1. Введение
Атопический марш (АМ) – вариант течения атопии, характеризующийся, как правило, началом атопического дерматита (АтД) в раннем детском возрасте с последующим развитием других аллергических заболеваний (бронхиальной астмы (БА), аллергического ринита (АР) в более старшем возрасте [1], [2]. Распространенность АтД в развитых странах у детей составляет 1-3%, а у взрослых достигает 20% [3].
В типичных случаях АтД у детей раннего возраста ассоциирован с пищевой аллергией (ПА), тогда как БА и АР связаны с сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам, формирующейся в более позднем возрасте [4]. Также существует группа пациентов с АтД, у которых бронхиальная обструкция развивается также рано, как и поражение кожи, или даже предшествует ему, в связи с чем в данном случае нельзя говорить о развитии БА как итога «АМ» [5], [6].
Существуют внешние и внутренние факторы развития АтД. К внутренним факторам развития относят наличие мутации гена филаггрина в нарушении функции эпидермального барьера при атопическом дерматите, а также семейный анамнез аллергических заболеваний [7]. С дефектами иммунной системы связано развитие воспалительной реакции в коже с участием T-лимфоцитов. В острую фазу заболевания преобладает Th2-ответ, когда происходит стимуляция Th2-клеток с последующей гиперпродукцией IgE; в хроническую –происходит переключение с Th2- на Th1-иммунный ответ. Ключевыми цитокинами, вовлеченными в патофизиологические механизмы атопического дерматита, являются ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-31 и ИФН-γ, которым для передачи сигнала требуется участие сигнальной системы JAK/STAT, в том числе Янус-киназы 1 (JAK-1) [8]. Во многих исследованиях описана патогенетическая роль ИЛ-4 в развитии аллерген-специфических IgE-опосредованных реакций при атопическом дерматите, которая заключается в переключении синтеза антител на IgE. ИЛ-4 связывается не только с рецептором ИЛ-4, но и с рецептором ИЛ-13, данные цитокины имеют схожие биологические функции. ИЛ-13 также играет важную роль в развитии Th2-типа иммунного ответа при атопическом дерматите [9]. Доказана роль аллергии к клещам домашней пыли, энтеротоксинам золотистого стафилококка, плесневым грибам, а также IgE-аутореактивности в механизмах развития заболевания [10]. Исследования последних лет продемонстрировали большое значение факторов внешней среды, обладающих эпигенетическим эффектом и усиливающих действие триггеров.
Цель исследования. Определить значимые факторы риска развития АР и /или БА у детей до 6 лет с ПА для прогнозирования АМ.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности анамнеза у детей до 6 лет с аллергическим анамнезом и/или АБ.
2. Выявить значимые факторы риска формирования АР и БА у детей с ПА.
3. Обосновать необходимость выделения детей с ПА и наличием факторов риска по развитию АР и/или БА в группу риска по реализации АМ.
2. Методы и принципы исследования
Работа выполнена на базе института педиатрии ФГОУ ВО ТГМУ Минздрава России (ректор, д.м.н., проф. В.Б. Шуматов, директор института Т.А. Шуматова).
Были проанализированы анамнестические факторы риска у 31 ребенка с пищевой аллергией, у которых развились явления АР и/или БА до 6 лет.
Исследование внешних факторов риска формирования АМ осуществлялось с помощью анкетирования 31 родителя. Данный опрос был специально разработан для этого исследования и состоял из 24 вопросов (рис.1, 2, 3)
Анкета для исследования факторов риска, часть 1
Анкета для исследования факторов риска, часть 2
Анкета для исследования факторов риска, часть 3
Статистическая обработка данных проведена с использованием программного пакета Statistica 10. Распространенность симптомов АД рассчитывали, как процент утвердительных ответов на вопрос о наличии симптома от общего числа ответов. Для определения факторов риска развития АД в дошкольном возрасте проводили логистический регрессионный анализ с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95%-го доверительного интервала (ДИ) для каждого фактора. Оценку соотношений двух частот выполняли с использованием критерия хи-квадрат (χ2) Пирсона. Пороговым значением при принятии решения о статистической значимости полученных результатов считали общепринятый уровень р = 0,05.
3. Результаты и обсуждения
Возрастная структура пациентов основной группы представлена на рисунке 4. Среди опрошенных преобладают дети возраста 5 лет – 58% (n=18), возраста 4 лет – 10% (n=3), возраста 3 лет – 16% (n=5), возраста 2 лет – 6% (n=2), возраста 1 года – 6% (n=20), до 1 года 3% (n=1).
Возрастная структура пациентов
Гендерная структура пациентов основной группы представлена на рисунке 5. Среди опрошенных преобладают дети мужского пола – 69% (n=18), по сравнению с женским – 31% (n=13).
Гендерная структура пациентов
Время года рождения пациентов основной группы представлено на рисунке 6. Среди опрошенных преобладают дети, рожденные осенью – 38% (n=10), а именно, в сентябре и октябре по 13% (по n=4), а в ноябре – 6% (n=2). Зимой родились 26 % (n=8), а именно, в феврале – 13% (n=4), в январе – 10% (n=3), в декабре – 3% (n=1). Летом родились 23% (n=7), а именно, в июне и августе по 10% (n=3), а в июле – 3% (n=1).
Месяц рождения ребенка
Наличие в семье других детей у пациентов основной группы представлено на рисунке 7. В 58% семей (n=18) есть в доме и другие дети, а у 42% семей (n=13) других детей в доме нет.
Наличие других детей в доме ОШ = 1,232, 95% ДИ= 1,013-1,498.
Наличие других детей в доме
Наличие домашних животных у пациентов основной группы представлено на рисунке 8. В большинстве семей – 52% (n=16) в доме нет животных, а у 48% (n=15) есть различные животные. Кошка – у 19% (n=6), собака – у 16% (n=5) и рыбки – у 13% (n=4)
Наличие домашних животных
Наличие в доме мышей, крыс и тараканов у пациентов основной группы представлено на рисунке 9. У 84 % (n=26) в доме нет мышей, крыс и тараканов. У 16% опрошенных (n=5) есть в доме тараканы.
Наличие мышей, крыс и/или тараканов дома
Главную роль среди бытовых аллергенов играет домашняя пыль, основным аллергенным компонентом которой являются клещи и продукты их жизнедеятельности [12]. Наличие в доме ковров, перьевых или пуховые подушек, одеял и др. предметов способствует скоплению в них пыли и продуктов жизнедеятельности клещей, при контакте с которыми у детей могут появляться симптомы БА или АР.
Наличие в доме ковров у пациентов основной группы представлено на рисунке 10. У 48% (n=15) есть в доме ковры, а у 52% (n=16) нет. Сенсибилизация к клещам домашней пыли ОШ = 1,89, 95% ДИ= 1,10–3,25. Без воздействия клещей домашней пыли ОШ = 3,58, 95% ДИ = 1,81-7,08.
Наличие ковров в доме
Наличие в доме перьевых или пуховых подушек, одеял и др. предметов у пациентов основной группы представлено на рисунке 11. У 71% (n=22) нет в доме перьевых или пуховых подушек, одеял и др. предметов. А у 29% (n=9) присутствуют в доме перьевые или пуховые подушки, одеяла и др. предметы, из которых у 16% (n=5) присутствуют перьевые подушки, одеяла и др. предметы, а у 13% (n=4) присутствуют пуховые подушки, одеяла и др. предметы.
Наличие в доме перьевых или пуховых подушек, одеял и др. предметов
Наличие в доме плесени у пациентов основной группы представлено на рисунке 12. У 68% (n=21) присутствует плесень в доме, а у 32% (n=10) плесени в доме нет.
Наличие плесени в доме
Этаж проживания пациентов основной группы представлен на рисунке 13. 23% (n=7) проживают на 1 этаже, по 13% (по n=4) – на 2, 4, 5 и 6 этажах, по 7% (по n=2) – на 3, 8 и 9 этажах, по 3% (по n=1) – на 7 и 13 этажах.1 этаж и 13 этаж, который является последним этажом проживания в нашем исследовании, имеют первостепенное значение в развитие АМ, т.к. именно на первом и последнем этажах дома преобладает высокий риск развития плесневого грибка, по сравнению со средними этажами.
Этаж проживания
Раннее (до 3 месяцев) искусственное или смешанное вскармливание пациентов основной группы смесями на основе цельных белков коровьего молока представлено на рисунке 14. У 61% (n=19) проводилось раннее (до 3 месяцев) искусственное или смешанное вскармливание смесями на основе цельных белков коровьего молока, у 39% (n=12) – не проводилось.
Раннее (до 3 месяцев) искусственное или смешанное вскармливание смесями на основе цельных белков коровьего молока
Перенесенные пациентами основной группы острые респираторные заболевания представлены на рисунке 15:
1) на первом году жизни, редко – n=14, часто – n=6;
2) на втором году жизни, редко – n=10, часто – n=7;
3) на третьем году жизни, редко – n=10, часто – n=7;
4) на четвертом году жизни, редко – n=6, часто – n=9;
5) на пятом году жизни, редко – n=4, часто – n=5.
Перенесенные ребенком острые респираторные заболевания
Применение пациентами основной группы лекарств (парацетамол и/или НПВС) представлено на рисунке 16:
1) на первом году жизни, редко – n=16, часто – n=7;
2) на втором году жизни, редко – n=11, часто – n=5;
3) на третьем году жизни, редко – n=12, часто – n=5;
4) на четвертом году жизни, редко – n=9, часто – n=9;
5) на пятом году жизни, редко – n=7, часто – n=3.
Применение лекарств ребенком
Течение беременности у опрашиваемых женщин представлено на рисунке 17. У 32% (n=11) беременность протекала без осложнений. У 23% (n=8) была необходимость госпитализации. У 21% (n=7) была угроза прерывания беременности. У 15% (n=5) были инфекционные заболевания. У 9% (n=3) было применение медикаментозной терапии.
Течение беременности
Течение периода родов у опрашиваемых женщин представлено на рисунке 18. У 48% (n=15) роды проходили естественным путем. У 36% (n=11) – путем планового кесарева сечения. У 16% (n=5) – путем экстренного кесарева сечения.
Течение периода родов
Причины родов путем кесарева сечения у опрашиваемых женщин представлены на рисунке 19. У 13% (n=2) отсутствие раскрытия шейки матки, у 13% (n=2) проблемы с родовой деятельностью, у 6% (n=1) угроза жизни ребенку, у 6% (n=1) крупный ребенок и высокое давление матери, у 6% (n=1) вследствие того, что первые роды тоже были путем кесарева сечения. 56% (n=9) причину не указали.
Причины кесарева сечения
Применение пациентами основной группы лекарственных препаратов в неонатальном периоде представлено на рисунке 20. 68% (n=21) не применяли никаких лекарственных препаратов в неонатальном периоде. 26% (n=8) применяли антибиотики, 6% (n=2) – другие лекарственные препараты.
Применение лекарственных препаратов в неонатальном периоде
Вскармливание пациентов основной группы представлено на рисунке 19. У 41% (n=12) было смешанное, у 31% (n=9) – естественное, а у 28% (n=8) – искусственное. (Рис. 21). При малой продолжительности грудного вскармливания – в 1,6 раза (ОШ = 1,62; 95% ДИ= 1,26–2,09; p < 0,05).
Вскармливание в неонатальном периоде
Вакцинация пациентов основной группы представлена на рисунке 22. У 65% (n=20) вакцинация проводилась согласно календарю прививок, у 19% (n=6) вакцинация проводилась по индивидуальному календарю прививок, у 16% (n=5) вакцинация не проводилась.
Вакцинация ребенка согласно календарю прививок
Введение прикорма пациентам основной группы представлено на рисунке 23. Начало введения прикорма у 32% (n=10) было в 6 месяцев, у 29% (n=9) – в 4 месяца, у 26 % (n=8) – в 5 месяцев, у 7% (n=2) – в 3 месяца, по 3 % (по n=1) – в 8 и 11 месяцев.
Начало введения прикорма
Риск развития АМ если прикорм введен до 6 месяцев ОШ =6,13, 95% ДИ= 1,45–25,86; если прикорм введен старше 6 месяцев ОШ= 9,70, 95% ДИ= 2,47–38,15.
Количество введенных продуктов пациентам основной группы в 6 месяцев представлено на рисунке 24. У 40% (n=13) в прикорм было введено 4 продукта, у 15% (n=5) – 5 продуктов, у 12% (n=4) – 2 продукта, у 6 % (n=2) – 1 продукт, у 6 % (n=2) – 3 продукта, у 3% (n=1) – 6 продуктов. У 18 % (n=6) прикорма не было.
Количество продуктов, введенных в прикорм ребенку в 6 месяцев
Количество введенных продуктов пациентам основной группы в 9 месяцев представлено на рисунке 25. У 19% (n=6) в прикорм было введено 8 продуктов, у 16% (n=5) – 4 продукта, у 16% (n=5) – 10 продуктов, у 10 % (n=3) – 6 продуктов, у 10 % (n=3) – 2 продукта, у 7% (n=2) – 3 продукта, у 7% (n=2) – 7 продуктов, у 7% (n=2) – 12 продуктов, у 3% (n=1) – 3 продукта, у 3% (n=1) – 5 продуктов, у 3% (n=1) – 18 продуктов.
Количество продуктов, введенных в прикорм ребенку в 9 месяцев
Количество введенных продуктов пациентам основной группы в 12 месяцев представлено на рисунке 26. У 19% (n=6) в прикорм было введено 16 продуктов, у 16% (n=5) – 9 продуктов, у 10 % (n=3) – 6 продуктов, у 10% (n=3) – 5 продуктов, у 10% (n=3) – 4 продукта, у 10% (n=3) – 12 продуктов, у 7% (n=2) – 10 продуктов, у 7% (n=2) – 15 продуктов, у 3% (n=1) – 25 продуктов, у 3% (n=1) – 3 продукта, у 3% (n=1) – 8 продуктов, у 3% (n=1) – 14 продуктов.
Количество продуктов, введенных в прикорм ребенку в 12 месяцев
4. Заключение
В настоящее время известно, что основным фактором развития аллергических заболеваний является генетическая предрасположенность к АР и БА, но ее реализация у детей с пищевой аллергией может осуществляться при действии целого ряда неблагоприятных факторов внешней среды. И элиминация которых является одним из условий успешного лечения пациентов с этим серьезным заболеванием.
В рамках проведенного нами исследования были проанализированы современные научные данные, посвященные формированию АМ, проведен анализ внешних факторов риска у детей в возрасте до 6 лет с ПА.
Наиболее значимыми факторами риска с наибольшим отношением шансов являются генетическая предрасположенность, позднее введение прикормов.
Отягощенная наследственность по аллергическим болезням выявляется у 60-80% больных АМ. АтД возникает по данным различных исследований у 81% детей, если оба родителя больны атопическим дерматитом, у 59% – в случаях заболевания одного из родителей АтД и респираторной аллергией у другого и у 56% – если один из родителей болен АтД. Вероятность развития АтД у ребенка выше, если атопическим заболеванием страдает мать [13].
Развитие атопии обычно начинается с ранней сенсибилизации к пищевым аллергенам. Поэтому эта сенсибилизация часто рассматривалась в качестве фактора риска и предиктора других проявлений атопии, в особенности астмы.
Грудное вскармливание для младенцев является защитным фактором, так как материнское молоко обеспечивает оптимальное питание для новорожденных, и защиту от инфекционных агентов и аллергенов. Риск развития АМ если прикорм введен до 6 месяцев ОШ =6,13, 95% ДИ= 1,45–25,86; если прикорм введен старше 6 месяцев ОШ= 9,70, 95% ДИ= 2,47–38,15.
Проведенный анализ литературы и данные собственных исследований позволили нам выделить дополнительные факторы риска, обладающие значимым эффектом программирования будущего здоровья детей. Их можно разделить на две группы: корригируемы и некорригируемые.
К корригируемым факторам риска относятся такие факторы, как вакцинация ребенка, избыточный вес и ожирение детей, применение лекарственных препаратов в неонатальном периоде, аэроаллергены, нарушение барьерной функции кожи, изменение микробиома, наличия в доме плесени, перьевых или пуховые подушек, одеял и др. предметов.
К некоррегируемым факторам риска относятся такие факторы, как течение беременности и родов, месяц рождения ребенка. Таких детей, особенно с осложненным генетическим анамнезом, следует выделять в особую группу риска.
Соответственно, именно этим детям необходимо проводить вакцинацию с дополнительными вакцинами, что предотвратит развитие аллергических заболеваний. Также необходимо правильное питание, соответствующее режиму с правильным соотношением белков, жиров и углеводов, чтобы предотвратить появление избыточного веса и ожирения у детей. При нарушении барьерной функции кожи следует использовать эмоленты на первом году жизни. При изменении микрообиома следует, во-первых, применение курса мепробиотиков, а, во-вторых, следить за разнообразным питанием, которое обогащает микробиом. Контролировать и не допускать в доме наличия плесени, перьевых или пуховые подушек, одеял и других предметов.