Pages Navigation Menu
Submit scientific paper, scientific publications, International Research Journal | Meždunarodnyj naučno-issledovatel’skij žurnal

ISSN 2227-6017 (ONLINE), ISSN 2303-9868 (PRINT), DOI: 10.18454/IRJ.2227-6017
ЭЛ № ФС 77 - 80772, 16+

DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2018.76.10.030

Download PDF ( ) Pages: 29-31 Issue: № 10 (76) Part 2 () Search in Google Scholar
Cite

Cite


Copy the reference manually or choose one of the links to import the data to Bibliography manager
Malyuzhinskaya N.V. et al. "ANALYSIS OF PROTHROMBOTIC PLEOMORPHISM OF GENES OF COAGULATING HEMIC SYSTEM IN CHILDREN WHO UNDERWENT THROMBOSIS". Meždunarodnyj naučno-issledovatel’skij žurnal (International Research Journal) № 10 (76) Part 2, (2018): 29. Fri. 02. Nov. 2018.
Malyuzhinskaya, N.V.et al., (2018). ANALIZ PROTROMBOTICHESKOGO POLIMORFIZMA GENOV SVERTYVAYUSCHEYSYA SISTEMY KROVI U DETEY, PERENESSHIH TROMBOZY [ANALYSIS OF PROTHROMBOTIC PLEOMORPHISM OF GENES OF COAGULATING HEMIC SYSTEM IN CHILDREN WHO UNDERWENT THROMBOSIS]. Meždunarodnyj naučno-issledovatel’skij žurnal, № 10 (76) Part 2, 29-31. http://dx.doi.org/10.23670/IRJ.2018.76.10.030
Malyuzhinskaya N. V. ANALYSIS OF PROTHROMBOTIC PLEOMORPHISM OF GENES OF COAGULATING HEMIC SYSTEM IN CHILDREN WHO UNDERWENT THROMBOSIS / N. V. Malyuzhinskaya, M. A. Morgunova, I. V. Petrova и др. // Mezhdunarodnyj nauchno-issledovatel'skij zhurnal. — 2018. — № 10 (76) Part 2. — С. 29—31. doi: 10.23670/IRJ.2018.76.10.030

Import


ANALYSIS OF PROTHROMBOTIC PLEOMORPHISM OF GENES OF COAGULATING HEMIC SYSTEM IN CHILDREN WHO UNDERWENT THROMBOSIS

АНАЛИЗ ПРОТРОМБОТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ СВЕРТЫВАЮЩЕЙСЯ СИСТЕМЫ КРОВИ У ДЕТЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ ТРОМБОЗЫ

Научная статья

Малюжинская Н.В.1, Моргунова М.А.2, Петрова И.В.3, Большакова О.В.4, *, Шалтанюк А.Ю.5, Шудуева А.Р.6

4 ORCID: 0000-0001-6923-8146,

1, 2, 3, 4, 5, 6 Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, Волгоград, Россия

* Корреспондирующий автор (ksu.bolshakovamalanskay[at]mail.ru)

Аннотация

Тромбофилия – состояние организма, характеризующееся повышенным образованием тромбов, неконтролируемым распространением тромбов за пределы повреждения. Тромбофилия может длительно протекать бессимптомно или проявляться в виде тромбозов. Склонность к тромбозу может быть генетически обусловленной, но эта предрасположенность не обязательно реализуется в виде тромбоза. В статье проведен ретроспективный анализ 34 историй стационарных больных детей и подростков в возрасте от 0 до 17 лет с диагностированным венозным тромбозом. Наиболее часто тромбозы развивались у новорожденных и детей первого года жизни (26,5%), а также у детей старше 10 лет (50%). В анамнезе наследственную отягощенность по тромбофилии имели 47% пациентов. У 24-х детей проведено обследование на полиморфизм генов свертывающей системы крови. Выявлена генетическая предрасположенность возникновения тромбозов в 91,5% случаях. Выявленные изменения: гетерозиготная мутация в гене МТГФР 677Т; 222Т диагностирована у 33,3% пациентов, гомозиготная мутация у 25% детей, при этом гомозиготная мутация в гене МТГФР часто сочеталась с другими мутациями – полиморфизм в гене рецептора фибриногена, ингибитора активатора плазминогена, гетерозиготной мутацией в генах V, VII, XIII факторов, гиперагрегацией тромбоцитов. Мутация Лейдена выявлена у 12,5% обследуемых, дефицит протеинов С, S и плазминогена – у 4,2% детей, умеренный дефицит протеина С – у 4,2%, полиморфизм в гене тромбоцитарного рецептора фибриногена (IGB3)-3 – у 12,5% обследованных. Не выявлено изменений только у 8,3% (2) из детей. Наиболее частая мутация наблюдалась в гене МТГФР – у 23,5% пациентов.

Ключевые слова: протромботический полиморфизм, ингибитор активатора плазминогена, мутация Лейдена, ген интегрина бета-3, тромбофилия, гетерозиготная мутация, гетерозиготная мутация в гене.

ANALYSIS OF PROTHROMBOTIC PLEOMORPHISM OF GENES OF COAGULATING HEMIC SYSTEM IN CHILDREN WHO UNDERWENT THROMBOSIS

Research article

Malyuzhinskaya N.V.1, Morgunova M.A. 2, Petrova I.V.3, Bolshakova O.V.4, *, Shaltaniuk A.Yu.5, Shudueva A.R.6

4 ORCID: 0000-0001-6923-8146,

1, 2, 3, 4, 5, 6 Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Volgograd, Russia

* Corresponding author (ksu.bolshakovamalanskay[at]mail.ru)

Abstract

Thrombophilia is a body state characterized by increased formation of clots and uncontrolled spread of blood clots beyond the damage. Thrombophilia can be asymptomatic for a long time or manifest itself as thrombosis. The predisposition to thrombosis can be genetically conditioned, but this predisposition does not necessarily result in thrombosis. The article contains a retrospective analysis of 34 clinical charts of children inpatients and adolescents aged 0 to 17 years with diagnosed venous thrombosis. The most common thrombosis developed in newborns and children of the first year of life (26.5%), and in children older than ten years old (50%). 47% of patients had the history of the hereditary burden of thrombophilia. 24 children were examined for genes pleomorphism of hemic system coagulation. Genetic predisposition to thrombosis was detected in 91.5% of cases. Revealed changes contain heterozygous mutation in MTGFR 677T gene; 222T was diagnosed in 33.3% of patients, homozygous mutation in 25% of children, while homozygous mutation in MTGFR gene was often combined with other mutations – pleomorphism in the fibrinogen receptor gene, plasminogen activator inhibitor, heterozygous mutation in V, VII, XIII factors, hyper-aggregation of platelets. Leiden mutation was found in 12.5% of the patients, deficiency of C and S proteins and plasminogen in 4.2% of children, moderate deficiency of protein C in 4.2%, pleomorphism in the platelet fibrinogen receptor gene (IGB3)-3 in 12 , 5% of those surveyed. No changes were detected only in 8.3% (2) of children. The most common mutation was observed in MTGFR gene in 23.5% of patients.

Keywords: prothrombotic pleomorphism, inhibitor of plasminogen activator, Leiden mutation, beta-3 integrin gene, thrombophilia, heterozygous mutation, heterozygous mutation in the gene.

Тромбофилия – это хроническое состояние организма, характеризующееся повышенным образованием тромбов, неконтролируемым распространением тромбов за пределы повреждения. Данная патология может длительно протекать бессимптомно или проявляться в виде тромбозов. Склонность к патологическому тромбообразованию называется «состоянием тромботической готовности» и может быть генетически обусловленной, но эта предрасположенность не обязательно реализуется в виде заболевания. Патогенез тромбофилии является комплексным, для возникновения заболевания необходимо одновременное воздействие наследственных и приобретенных факторов. Наследственные тромбофилии могут считаться непосредственной причиной тромбозов только при определенных условиях: хирургические вмешательства, инфекции, травмы, физические перегрузки и др. [7, С. 43], [8, С. 50].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения венозные тромбозы являются одной из самых частых инвалидизирующих причин заболеваемости и смертности в большинстве развитых стран мира. Ранее они рассматривались как заболевание преимущественно взрослого населения, поэтому для педиатрии данная проблема остается до конца неизученной. В детской популяции встречаемость венозных тромбозов варьирует от 0,07 до 0,14 случаев на 10 000 детей и подростков в год. Повторные тромбозы у детей проявляются в среднем в 11,4 % случаев [9, С. 150], [10, С. 62]. Следует отметить, что почти у 50% детей, перенесших венозные тромбозы, не происходит полного лизиса тромба в просвете пораженного сосуда, приблизительно у трети пациентов качество жизни ухудшается за счет посттромботического синдрома, который часто становится причиной приобретенной инвалидности детей и подростков. В медицинской литературе имеются работы, характеризующие значение тромбофилии в формировании тромбоза, и большинство этих данных относятся к ретроспективному анализу и у взрослых.

Поэтому, исследования, посвященные изучению распространенности полиморфизма генов свертывающей системы крови и протромботических полиморфизмов, с анализом степени риска развития артериальных и венозных тромбозов у детей и подростков, актуальны, так как помогут в профилактике возникновения заболевания и в предупреждении развития его осложнений.

Целью данного исследования явилось изучение наследственной отягощенности и региональные особенности протромботического полиморфизма генов свертывающей системы крови у детей и подростков, перенёсших тромбоз вен.

Исследования проходили на базе Волгоградского областного онкологического диспансера. Проведен ретроспективный анализ 34 историй стационарных больных, находившихся на лечении в гематологическом отделении, в возрасте от 0 до 17 лет с объективно подтвержденным диагнозом венозного тромбоза: в том числе новорожденных – 5 (15%), детей до 1 года – 4 (11%), от 1года до 17 лет – 25 (74%). Гендерный состав обследуемых пациентов был представлен следующим образом: мальчиков – 52,9% (n=18), девочек – 47,1% (n=16). Наиболее часто тромбозы развивались у новорожденных и детей первого года жизни – 26,5% (n=9), а также у детей старше 10 лет 50% (n=17).

Анализ статистических данных проводился с использованием пакета программ MS Office Excel 2007. Клинический диагноз венозного тромбоза был выставлен с учетом жалоб пациентов, наличия клинической картины (изменение окраски кожного покрова, повышение температуры кожи пораженной конечности, пастозность и отечность тканей конечности, болевого синдрома в зоне возможного тромбоза, визуализация различной степени выраженности венозных коллатералей, особенно у детей с недостаточно развитым подкожно-жировым слоем, нарушений гемодинамики), результатов ультразвукового дуплексного сканирования и/или компьютерной томографии, выполненной с контрастированием. У 71 % (n=24) пациентов был проведен анализ определения протромботических полиморфных вариантов генов в режиме реального времени методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Выполнялись следующие исследования: изучение мутаций в гене V фактора (мутация Лейдена – нарушение распознавания протеином С в активируемом факторе V, замедляющая его инактивацию и разрушение и приводящая к развитию тромбофилии у пациента), в гене протромбина (фактор II) G 20210 G/A, в гене интегрина бета-3 (белка, находящегося в мембране, гликопротеина из надсемейства интегринов, в гене тромбоцитарного рецептора фибриногена – ITGB3), в гене MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы – внутриклеточного фермента, выполняющего  важную функцию в обмене метионина и фолата, принимая участие в переходе гомоцистеина в метионин при условии наличия кофакторов – цианокобаламина (витамина В12), субстрата фолиевой кислоты, пиридоксина (витамина В6). В медицинской литературе имеются данные о двух разновидностях гена MTHFR. Подробно изученной считается разновидность мутации гена, при которой нуклеотид цитозин (C) заменен на тимидин (T), что вызывает изменение аминокислотного остатка аланина на остаток валина в фрагменте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHFR указывается как мутация C677T. У пациентов, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т), фермент MTHFR обладает чувствительностью к изменению температуры (термолабильность) и теряет свою активность примерно на 65%.

Ретроспективный анализ историй болезни выявил наличие отягощенного наследственного анамнеза у 47% (n=16) детей: родственники перенесли инфаркт миокарда, тромбозы на фоне варикозного расширения вен нижних конечностей, ишемические и геморрагические инсульты и др.

У 71 % (n=24) пациентов, были выявлены изменения в полиморфизме генов свертывающей системы крови: гетерозиготная мутация в гене MTHFR 677Т; 222Т диагностирована у 33,3% (n=8) пациентов, гомозиготная мутация  обнаружена у 25% (n=6) детей, при этом гомозиготная мутация в гене MTHFR часто сочеталась с другими мутациями – полиморфизм в гене рецептора фибриногена, ингибитора активатора плазминогена, гетерозиготной мутацией в генах V, VII, XIII факторов, гиперагрегацией тромбоцитов. Мутация Лейдена выявлена у 12,5% (n=3) обследуемых, дефицит протеинов С, S и плазминогена выявлен у 4,2% (n=1) ребенка, умеренный дефицит протеина С у 4,2% (n=1) пациентов, полиморфизм в гене тромбоцитарного рецептора фибриногена (IGB3)-3 диагностирован у 12,5% (n=3) детей. Не выявлено изменений только у 8,3% (n=2) из обследованных пациентов. Лечение венозных тромбозов у детей проводилось согласно федеральным клиническим рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению венозных тромбозов у детей (Москва 2015г).

Таким образом, результаты исследования показали, что у большинства пациентов присутствует генетическая отягощенность и патология в генах свертывающей системы крови. Наследственная предрасположенность к развитию тромбозов выявлена у детей и подростков в 91,5% случаях (n=22). Наиболее частая мутация наблюдалась в гене MTHFR – у 23,5% (n=8) пациентов.

Учитывая высокий риск повторных случаев венозного тромбоза вне зависимости от его этиологии, всем пациентам с данной патологией целесообразно проведение обследования на носительство маркеров тромбофилии, в том числе полиморфизм генов свертывающей системы крови.

Конфликт интересов

Не указан.

Conflict of Interest

None declared.

Список литературы/ References

  1. Жарков П.А. Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями (обзор литературы) / Жарков П.А., Румянцев А.Г., Новичкова Г.А. // Российский журнал Детская гематология и онкология. – 2015. – Т. 2. – №1. – С. 66-74.
  2. Клинические рекомендации. Детская гематология / под ред. А.Г.Румянцева, А.А.Масчана, Е.В.Жуковской. – М.: ГЭОТАР- Медиа, 2015. – с.283 – 317.
  3. Малюжинская Н.В. Анемии детского возраста / Малюжинская Н.В., Моргунова М.А., Петрова И.В. и др. Волгоград, 2018 – С.300.
  4. Малюжинская Н.В. Современные аспекты лечения и профилактики геморрагической болезни новорожденных / Малюжинская Н.В., Петрова И.В., Новикова О.В. и др. // Лекарственный вестник. – 2017. – Т. 11. № 4 (68). – С. 23-26.
  5. Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике. Российский журнал детской гематологии и онкологии НОДГО №1, – 2015 – С.36-48.
  6. Петрова И.В. Структура онкологических заболеваний у детей раннего возраста / Петрова И.В., Бублик Т.А. // Педиатр. – 2017. –Т. 8. №S. – С. М.261-М.262.
  7. Петрова И.В. Современные методы профилактики и лечения ранней анемии недоношенных детей / Петрова И.В., Моргунова М.А., Заячникова Т.Е. и др. // Лекарственный вестник. – 2011. – Т. 6. №2 (42). – С. 40-44.
  8. Петрова И.В. Внутриутробные инфекции перинатального периода / Петрова И.В., Никифорова Е.М., Арова А.А. и др. // Волгоград, 2012. 108 с.
  9. Практическая коагулология // под ред. А.И. Воробьева / – М.: практическая медицина, 2012. – С. 192
  10. Свирин П.В. Педиатрические тромбозы: применение далтепарина натрия для лечения и профилактики / Свирин П.В., Ларина Л.Е, Жарков П.А. и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии НОДГО №1, 2015. – С.61- 65.

Список литературы на английском языке / References in English

  1. Zharkov P.A. Venoznye trombozy u detei so zlokachestvennymi novoobrazovaniyami (obzor literatury). [Venous Thrombosis in Children with Malignant Neoplasms (review of literature)] / Zharkov P.A. Rumyantsev A.G., Novichkova G.A. // Rossiyskiy zhurnal Detskaya gematologiya i onkologiya [Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology]. – 2015. – V. 2. – No. 1. – P. 66-74. [in Russian]
  2. Klinicheskie rekomendatsii. Detskaya gematologiya [Clinical Recommendations. Pediatric Hematology] / ed. by A.G. Rumyantsev, A.A. Maschan, E.V. Zhukovskaya. – M.: GEOTAR-Media, 2015. – p.283 – 317. [in Russian]
  3. Malyuzhinskaya N.V. Anemii detskogo vozrasta. [Anemia of Childhood] / Malyuzhinskaya N.V., Morgunova M.A., Petrova I.V. and others // Volgograd, 2018 – P.300. [in Russian]
  4. Malyuzhinskaya N.V. Sovremennye aspekty lecheniya i profilaktiki gemorragicheskoi bolezni novorozhdennykh. [Modern Aspects of Treatment and Prevention of Hemorrhagic Disease of Newborns] / Malyuzhinskaya N.V., Petrova I.V., Novikova O.V. and others // Lekarstvennyy vestnik [Medicinal Herald]. 2017. Vol. 11. No. 4 (68). P. 23-26. [in Russian]
  5. Momot A.P. Problema trombofilii v klinicheskoi praktike. [Problem of Thrombophilia in Clinical Practice] // Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii NODGO [Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology of National Society of Pediatric Hematology and Oncology] No. 1 – 2015 – P.36-48. [in Russian]
  6. Petrova I.V. Struktura onkologicheskikh zabolevanii u detei rannego vozrasta [Structure of Cancer in Young Children] / Petrova I.V., Bublik T.A. // Pediatr [Pediatrician]. 2017. V. 8. No.S. C. M.261-M.262. [in Russian]
  7. Petrova I.V. Sovremennye metody profilaktiki i lecheniya rannei anemii nedonoshennykh detej [Modern Methods of Prevention and Treatment of Early Anemia of Prematurely-Born Children] / Petrova I.V., Morgunova M.A., Zaiachnikova T.E. and others // Lekarstvennyy vestnik [Medicinal Herald] 2011. V. 6. No. 2 (42). P. 40-44. [in Russian]
  8. Petrova I.V. Vnutriutrobnye infektsii perinatalnogo perioda [Intrauterine Infections of Perinatal Period] / Petrova I.V., Nikiforova E.M., Arova A.A. and others // Volgograd, 2012. P. 108 [in Russian]
  9. Prakticheskaya koagulologiya [Practical Coagulation] // ed. by A.I. Vorobyeva / – M.: Practical Medicine, 2012. – P. 192 [in Russian]
  10. Svirin P.V. Pediatricheskie trombozy: primenenie dalteparina natriya dlia lecheniya i profilaktiki. [Pediatric Thrombosis: Use of Dalteparin Sodium for Treatment and Prevention] / Svirin P.V., Larina L.E, Zharkov P.A. and others // Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii NODGO [Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology of National Society of Pediatric Hematology and Oncology] No. 1, 2015. – P.61-65. [in Russian]

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Лимит времени истёк. Пожалуйста, перезагрузите CAPTCHA.