появилось большое количество работ, посвященных физиологической роли магния в организме, а также последствиям его дефицита и избытка для развития различных патологий

[13][14]

Гипомагниемия селективно уменьшает высвобождение оксида азота клетками эндотелия коронарных сосудов, который является эндогенным вазодилататором и ингибитором тромбоцитарной агрегации и адгезии. Гипомагниемия очень часто связана с высоким риском развития кардиоваскулярной патологии и в некоторых случаях может привести к смерти пациента

[15][15]

Таким образом, высокая биологическая активность и физиологическая значимость многих микро- и макроэлементов и их сложные взаимоотношения при физиологических и, особенно, при патологических состояниях, предопределяют важность их комплексного исследования. Современная концепция ХБП определяет необходимость поиска ранних маркеров повреждения почечной ткани, как прогностически значимых факторов развития нефросклероза, что имеет большое значение в педиатрии. 

Проведение комплексных исследований макро- и микроэлементного гомеостаза разработки стратегий ранней коррекции, направленных на улучшение качества жизни и замедление прогрессирования заболевания

Цель исследования: изучение содержания эссенциальных микроэлементов (цинк, железо) и макроэлемента магния в биосредах (кровь, суточная моча) у детей и подростков с различными стадиями хронической болезни почек.

2. Методы и принципы исследования

Проведено рандомизированное одномоментное исследование, в которое включено 104 пациента. Критерии включения: наличие информированного добровольного согласия пациентов и/или родителей пациентов на участие в исследовании, возраст от 5–17 лет, наличие диагноза хроническая болезнь почек, установленного в соответствии с клиническими рекомендациями для ХБП Национального почечного фонда США (2002). Контрольную группу составили 38 условно здоровых ребенка, сопоставимых по полу и возрасту. Работа выполнена на базе нефрологического отделения ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ». Проведение исследования одобрено Локальным Этическим Комитетом ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России

[16]

Всем пациентам проведено комплексное обследование, включающие изучение анамнеза, клиники, данных объективного осмотра и лабораторно-инструментальных методов исследований. Функциональное состояние почек оценивали по пробе Реберга и по расчетной скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца.

У пациентов I и III стадии ХБП на момент включения в исследование уровень гемоглобина крови был выше 110 г/л. Для достижения целевого уровня гемоглобина пациентам с III стадией ХБП проводилась терапия пероральными препаратами железа в дозе 2–6 мг/кг/сутки 2–3 раза в день. Пациенты с ХБП V стадии получали лечение рекомбинатным эритропоэтином в дозе от 50 до 200 МЕ/кг/неделю подкожно в зависимости от массы тела в сочетании с препаратами железа внутривенно.

Содержание цинка, железа и магния в сыворотке крови и суточной моче определяли методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии на аппарате «Analyst-400» (Perkin Elmer). Клиренс элементов рассчитывали по формуле Шюк О., (1981). Экскретируемые фракции элементов вычисляли по формуле  B. Nordin B. et al., (1970).

Аналитическая обработка данных осуществлялась с привлечением инструментов параметрического и непараметрического анализа, основываясь на предварительной оценке распределения сравниваемых выборок на предмет соответствия критериям нормальности. Процессы сбора, редактирования, систематизации входящих сведений, а также представление итогов анализа в наглядной форме проводились посредством электронных таблиц в Microsoft Office Excel 2016. Реализация статистических расчетов осуществлялась при помощи программного обеспечения IBM SPSS Statistics 23.

Для количественных показателей с нормальным распределением рассчитывали средние арифметические величины (M) и стандартные отклонения (σ), применяли методы параметрической статистики, при сравнении средних величин рассчитывался t-критерий Стьюдента. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывали при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3), применяли методы непараметрического анализа, для сравнения независимых совокупностей использовался U-критерий Манна-Уитни. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Для всех видов анализа различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.

3. Основные результаты и их обсуждение

Все включенные в исследование пациенты были распределены на три группы в зависимости от стадии ХБП в соответствии с Российскими национальными рекомендациями по ХБП (2012). В первую группу вошли 63 пациента с I стадией ХБП (СКФ выше или равно 90 мл/мин/1,73м²), средний возраст составил 11,26±3,8 года. Вторая группа — 26 пациентов с ХБП III стадии (СКФ от 59 до 30 мл/ мин/ 1, 73м²) со средним возрастом 12,7±3,79 года. Третья группа включала 15 пациентов с ХБП V стадии (СКФ <15 мл/ мин/ 1, 73м²), средний возраст составил 16,47±1,25 года.

Анализ структуры заболеваний, приведших к ХБП у детей и подростков, показал преобладание хронического гломерулонефрита — 69,2% (n=72), среди других нозологий были  врождённые пороки развития почек и мочевых путей, осложненные хроническим пиелонефритом — 23,1% (n=24), наследственный нефрит — 3,8% (n=4), состояние после перенесенного гемолитико-уремического синдрома — 2,9% (n=3), атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — 1% (n=1)

[13]

Всем пациентам старше пятилетнего возраста с хронической болезнью почек было проведено суточное мониторирование артериального давления, по результатам которого у 68,3% пациентов выявлена артериальная гипертензия, несмотря на проводимую гипотензивную терапию.

Нами проведено исследование по изучению содержания цинка, железа и магния как в сыворотке крови, так и в суточной моче у пациентов с I и III стадиями ХБП, с расчетом клиренсов и экскретируемых фракций указанных микро- и макроэлементов. В связи с отсутствием водовыделительной функции у пациентов с ХБП V стадии определяли только сывороточные уровни цинка, железа, магния. Сравнение всех выявленных значений проводилось с контрольной группой, что отражено в таблице 1.

Полученные результаты по изучению элементного статуса у пациентов с ХБП свидетельствуют о достоверном снижении содержания цинка, железа и магния в сыворотке крови при всех стадиях относительно контрольной группой  (p<0,001).

Отмечено, что экскреция исследуемых элементов носила разнонаправленный характер: цинк и магний имели тенденцию к повышенному выделению уже на I стадии заболевания с дальнейшим увеличением их экскреции при переходе к III стадии ХБП. В то же время для железа был характерен сниженный уровень экскреции на всех изучаемых стадиях ХБП (р<0,001).

Экскретируемая фракция цинка и магния достоверно значимо возрастала при III стадии ХБП по сравнению с контрольной группой (p<0,001). При I стадии заболевания различия были существенны только для магния, экскретируемая фракция которого увеличивалась более чем в 3 раза (p=0,016). Экскретируемая фракция железа отличалась статистически значимым снижением при I стадии ХБП до 0,029% (p=0,015), у пациентов с III стадией ХБП показатель увеличивался, достигая более чем в 2 раза повышенного содержания, по сравнению с контрольной группой (p=0,815). Аналогичными экскретируемой фракции были выявлены изменения клиренса изучаемых элементов.

Так, если клиренс магния существенно увеличивался уже среди пациентов с ХБП I стадии (p<0,001), а при III стадии показатель был выше показателя контрольной группы в 8,5 раза (p<0,001), то клиренс цинка при ХБП I стадии изменялся несущественно, а при прогрессировании заболевания до III стадии увеличивался в 4,7 раза (p<0,001).  В отношении железа изменения клиренса при различных стадиях заболевания не достигли статистически значимого уровня (p>0,05) 

[16]

Метод дисперсионного анализа позволил установить отсутствие выраженных различий в концентрациях цинка, железа и магния в сыворотке  крови между различными стадиями ХБП (p>0,05 во всех случаях). Тем не менее обращает на себя внимание тенденция к снижению содержания изучаемых элементов в сыворотке у пациентов с III стадией заболевания, тогда как при V стадии ХБП наблюдалось повышение их значений (рисунок 1).

Примечательным является тот факт, что пациенты с III стадией ХБП отличались повышенными значениями клиренса всех изучаемых элементов. Для цинка медиана данного показателя составила 0,479 мл/мин, тогда как в группе пациентов с I стадией ХБП — 0,196 мл/мин. Медиана клиренса магния у пациентов с I стадией ХБП составила 5,27 мл/мин, у пациентов с III стадией более чем в 2 раза выше — 11,17 мл/мин

[16]

Учитывая, что артериальная гипертензия неиммунный фактор прогрессирования почечной патологии,мосвязи содержания элементов в сыворотке крови и показателей артериального давления у пациентов с хронической болезнью почек. У пациентов с I стадией заболевания были определены обратные статистически значимые корреляции между концентрациями железа, а также магния и величинами систолического и диастолического артериального давления (p=0,032 и p=0,029 для железа; p=0,043 и p=0,047 для магния соответственно).

Также проведена оценка

прогностической значимости содержания железа и магния в сыворотке крови с целью определения вероятности повышения дневных показателей систолического артериального давления выше 130 мм рт.ст. с помощью метода ROC-кривых. Критическим уровнем сывороточного железа являлся показатель 1,013 мкг/мл, а магния 1,835 мг/дл. При снижении содержания указанных элементов ниже критического уровня прогнозировалось увеличение систолического артериального давления выше 130 мм рт.ст. Среди пациентов с III и V стадией хронической болезни почек также наблюдается устойчивая отрицательная корреляция между уровнем сывороточного магния и значениями дневного и ночного систолического, а также ночного диастолического давления (p<0,001 и p=0,033)[16]

4. Заключение

Таким образом,

Снижение уровня железа в сыворотке крови происходило на фоне неизмененной экскреции, клиренса и экскретируемой фракции, поэтому выявленное нарушение гомеостаза железа, отнесено нами к метаболическому типу. Необходимо отметить, что степень выраженности нарушений элементного статуса зависит от стадии ХБП, с максимальной реализацией при ХБП III стадии. Диагностическую

значимость для прогнозирования дневного и ночного систолического артериального давления имели два элемента: магний и железо.

На сегодняшний день остается также открытым вопрос о методах коррекции нарушений элементного гомеостаза при хронической болезни почек у детей. С целью коррекции перспективным является оценка эффективности применения препаратов цинка, магния и железа у пациентов на различных стадиях ХБП, а также выработка единых схем кардио- и нефропротективной терапии и профилактики.

The additional file for this article can be found as follows: