The Effect of β1-adrenoreceptor Genetic Polymorphism on Pharmacotherapy in Patients with Arterial Hypertension
The Effect of β1-adrenoreceptor Genetic Polymorphism on Pharmacotherapy in Patients with Arterial Hypertension
Abstract
One of the problems in the pharmacotherapy of arterial hypertension with β-adrenoblockers is the variability in response to these drugs. This is due to genetic differences in the structure of the gene encoding the β1-adrenoreceptor. The study of the relationship between the structure of this receptor and sensitivity to β-adreno-blockers contributes to a more appropriate selection of dose, treatment regimen and helps avoid the frequency and severity of adverse effects, taking into account individual characteristics of the patient. This review article considers the results of domestic and foreign studies examining the relationship between treatment efficacy and the genetic polymorphism of the Arg389Gly and Ser49Gly markers.
1. Введение
β-адреноблокаторы, благодаря своей высокой эффективности и положительному лечебному эффекту, широко применяются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку патологии сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности артериальная гипертензия, занимают ведущее место среди заболеваний, исследования в данной области являются актуальными в наше время. Лечение данного заболевания с развитием медицины и фармакогенетики становится все более персонализированным. Было доказано, что терапия артериальной гипертензии может зависеть от структуры генов человека, которые отвечают за работу β-адренорецепторов. В данной статье мы хотим продемонстрировать важность исследований этой области. Целью статьи является оценка влияния генетического полиморфизма β1-адренорецептора на фармакотерапию β-адреноблокаторами пациентов с артериальной гипертензией.
2. Основная часть
β-адренорецепторы – это трансмембранные рецепторы, которые состоят из 7 доменов и по своему химическому строению являются гликопротеинами .
Выделяют 3 подкласса β-адренорецепторов: β1, β2, β3. β1 и β2 рецепторы локализованы в сердце и гладких миоцитах сосудов, поэтому влияют на физиологию сердечно-сосудистой системы. β3-адренорецепторы в основном локализованы в бурой жировой ткани .
Механизм работы β1-адренорецепторов сводится к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ (через систему вторичных мессенджеров) и последующему увеличению концентрации кальция внутри клетки. Это приводит к 4 положительным эффектам на миокард: ино-, хромо-, батмо- и дромотропному , , , .
Ген, который кодирует β1-адренорецептор, локализован в 10 хромосоме , .
Имеются данные о более чем 30 маркерах этого гена, но наибольшую практическую значимость имеют 2 полиморфных маркера: Arg389Gly и Ser49Gly. Для Arg389Gly характерно замещение 389 аминокислоты, которой первоначально являлся глицин, на аргинин, а для Ser49Gly – замещение глицина в положении 49 на серин , , .
В данной обзорной статье мы рассмотрим 2 несинонимичных полимофризма одного нуклеотида: в 49 и 389 кодоне. 49 кодон отвечает за аминокислоту, которая будет расположена во внеклеточном N-концевом домене, ею может являться глицин или серин. Если обратиться к статистике, то наблюдается следующая ситуация: аллель Gly49 встречается сравнительно реже (в 15% случаев), чем Ser49. 389 кодон отвечает за аминокислоту, локализованную во внутриклеточной части рецептора в С-концевом домене, которой может являться аргинин или глицин. Аминокислота глицин характерна для 42% представителей европеоидной, 27% негроидной и 29% монголоидной рас , .
Существует зависимость между наличием определенной аминокислоты в конкретном кодоне и активностью аденилатциклазы. Показано, что при взаимодействии адреналина или норадреналина с β1-адренорецептором, у которого в 389 положении расположен аргинин, вместо глицина, наблюдалась более высокая активность. При этом активность фермента аденилатциклазы в 3 раза выше, чем для варианта Gly389 , . Это феномен подтверждается в исследовании K. La Rosée et al., где больший положительный инотропный эффект на препарат добутамин (β1-адреномиметик) наблюдался у гомозиготных пациентов по аллели Arg389 . Кроме того, И. А Дудченко, Л. Н. Приступа, А. В. Атаман и В. Ю. Гарбузова, провели работу по изучению влияния полиморфизма генов, в том числе Gly389Arg, на величину гемодинамических показателей у больных с различным индексом массы тела. Наибольшие значения систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений наблюдались у пациентов с избыточной массой тела, страдающих артериальной гипертензией, с генотипами Arg389Arg и Arg389Gly .
В случае с полиморфным маркером Ser49Gly выявлено, что при действии агониста на Gly49-вариант β1-адренорецептора активность аденилатцикалзы, а соответственно, и эффект более выражены, чем для Ser49-варианта , . Также найдена закономерность, что у пациентов, являющихся гомозиготами по Gly49, прослеживалась самая низкая ЧСС, и с каждым появлением аллели Ser49 её значение увеличивалось , . Однако для варианта Gly49 более характерно явление десенсибилизации – при долговременном и постоянном взаимодействии лиганда с рецептором, число последних на мембране клетки уменьшается .
Эти данные могут объяснить различные эффекты при применении β-адреноблокаторов в терапии артериальной гипертензии.
β-адреноблокаторы эффективно используются для лечения артериальной гипертензии. Их эффект сводится к снижению частоты сердечных сокращений, силы сокращений, возбудимости и проводимости миокарда, что связано с блокадой β1-адренорецепторов миокарда. Кроме того, при блокаде этого подтипа рецепторов, локализованных на клетках юкстагломерулярного аппарата, происходит снижение секреции ренина. В результате чего величина артериального давления снижается , , .
В исследовании под руководством J Liu также доказано, что пациенты, которые являлись гомозиготами по Ser49 реагировали большим снижением величины систолического артериального давления, чем гетерозиготы Ser49Gly в ответ на прием препарата метопролол. Наблюдалось снижение артериального давления в первом случае на 8,4%, во втором - на 5,3% .
Этот факт подтверждается в работе T. Suonsyrjä, где показано, что при применении бисопролола наибольшим ответом обладали гомозиготы Ser49, по сравнению с гетерозиготами Ser49Gly. Разница снижения величины систолического давления между этими группами составляла 1,6 мм рт. ст. .
Активно изучалась ассоциация полиморфного маркера Gly389Arg с гипотензивным действием β-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией. Так, в исследовании A. Atici et al, отмечалось вариабельность ответа на препарат метопролол у пациентов с различными вариантами этого маркера. Получены следующие результаты: после приема препарата в течение 1 месяца, у пациентов, которые являлись гомозиготами Arg389 происходило более выраженное снижение систолического артериального давления (около 4,8 мм рт. ст.), чем у гетерозигот по Arg389Gly (около 3,6 мм рт. ст.) .
Jie Liu MD et al получили похожие результаты. В качестве β-адреноблокирующего препарата использовался метопролол. Больший ответ наблюдался у пациентов-гомозигот по Arg389, разница в изменении систолического артериального давления составляла от 1,3% до 3,2% в зависимости от дозы препарата .
Некоторые авторы в своих работах демонстрируют противоположные результаты. Так, L. Chen и соавторы выявили, что метопролол обладает наибольшим антигипертензивным эффектом у пациентов с генотипом Gly389Gly . По нашему мнению, такие результаты могут быть связаны с тем, что в данном исследовании доля пациентов с генотипом Arg389Arg составляла лишь 18%. Как указывалось выше, монголоидная раса занимает 2 место по распространенности аллеля 389Gly, а именно ее представители составляли большую часть выборки.
В отечественном исследовании под руководством Л.О. Минушкиной и соавторов изучалась зависимость чувствительности пациентов с разными генотипами к препарату бетаксолол в дозе 10-20 мг/сут. Как сообщают авторы, статистически значимых различий в значении систолического артериального давления у пациентов с различными генотипами Gly389Arg не выявлено . Мы полагаем, что причина таких результатов в недостаточном объеме выборки данного исследования.
3. Заключение
Наибольший ответ в виде снижения систолического артериального давления при применении β-адреноблокаторов наблюдался у гомозигот Gly49Gly и Arg389Arg в больших количествах исследований, хотя в некоторых работах результаты оказались абсолютно противоположными. Это говорит о том, что необходимо дальше развивать данное направление.
Таким образом, с развитием фармакогенетики становится возможной персонализация медицины. Индивидуальный подбор препаратов для лечения конкретной патологии становится всё более реальным. Данная область исследований роли полиморфизма в лечении сердечной сосудистой патологии играет важную роль в персонализации лечения пациентов. В настоящее время развитие фармакогенетики не достигло такого уровня, при котором становится возможным индивидуальный подбор препаратов на основе генетической информации с целью более успешного лечения патологии и минимизации побочных эффектов. В современных реалиях сотрудничество фармакологов и генетиков становится все более важным для того, чтобы улучшить качество жизни и продлить ее. Исследования в данной области становятся незаменимыми для дальнейшего совершенствования медицины.