1. Введение

Гастрорезистентные плёночные оболочки таблеток активно используются в фармацевтической промышленности для производства таблеток, обеспечивающих адресную доставку активного вещества [1]. Также такие плёночные оболочки эффективны для защиты активной субстанции от воздействия агрессивной среды желудка [2], [3] и защиты слизистой оболочки желудка от раздражающего действия АФС. Механизм работы гастрорезистентных плёночных оболочек основан на их избирательном растворении в зависимости от кислотности среды растворения [4]. По мере движения по ЖКТ от желудка до толстой кишки pH среды возрастает. Таблетки, покрытые оболочками pH-чувствительных сополимеров, проходят через кислую среду желудка, сохраняя ЛФ, но растворяются, попадая в среду кишечника с большим pH, высвобождая действующее вещество из таблетки.

Примером применения плёночных оболочек таблеток может служить ЛФ лансопразола, разработанная Bader B. Alsulays и др. в работе [5]. В ней для покрытия применяли сополимер под торговой маркой Eudragit® L 100-55 на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Нанесение гастрорезистентной плёночной оболочки проводилось с целью защиты АФС от действия желудочного сока, поскольку лансопразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, неустойчив к действию кислых сред. С той же целью в работе [6] был использован сополимер Acryl-EZE®, для защиты таблеток рабепразола от разрушающего действия среды желудка.

Кроме того, подобные покрытия могут быть использованы в составе более сложных систем доставки лекарств. В работе [7] гастрорезестентное покрытие Eudragit FS 30 D (сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты) применялось как один из компонентов, позволяющий обеспечить адресную доставку АФС. Также полимер Eudragit S100 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата) был использован в исследовании [8], в качестве оболочки, защищающей ЛФ от воздействия кислой среды желудка. Swapnoleena Sen также удалось удачно разработать похожую ЛФ с использованием гастрорезистентного покрытия [9].

Выпускаемые коммерческие покрытия на основе акриловых сополимеров обязательно имеют в своём составе низкомолекулярный пластификатор, необходимый для формирования плёнок приемлемого качества. Применяемые низкомолекулярные пластификаторы способны диффундировать на поверхность плёночной оболочки, ухудшая качество и снижая срок годности ЛФ. В настоящей работе предлагается применение сополимера, который благодаря своей химической структуре и составу не нуждается во введении пластификаторов.

Таким образом, целью исследования являлся синтез латексов акриловых сополимеров, с хорошими плёнкообразующими свойствами в отсутствии пластификаторов и свойствами pH-зависимого растворения, для применения при создании плёночных оболочек таблеток.

2. Методы и принципы исследования

В качестве латекса, применяемого для покрытия таблеток, был использован латекс привитого сополимера диена с МАК. Он представляет собой полимерные частицы с морфологией «ядро-оболочка», распределённые в дисперсионной водной фазе. Латекс был получен методом затравочной эмульсионной полимеризации, проходящим в два этапа: синтез затравочного латекса диенового гомополимера и прививка на поверхность латексных частиц звеньев МАК и исходного диена.

Затравочный латекс диена был получен методом эмульсионной полимеризации. Реакция протекала при температуре 40 °C с использованием окислительно-восстановительной системы гипериз/ронгалит в качестве инициатора. Синтез проводили до тех пор, пока не был достигнут необходимый выход полимера. Во время синтеза латекса выход сополимера контролировали гравиметрически по нарастанию массовой доли сухих веществ в пробе латекса. Адсорбционную насыщенность частиц латекса эмульгатором определяли тензиометрическим титрованием в соответствии с методикой [10].

Прививка звеньев МАК на поверхность латексных частиц проводилась путём введения в реакционную смесь, содержащую затравочный латекс, смеси МАК и исходного диена. Реакция протекала при той же температуре и использованием той же инициирующей системы, как и в случае синтеза затравочного латекса.

Осуществляемая химическая реакция может сопровождаться гомополимеризацией МАК в водной фазе. Для снижения вероятности гомополимеризации метакриловую кислоту предварительно растворяли в диене. Кроме того, процесс прививки звеньев МАК проводился в условиях «эмульгаторного голодания» для исключения возможности образования новых частиц в свободных мицеллах эмульгатора.

Синтез проводился до тех пор, пока выход привитого сополимера не приблизился к требуемому значению. Определение выхода проводилось по методике аналогичной методике определения выхода для латекса затравочного полимера. По результатам гравиметрического анализа были построены кинетические зависимости выхода продуктов от времени реакции (см. рис. 1).Двояковыпуклые круглые таблетки метамизола натрия средней массой 0,865г прессовались из приготовленной модельной смеси фармацевтических порошков, содержащей: активную субстанцию метамизол натрия (ФС.2.1.0003.15), наполнитель лактозы моногидрат (GranuLac® 200), антислёживающий агент диоксид кремния (AEROSIL® 200) и крахмал кукурузный в качестве связующего. С целью обеспечения нужных для прессования технологических характеристик смеси порошков проводили предварительную влажную грануляцию таблеточной смеси. Таблетирование осуществляли на роторной таблеточной машине SLP-II производства компании Shakti Pharmatech.

Покрытие таблеток-ядер, содержащих метамизол натрия, пленочной оболочкой, формируемой из синтезированного латекса карбоксилсодержащего сополимера метакриловой кислоты, проводилось в высокопроизводительном коутере серии BGB-5F производства компании ZheJiang Xiaolun Pharmaceutical Machinery. Установленные в работе технологические параметры нанесения плёночного покрытия приведены в таблице 1.

При оценке эффективности покрытий таблеток, полученных на основе синтезированного латекса, использованы методы испытания твёрдых дозированных ЛФ с использованием тестера растворения серии DT light производства Eweka в соответствии с [11]. Количественное определение высвободившегося из таблеток метамизола натрия осуществляли йодометрическим титрованием [12].

3. Основные результаты

Полученным латексом привитого карбоксилсодержащего диенового сополимера были покрыты таблетки-ядра, содержащие метамизол натрия в качестве модельной АФС.

В дальнейшем были проведены тесты растворения таблеток, покрытых плёночной оболочкой, при различных значениях pH среды растворения. Растворение таблеток проводилось в соответствии с ОФС 1.4.2.0014.15, а анализ количественного содержания метамизола натрия  в пробе среды растворения в соответствии с ФС.2.1.0003.15. Целью теста являлась подтверждение эффективности плёночной оболочки ЛФ в соответствии с требованиями, предъявляемыми к гастрорезистентным ЛФ, а именно выделение действующего вещества в кислой среде растворения не более чем на 10% в течение 120-ти минут испытания. График зависимости высвободившегося метамизола натрия из таблетки от времени растворения представлены на рисунке 2. Также на рисунке представлен профиль высвобождения лекарственного вещества из таблетки, не покрытой оболочкой (кривая 1).

Были проведены тесты на растворение при различных pH среды растворения с целью лучше охарактеризовать поведение ЛФ, которая могла бы быть получена с использованием предлагаемого покрытия, в организме (Рис. 3). Значения pH среды растворения соответствовали физиологическим показателям сред желудочно-кишечного тракта здорового человека.

Исходя из результатов исследования, установлено, что значительное увеличение количества высвободившейся субстанции из таблеток, покрытых плёночной оболочкой, происходило при pH выше 7,2, что соответствовало кислотности среды в кишечнике [13]. Отсутствие высвобождения действующего вещества в среде, имитирующей желудочный сок, и существенное его увеличение при растворении в среде, имитирующей кишечный сок, позволило судить о наличии гастрорезистентных свойств у разработанных плёночных покрытий.

4. Заключение

В статье показано, что методом эмульсионной полимеризации получены латексы привитых карбоксилсодержащих сополимеров, которые показали эффективность при применении их в качестве гастрорезистентных плёночных оболочек таблеток. Результаты проведённого исследования свойств ЛФ доказали предотвращение выделения АФС из твёрдой дозированной ЛФ в среде, имитирующей желудочный сок. Активное высвобождение действующего вещества происходило при pH от 7,2, что соответствовало кислотности среды тонкого кишечника.

The additional file for this article can be found as follows: