1. Введение

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) являются наиболее частой формой новообразований лимфоидной ткани. Уровни заболеваемости НХЛ в 2022 г. в России и мире в стандартизованных показателях составили 6,8 и 5,6 на 100000 населения соответственно [1]. Высокая клиническая агрессивность НХЛ определяет актуальность разработки эффективных методов профилактики, что в свою очередь требует выявления причин их возникновения.

К общим для НХЛ факторам риска относят ожирение, а также табачный дым, выхлопные газы, профессиональные контакты с красками, пестицидами, бензолом и трихлорэтиленом [3], [4], [5], [6]. Установлено достоверное увеличение заболеваемости НХЛ у лиц с татуировками, обусловленное наличием канцерогенов в используемых красках [7]. Из факторов физической природы, связанным с риском возникновения НХЛ, исследователи указывают на лучевую терапию в анамнезе [4] и профессиональное воздействие электромагнитных полей [8], [9].

В связи с этим вызывает интерес возможная роль в генезе НХЛ активности Солнца. Изучение заболеваемости НХЛ у детей и взрослых в США выявило цикличность, подобную солнечной активности, с наличием лага (задержки) [10], [11]. Проведенные нами ранее исследования подтвердили связь чисел Вольфа с частотой НХЛ у детей и взрослых [12], [13]. Однако число солнечных пятен как проявление активности Солнца не дает понимания, какие из обусловленных этим воздействием физических процессов могут оказывать канцерогенный эффект. В связи с этим представляют интерес свидетельства роста частоты НХЛ по мере смещения от экватора к полюсам, что может указывать на возможную роль геомагнитных колебаний в возникновении этих новообразований [6]. Данная работа направлена на выявление критических периодов адаптации [14] к колебаниям магнитного поля Земли путем исследования взаимосвязи индексов солнечной и геомагнитной активности с частотой НХЛ на этапах онтогенеза.

Цель: изучить связь индексов солнечной и геомагнитной активности с заболеваемостью НХЛ в различных возрастных субпопуляциях России.

2. Методы и принципы исследования

Исследование проведено в масштабе популяции Российской Федерации за 30 лет. Подготовка данных о частоте НХЛ в России в 1990–2019 гг. (код МКБ-10: С82-86, 96; грубые показатели заболеваемости на 100 000 населения в год, оба пола) в трех возрастных субпопуляциях (0–4 года, 0–14 лет, 0–85+лет) выполнена с помощью информационно-аналитической системы базы данных по онкологии на основе государственной статистической отчетности «ПО ИАС базы данных федеральной статистической отчетности по онкологии» (Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2011617155) и Федерального ракового регистра РФ «Канцер-регистр 6FB».

Для уточнения критических периодов адаптации к солнечной и геомагнитной активности на этапах онтогенеза [5], [6], [8] на основе зарегистрированных в 2010–2019 гг. случаев НХЛ, и сведений Росстата о численности населения России по полу и возрасту [15] рассчитана повозрастная заболеваемость на 100000 населения соответствующей возрастной группы с шагом в один год, от 0 до 95 лет. В возрасте старше 95 лет резко сокращается численность населения в группах, в связи с чем показатели имеют значительный разброс и расценены как выпадающие данные. Расчет пиков заболеваемости выполнен с помощью регрессионного анализа полиномом 5 степени. Для этого эмпирический график разделен по точке излома на два фрагмента, и проведена оценка диаграмм рассеяния для каждого из них.

Сведения о солнечной активности (групповое среднегодовое число солнечных пятен (число Вольфа) и международное среднегодовое число солнечных пятен) получены на сайте Мирового центра данных по солнечно-земной физике [16]. Данные об индексах геомагнитной активности взяты на сайте NASA [17]. В анализ включены индекс PC Tule (отражает магнитные возмущения в области Северного полюса); индексы AE, AL, AU (характеризуют колебания геомагнитного поля в зоне полярных сияний); Kp (средние значения возмущения горизонтальных компонент магнитного поля между 48 – 63 градусами геомагнитных широт); ap (отражает изменения наиболее возмущенного элемента магнитного поля между 23-66 градусами широты); Dst (характеризует геомагнитную активность в низких широтах) [16].

В качестве основного метода для оценки связей между уровнями заболеваемости НХЛ и параметрами солнечной и геомагнитной активности использован корреляционный анализ по Пирсону, поскольку ограниченный размер выборки (менее 40 баллов) не является оптимальным для выявления значимых связей между переменными более мощными статистическими методами. В этой ситуации корреляционный анализ является альтернативой, позволяющей обнаружить взаимосвязи без строгой зависимости от размера выборки. Условием для принятия решения о возможности корреляционного анализа являлся нормальный характер распределения как минимум одного ряда данных, исходя из высокой робастности метода [18], [19]. Нормальность распределения проверялась по критерию Смирнова-Крамера-Мизеса, дополнительная визуальная оценка проводилась по графику QQ plot. В случае отклонения от нормального распределения динамические ряды подвергались нормализации путем регрессионного анализа с последующим приведением линейного тренда роста к нулю.

Анализ по Пирсону проводился между динамическими рядами солнечных и геомагнитных индексов и частотой НХЛ в России в 1990-2019 гг. в 11 итерациях с временной задержкой (лагом) 0–10 лет с шагом в один год. В связи со значительным отличием параметров четных и нечетных циклов активности Солнца [20], [21], дополнительно проведено исследование динамических рядов раздельно по декадам, с фиксацией показателей заболеваемости НХЛ по 10-летним периодам (1990–1999, 2000-2009, 2010-2019 гг.) В качестве критерия достоверности коэффициентов корреляции принята величина p ≤ 0,05. Данные обработаны с помощью встроенного математического аппарата программы Microsoft Excel и пакета IBM SPSS Statistics 23.

3. Основные результаты

Анализ повозрастной заболеваемости НХЛ установил бимодальный характер распределения, с возникновением новообразований преимущественно в зрелом возрасте (Рис. 1).После разделения эмпирического графика по точке излома (8 лет) путем последующего полиномиального регрессионного анализа фрагментов уточнено положение пиков заболеваемости, которые приходятся на возраст 5 и 75 лет (Рис.2, Рис. 3).Динамические ряды частоты НХЛ в возрастных группах 0-4 года и 0-85+лет, а также всех индексов геомагнитной активности имели нормальный характер распределения, тогда как показатели числа солнечных пятен, чисел Вольфа и заболеваемости НХЛ в возрасте 0-14 лет незначительно отличались от него.

При изучении динамических рядов солнечных пятен и чисел Вольфа ни в одной из возрастных групп связи с частотой НХЛ в 1990-2019 гг. обнаружено не было. Однако исследование геомагнитных индексов позволило установить наличие корреляции заболеваемости в группе детей младшего возраста 0-4 лет в этом периоде с индексами PCTule, AE, Kp(лаг 1 год), и AU, Apпри лаге 6 лет (Табл. 1). В детской популяции в целом (0-14 лет) корреляция с этими же индексами отмечена при лаге 1 год. В полновозрастной популяции 0-85+ лет, напротив, подобной зависимости не наблюдалось, однако была выявлена связь с индексом AL(лаг 8 лет) и Dst(лаг 0).

Изучение заболеваемости детей младшего возраста 0-4 лет раздельно по декадам связей с числом солнечных пятен и числами Вольфа не обнаружило. Исследование геомагнитных индексов установило корреляцию частоты НХЛ в этой возрастной подгруппе только во второй декаде (2000-2009 гг.) c AL (r = 0,692; p = 0,027; лаг 8).

В масштабе всей детской популяции России 0-14 лет в 1-й декаде (1990-1999 гг.) корреляции с индексами солнечной активности выявлено не было. Начиная со 2-й декады (2000-2009 гг.) установлена сильная связь заболеваемости с числом солнечных пятен и числами Вольфа, несколько уменьшившаяся в 3-й декаде (2010-2019 гг.) при одновременном укорочении лага (Табл. 2).

Во всех трех декадах отмечена связь частоты НХЛ у детей с индексом Kp, при полном отсутствии таковой с PC Tule. Корреляция с прочими индексами была выявлена преимущественно во второй и третьей декадах при лаге, близком к таковому с лагом числа солнечных пятен. Исключение составляли индексы AL и Dst, лаг при которых достигал 8-9 лет.

Число индексов, обнаруживших связь с частотой НХЛ в полновозрастной популяции 0-85+ лет, равно как и величина этой связи, увеличивалось от декады к декаде, с полным охватом всего их спектра и максимальным усилением в 2010-2019 гг. (Табл. 3).

Также в возрастной группе 0-85+ лет установлено нарастающее увеличение корреляции частоты НХЛ с числами Вольфа, с достижением в третьей декаде (2010-2019 гг.) уровня очень сильной, с одновременным уменьшением лага (Рис. 4).На представленном рисунке хорошо видна высокая степень сопряженности динамических рядов активности Солнца и показателя заболеваемости НХЛ в России.

4. Обсуждение

Два пика повозрастной заболеваемости НХЛ свидетельствуют о сходстве этиопатогенеза входящих в данную группу лимфом и обоснованности их объединения, а также о значительном различии причин и механизмов возникновения этих новообразований у детей и взрослых.

Выявление связи между активностью Солнца и заболеваемостью НХЛ детей и взрослых подтверждает полученные нами ранее данные [12], [13]. Тот факт, что во всех трех декадах в детских и полновозрастной субпопуляциях сила связи заболеваемости с числом солнечных пятен и с числами Вольфа, а также величина лага были идентичными при незначительных отличиях, позволяет рассматривать эти индексы солнечной активности при проведении экологических исследований в качестве равноценных.

Обнаруженное на протяжении 1990-2019 гг. увеличение силы связи частоты НХЛ в полновозрастной популяции с индексами солнечной активности является парадоксальным, поскольку происходит на фоне снижения в этот период (22-24 циклы) солнечной активности [21]. В качестве гипотезы можно предположить, что выявленный процесс связан с дизадаптацией части населения к этому фактору окружающей среды. В норме солнечная радиация и обусловленные ею эффекты служат синхронизации внутренних биоритмов с внешней средой. Это касается окислительных и антиокислительных реакций, соотношения супрессорной и хелперной активности, а также энергетических процессов в иммунных клетках [22], [23]. Данный процесс реализуется благодаря гипоталамусу, который высоко чувствителен к колебаниям электромагнитных полей [24]. При этом электромагнитные поля могут оказывать стабилизирующее действие, либо напротив дестабилизировать патологические процессы [24], [25]. Можно предположить, что многолетние изменения солнечной активности сенсибилизируют преморбидную супопуляцию, приводя к нарушениям антиоксидантной защиты и иммуносупрессии, способствуя тем самым канцерогенезу.

Представляет значительный интерес выявленная в нашем исследовании корреляция индексов геомагнитной активности с частотой НХЛ. Согласно заключению Международного агентства по изучению рака, низкочастотные магнитные поля являются возможным канцерогеном для человека [26]. В свете этого связь заболеваемости детей в России с индексами PC Tule, AE, AU, Kp и Ap, отражающими геомагнитную активность на ее территории в высоких и средних широтах, позволяет предположить этиологическую роль указанного фактора внешней среды в генезе данных новообразований.

Иначе обстоит ситуация с заболеваемостью НХЛ взрослых, показавшая связь с индексами AL и Dst. Дело в том, что AL индекс (auroral low) отражает магнитную активность в высоких широтах Северного полушария только местной зимой, а летом, напротив, он демонстрирует связь с южной полярной областью [27]. Что касается Dst, этот индекс характеризует геомагнитную активность в низких широтах [28]. Возможно, обнаруженная связь с индексами AL и Dst является косвенным отражением воздействия на человеческую популяцию иных компонентов космической погоды.

Онкогенное воздействие солнечной активности и опосредованных ею процессов при возникновении НХЛ может осуществляться как через прямое повреждение генома космическими лучами, так и косвенно через индукцию геомагнитными колебаниями экологически обусловленного окислительного стресса (EROS – от англ. environmentally related oxidative stress), с последующей эпигеномной дисрегуляцией семафоринов [29], [30]. Важная роль в этом процессе принадлежит гему [29]. Находящееся в его составе железо в связи резко усиливает окислительный стресс путем запуска образования через реакцию Фентона гидроксильных радикалов. Также благодаря своим ферромагнитным свойствам железо способствует увеличению окислительного стресса через физические процессы генерации, приема и усиления электромагнитных полей [29].

Исходя из роли окислительного стресса в экологически обусловленном онкогенезе, представляется обоснованным применение в качестве средств профилактики антиоксидантов [30] и пищевых продуктов, стимулирующих аутофагию [6]. Также, исходя из иммуносупрессивного действия EROS, целесообразна превентивная иммунореабилитация препаратами трансфер фактора [6].

Результаты данного исследования следует рассматривать как предварительные, поскольку корреляционный анализ не позволяет высказаться о причинно-следственных взаимоотношениях между изученными факторами. В связи с этим требуются дальнейшие исследования в этом направлении эпидемиологическими и экспериментальными методами, с применением различных аналитических аппаратов.

5. Заключение

Неходжкинские лимфомы вследствие недостаточной изученности этиопатогенеза и высокой клинической агрессивности остаются важной целью для исследователей в области теоретической и практической онкологии. Обнаруженные корреляции заболеваемости НХЛ с солнечной и геомагнитной активностью при установлении причинно-следственных связей могут лечь в основу комплексных профилактических программ.

The additional file for this article can be found as follows: