Pages Navigation Menu
Submit scientific paper, scientific publications, International Research Journal | Meždunarodnyj naučno-issledovatel’skij žurnal

ISSN 2227-6017 (ONLINE), ISSN 2303-9868 (PRINT), DOI: 10.18454/IRJ.2227-6017
ЭЛ № ФС 77 - 80772, 16+

DOI: https://doi.org/10.18454/IRJ.2016.48.210

Download PDF ( ) Pages: 38-40 Issue: № 6 (48) Part 5 () Search in Google Scholar
Cite

Cite


Copy the reference manually or choose one of the links to import the data to Bibliography manager
Ivanova N. V. et al. "PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF ANTI-CYTOKINE THERAPY IN DIABETIC RETINOPATHY". Meždunarodnyj naučno-issledovatel’skij žurnal (International Research Journal) № 6 (48) Part 5, (2016): 38. Fri. 17. Jun. 2016.
Ivanova, N. V., & Yarosheva, N. A. , & Yarosheva, L. M., & (2016). PATOGENETICHESKOE OBOSNOVANIE ANTICITOKINOVOY TERAPII PRI DIABETICHESKOY RETINOPATII [PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF ANTI-CYTOKINE THERAPY IN DIABETIC RETINOPATHY]. Meždunarodnyj naučno-issledovatel’skij žurnal, № 6 (48) Part 5, 38-40. http://dx.doi.org/10.18454/IRJ.2016.48.210
Ivanova N. V. PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF ANTI-CYTOKINE THERAPY IN DIABETIC RETINOPATHY / N. V. Ivanova, N. A. Yarosheva, L. M. Yarosheva // Mezhdunarodnyj nauchno-issledovatel'skij zhurnal. — 2016. — № 6 (48) Part 5. — С. 38—40. doi: 10.18454/IRJ.2016.48.210

Import


PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF ANTI-CYTOKINE THERAPY IN DIABETIC RETINOPATHY

Иванова Н. В.1, Ярошева  Н. А.2, Ярошева Л. М.3

1ORCID: 0000-0001-8321-6111, Доктор медицинских наук, 2ORCID: 0000-0002-1084-5635, Кандидат медицинских наук, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «КФУ имени В.И. Вернадского» кафедра офтальмологии, 3ORCID: 0000-0001-7416-9229, врач-офтальмолог, ГБУЗ РК «РКБ имени Н.А. Семашко»

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

Аннотация

У пациентов с ДР выявленное нарастание синтеза мононуклеарными лейкоцитами провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α по мере нарастания степени тяжести ангиопатии может быть расценено как важная патогенетическая “составляющая” прогрессирования ангиопатии. Существенным механизмом прогрессирования ДР является гипергликемия- и инсулинзависимый лейкоцито(лимфоцито)-опосредованный механизм формирования цитокинового дисбаланса. Установлено, что при ДР существует статистически достоверное влияние флавоноида (кверцетина) на функциональную активность мононуклеарных клеток, что позволяет рекомендовать его для лечения ДР.

Ключевые слова: диабетическая ретинопатия, флавоноид (кверцетин), цитокины.

Ivanova N. V.1, Yarosheva N. A.2, Yarosheva L. M.3

1ORCID: 0000-0001-8321-6111, MD, 2ORCID: 0000-0002-1084-5635, MD, Medical Academy named after S. I. Georgievsky (structural unit)  Federal state Autonomous educational institution of higher education “CFU named after V. I. Vernadsky”, Department of ophthalmology, 3ORCID: 0000-0001-7416-9229, SBIH RC “RCH named after N. A. Semashko”

PATHOGENETIC  SUBSTANTIATION  OF ANTI-CYTOKINE THERAPY  IN  DIABETIC  RETINOPATHY

Abstract

In patients with DR revealed increased synthesis of mononuclear leukocytes of proinflammatory cytokines IL-1β and TNF-α with increasing severity of angiopathy can be regarded as an important pathogenetic element in the progression of angiopathy. A significant mechanism of progression of DR is hyperglycemia and insulin-dependent leukocyte(limfozita)-mediated mechanism of formation of the cytokine imbalance. It is established that at the PD there is statistically significant influence of a flavonoid (quercetin) on functional activity of mononuclear cells that can be recommended for the treatment of PD.

Keywords: diabetic retinopathy, a flavonoid (quercetin), cytokines.

Сахарный диабет (СД) и глазные осложнения являются главными медико-социальными проблемами во всем мире, за счет слепоты и инвалидности трудоспособного населения. Снижение качества жизни больных СД, их ранняя инвалидизация и смертность напрямую зависят от развития специфических диабетических макро- и микрососудистых осложнений.  В современном учении о микрососудистых осложнениях СД  важная роль отводится метаболическим сдвигам и изменениям межклеточных взаимодействий.  За регулирование межклеточных взаимодействий отвечает комплекс цитокинов. При первичной  иммунной реакции цитокины определяются  в  небольших количествах. Повышение  их уровня в кровяном русле говорит об развивающимся патологическом процессе [1, 2].

Патогенез диабетической ретинопатии (ДР) весьма сложен, однако имеются веские основания полагать, что многие проявления этого заболевания являются следствием нарушения продукции факторов роста.

С начала 1980гг, лазеркоагуляция сетчатки является эффективным и основным методом лечения диабетической ретинопатии, что подтверждается многочисленным количеством исследований за последние 30 лет.  Лазеркоагуляция сетчатки направлена на исключение ишемических зон, угнетение и облитерацию новообразованных сосудов, на формирование хориоретинальных сращений, снижающих риск тракционных отслоек. Несмотря на высокую эффективность лазеркоагуляции сетчатки, улучшение зрения наблюдается редко, могут быть и осложнения, приводящие к снижению зрения.

Значимыми клиническими исследованиями была установлена эффективность нормализации артериального давления и компенсации СД, как метода предупреждения возникновения и прогрессирования ДР.

На сегодняшний день не существует установленных рекомендаций по медикаментозной терапии  ДР.

В научной литературе прослеживается мнение, что терапия ДР в настоящее время должна помогать лазерному лечению или тормозить изменения, которые связанны  с риском снижения зрения.

Обнародовано огромное количество исследований базированых на изучении эффективности различных препаратов у пациентов с ДР, но несмотря на это, проблема лечения ДР остаётся актуальной и требует дальнейшего изучения.

Это наиболее важно у лиц трудоспособного возраста, так как позволит продлить работоспособное время и  улучшить качество жизни.

Флавоноиды (кверцетин), принадлежит к  полифенольным соединениям которые разрывают свободнорадикальные реакции, модифицируют энергичность ферментов; преобразовывают цитокиновый потенциал.  Доказано положительное действие флавоноида на кровоснабжение в сетчатке [5, 8, 12].

Кверцетин защищает ганглиозные клетки и клетки сетчатки от отрицательного действия активных форм кислорода [7, 9]. Липофлавон – водорастворимая форма кверцетина, включенная в липосому [6].

Цель обосновать применение флавоноида (кверцетина) при диабетической ретинопатии.

Материал и методы исследования.

Материалом исследования служила сыворотка крови (исследования in vitro). Нами обследовано 119 пациентов с ДР, все пациенты были разделены на следующие группы:  1-я группа – 14 пациентов с непролиферативной ДР (НДР), 2-я группа – 39 пациентов с препролиферативной ДР (ППДР), 3-я группа – 42 пациента с пролиферативной ДР (ПДР). Контроль – 24 здоровых донора.

Концентрацию цитокинов определяли иммуноферментным методом. Проводилась серия экспериментов в которых определяли уровень цитокинов без и при добавлении глюкозы, инсулина, липополисахарида (LPS) [10, 13].

Результаты.

Уровень цитокинов в культуре мононуклеаров пациентов НДР, ППДР, ПДР.

В культуре мононуклеаров пациентов с НДР уровень IL-1β значительно снижен, чем у здоровых. При добавлении глюкозы,  IL-1β  увеличивается на 34% (р < 0,001), а при введении флавоноида –уменьшается на 14% (р < 0,01).

IL-1β увеличивается у пациентов ППДР и ПДР, при сравнении с НДР на 96% (р < 0,001) и 148%  (р < 0,001), а при добавлении глюкозы остается неизменным. При длительном  СД  наблюдается максимальная реализация глюкозо-стимулированной активности мононуклеаров (in vivo), что выражается в отсутствии синтеза IL-1β (in vitro). При ППДР и ПДР при добавлении флавоноида, IL-1β уменьшается  на 17% (р < 0,01) и 9% (р < 0,05) -наблюдается  снижение синтеза цитокина.

В культуре мононуклеаров  ППДР и ПДР  IL-4 в 1,6 раз больше (р < 0,001), чем при НДР и при добавлении глюкозы и флавоноида не изменяется. При НДР изменения IL-4, с добавлением глюкозы  не обнаружено, а флавоноида  показатель уменьшается на 9% (р < 0,02).

Выявлено, повышение TNF-α  на 19-40% (р < 0,001) при ППДР и ПДР, в сравнении с  НДР. С добавлением глюкозы, увеличение TNF-α выявлено при ППДР  на 11% (р < 0,05) и ПДР на 14% (р < 0,01).  При добавлении флавоноида, TNF-α уменьшается  на 19% (р < 0,001) при НДР, в сравнении с добавлением глюкозы, при ППДР на 23% (р < 0,001) и ПДР – 22% (р < 0,001).

Следовательно, у пациентов с ДР, под влиянием высокого уровня глюкозы, увеличиваются провоспалительнее цитокины (in loko morbi), на уровне тканей глаза. Свидетельством этого служит то, что  лейкоциты в кровяном русле не выполняют никаких назначений (в крови присутствует до 2%) [3].

При СД, при введении инсулина, увеличивается продукция клетками эндотелия ET-1, vWf, угнетается фибринолитическая активность, что приводит к изменению эндотелия большим образованием фибрина и тромбина, и возникновению условий для агрегации тромбоцитов [4].

При остром воспалении выявлено – цитокины уменьшают активность рецепторов к инсулину и “захват” глюкозы клетками. Установленный механизм находится в основании инсулинорезистентности у пациентов с СД [11].

Полученные данные, являются обоснованием проведения исследований инсулин-зависимой активности мононуклеаров и использования флавоноида для исправления установленных нарушений.

В культуре мононуклеаров при НДР  IL-1β с добавлением инсулина и флавоноида кардинально не меняется. При ППДР и ПДР  IL-1β увеличивается с добавлением инсулина на 13–15% (р < 0,01).  При длительном течении СД создается инсулинзависимый механизм формирования цитокинового (IL-1β) нарушения.  При ППДР и ПДР, с введением флавоноида, установлена отмена увеличения IL-1β (на 22–27%, р < 0,001).

Изменение IL-4, в культуре мононуклеаров, при добавлении инсулина и флавоноида, не обнаружено.

Изменение  TNF-α  с добавлением инсулина, не выявлено. При НДР с добавлением флавоноида TNF-α  снижается в сравнении с  глюкозой на 10%, при ППДР на 12% (р < 0,05) и при ПДР на 15% (р < 0,01). Инсулинзависимого увеличения  TNF-α  не обнаружено.

С добавлением инсулина при ППДР и ПДР увеличивается лейкоцито (лимфоцито) – зависимый уровень IL-1β, что расценивается нами как научное подтверждение использования флавоноида для изменения глюкозо-опосредованного и инсулинзависимого дисбаланса цитокинов при  ППДР и ПДР.

Выводы.

Увеличение выработки мононуклеарами IL-1β и TNF-α, при увеличении  тяжести ДР, оценивается как значимая  “составляющая”  ДР.

Гипергликемия – и инсулинзависимый  механизм развития дисбаланса цитокинов представляет собой важный механизм развития ДР.

Нами выявлено, что при ДР наблюдается подлинное влияние флавоноида на  мононуклеары: при культивировании клеток с добавлением флавоноида  IL-1β и TNF-α  снижается, что позволяет рекомендовать его для лечения ДР.

Литература

  1. Акмаев И.Г.  Нейроиммунноэндокринные взаимодействия: экспериментальные и клинические аспекты // Сахарный диабет. – 2002. – Вып.1. – С.2-10.
  2. Иванова Н.В., Ярошева Н.А. Роль  дисбаланса  цитокинового   гомеостаза     в патогенезе  диабетической  ретинопатии //  Офтальмологический    журнал. – 2008. – №2. – С.11 – 14.
  3. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. – М.: Наука, 1990. – 224 с.
  4. Baumgartner-Parzer S.M., Waldhausl W.K. The endothelium as a metabolic and endocrine organ: its relation with insulin resistance // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. – 2001. – Vol.109, Suppl 2. – P. 166-179.
  5. Bioflavonoids quercetin scavenges superoxide and increases nitric oxide concentration in ischemic-reperfusion injury: an experimental study / I.Huk, V.Brovkovich, I.Nanobashvili et al. // Br. J. Surg. – 1998. – Vol.85, №8. – P. 1080-1085.
  6. Complexation of  quercetin with three kinds  of  cyclodextrins:  An antioxidant study / C.Janlian, Moyano, C.Yanez,   C.Olea-Azar //  Spectrochim. Acta. A.Mol. Biomol. Spectrosc. – 2006. – Vol. 8. – Р.1214-1218.
  7. Divergent effects of quercetin conjugates on angiogenesis / S.Donnini, F.Finetti, L.Lusini et al. // Br. J. Nutr. – 2006. – Vol. 95, №5. – Р.1016-1023.
  8. Effect of ascovertin on morphological changes in rat retina exposed to high-intensity light / S.V.Logvinov, M.B Plotnikov, E.Y.Varakuta, et al. // Bull. Exp. Biol. Med. – 2005. – Vol. 140, № 5. – P.578-581.
  9. Kumaraguru U., Davis I., Rouse B.T. Chemokines and ocular pathology caused by corneal infection with herpes simplex virus // J. Neurovirol. – 1999. – Vol. 5. – P.42–47.
  10. Moller G., Yammarstrom L., Moller E., Persson U., Smith E. Lymphocyte activation by  Concanavalin A // Proceedings of the Fourth European Immunology Meeting. – Budapest, 1978. – P. 178–189.
  11. Preadipocytes mediate lipopolysaccharide-induced inflammation and insulin   resistance in primary cultures of newly differentiated human adipocytes / S.Chung, K.Lapoint, K.Martinez, et al. // Endocrinology. – 2006. – Vol.147, N.11. – P.5340-51.
  12. Quercetin, a flavonoid, inhibits proliferation and increases osteogenic differentiation in human adipose stromal cells / Y.J.Kim, Y.C.Bae, K.T.Suh et al. // Biochem. Pharmacol. – 2006. – Vol. 15, №72(10). – Р.1268-1278.
  13. Westphal O. Bacterial endotoxins: chemical and clinical aspects / Weinheim. – 1984. – P. 1–10.

References

  1. Akmaev I. G. Neuroimmunoendocrine interaction: experimental and clinical aspects // diabetes care. – 2002. – Vol.1. – C. 2-10.
  2. Ivanova N. In., Yarosheva N. And. Role of imbalance of cytokine homeostasis in the pathogenesis of diabetic retinopathy // Ophthalmology journal. – 2008. – No. 2. – S. 11 – 14.
  3. Lebedev K. A., Ponyakina I. D. Immunogram in clinical practice. – M.: Science, 1990. – 224 p.
  4. Baumgartner-Parzer S.M., Waldhausl W.K. The endothelium as a metabolic and endocrine organ: its relation with insulin resistance // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. – 2001. – Vol.109, Suppl 2. – P. 166-179.
  5. Bioflavonoids quercetin scavenges superoxide and increases nitric oxide concentration in ischemic-reperfusion injury: an experimental study / I.Huk, V.Brovkovich, I.Nanobashvili et al. // Br. J. Surg. – 1998. – Vol.85, №8. – P. 1080-1085.
  6. Complexation of quercetin with three kinds of cyclodextrins: An antioxidant study / C.Janlian, L.Moyano,  C.Yanez,   C.Olea-Azar //  Spectrochim. Acta. A.Mol. Biomol. Spectrosc. – 2006. – Vol. 8. – Р.1214-1218.
  7. Divergent effects of quercetin conjugates on angiogenesis / S.Donnini, F.Finetti, L.Lusini et al. // Br. J. Nutr. – 2006. – Vol. 95, №5. – Р.1016-1023.
  8. Effect of ascovertin on morphological changes in rat retina exposed to high-intensity light / S.V.Logvinov, M.B Plotnikov, E.Y.Varakuta, et al. // Bull. Exp. Biol. Med. – 2005. – Vol. 140, № 5. – P.578-581.
  9. Kumaraguru U., Davis I., Rouse B.T. Chemokines and ocular pathology caused by corneal infection with herpes simplex virus // J. Neurovirol. – 1999. – Vol. 5. – P.42–47.
  10. Moller G., Yammarstrom L., Moller E., Persson U., Smith E. Lymphocyte activation by  Concanavalin A // Proceedings of the Fourth European Immunology Meeting. – Budapest, 1978. – P. 178–189.
  11. Preadipocytes mediate lipopolysaccharide-induced inflammation and insulin resistance in primary cultures of newly differentiated human adipocytes / S.Chung, K.Lapoint, K.Martinez, et al. // Endocrinology. – 2006. – Vol.147, N.11. – P.5340-51.
  12. Quercetin, a flavonoid, inhibits proliferation and increases osteogenic differentiation in human adipose stromal cells / Y.J.Kim, Y.C.Bae, K.T.Suh et al. // Biochem. Pharmacol. – 2006. – Vol. 15, №72 (10). – Р.1268-1278.
  13. Westphal O. Bacterial endotoxins: chemical and clinical aspects / Weinheim. – 1984. – P. 1–10.

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Лимит времени истёк. Пожалуйста, перезагрузите CAPTCHA.