APPROACHES TO ACNE THERAPY: PERSPECTIVES AND CURRENT DIRECTIONS

Акне (Acne vulgaris) представляет собой одно из самых распространенных дерматологических заболеваний, поражающее лиц разного пола и возраста, основу которого составляет воспалительная реакция, обусловленная поражением сально-волосяного аппарата – фолликулярной гиперкератинизацией, гиперпродукцией кожного сала, а также гиперколонизацей Propionibacterium acnes​

Местные ретиноиды уже долгие годы продолжают оставаться краеугольным камнем лечения акне за счет существенного влияния на патофизиологию этого состояния

Среди топических ретиноидов для терапии акне одобрен ряд препаратов: третиноин, тазаротен и местный изотретиноин. Относительно недавно к таковым был причислен трифаротен – одно из последних достижений в исследовании ретиноидов, представитель их 4-го поколения. Данный препарат в настоящее время среди прочих обладает наибольшей селективностью в отношении РРК-γ, а, кроме того, имеет большую доказательную базу рандомизированных плацебо-контролируемых исследований при туловищных и лицевых угрях, отражающих его высокую эффективность в разрешении воспалительных изменений и комедональных поражений у пациентов в возрасте 9 лет и старше. При этом при применении трифаротена отмечалась его благоприятная переносимость и безопасность

К наиболее распространенным нежелательным эффектам топичеких ретиноидов относят сухость кожи, раздражение, жжение и повышенную фоточувствительность. Кроме того, их прием не рекомендуется во время беременности в связи с тератогенным действием

Пероральные ретиноиды обладают высокой эффективностью в отношении лечения угревой сыпи. Как правило, данные препараты назначают при неэффективности местного лечения или тяжелых формах акне. К наиболее известным и применяемым системным ретиноидам в настоящее время относят: изотретиноин, ацитретин и третиноин

Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), который относится к первому поколению производных ретиноевой кислоты. Данный препарат входит в первую линию терапии угревой болезни, поскольку оказывает влияние в той или иной степени на все звенья патогенеза акне: снижает продукцию кожного сала, нормализует процессы фолликулярной кератинизации и препятствует колонизации Cutibacterium acnes

При неэффективности изотретиноина или невозможности лечения им в качестве альтернативного варианта может быть использован ацитретин (ретиноид 2-го поколения), который особенно эффективен в отношении узелково-кистозной формы акне, резистентной к изотретиноину

Несмотря на явную клиническую эффективность системных ретиноидов их использование требует тщательного подбора доз и мониторинга трансаминаз печени и липидограммы, так как среди прочих нежелательных реакций они обладают гепатотоксическими свойствами, а также способны вызывать гипертриглицеридемию

Топический бензоилпероксид, наряду с ретиноидами, является средством первой линии терапии акне. Данный препарат зачастую применяется для лечения угревой сыпи легкой и средней степени тяжести. Его молекулы проникают в сально-волосяной аппарат где оказывают антимикробное действие путем генерации свободных радикалов, поражающих клеточную стенку Cutibacterium acnes (C. acnes). Бензоилпероксид также обладает выраженными в меньшей степени противовоспалительными и комедолитическими свойствами, что в совокупности с его противомикробным действием делает его более предпочтительным средством терапии акне, чем антибактериальные препараты, ввиду отсутствия развития резистентности

К числу нежелательных побочных эффектов топического бензоилпероксида относят сухость кожи, шелушение, эритему, а также развитие реакций гиперчувствительности. Кроме того, сообщается о его окрашивающих и отбеливающих свойствах

Исследование Punyanun Boonchaya и соавт., указывает на одинаковую эффективность антимикробного действия топического бензоилпероксида как на антибиотикочувствительные, так и на антибиотикорезистентные штаммы C. acnes, что может говорить о потенциально большей эффективности и рациональности использования местных антибиотиков в сочетании с бензоилпероксидом

Антимикробные препараты по праву можно назвать «пионерами» среди средств для лечения акне. Молекулы данных веществ эффективны не только при воспалительных поражениях, но также препятствуют образованию биопленки и микрокомедонов

Рекомендации американской академии дерматологов (ААД) указывают на предпочтение использования топических антибиотиков при лечении легких форм угревой сыпи. При этом отмечается необходимость их комбинирования с ретиноидами или бензоилпероксидом с целью снижения риска развития антибиотикорезистентности, которая возникает как к местным, так и к пероральным формам в пределах 6 недель монотерапии

Food and Drug Administration (FDA) министерства здравоохранения и социальных служб США в настоящее время одобряет использование трех местных антибактериальных препаратов для лечения акне у взрослых и детей. К их числу относятся: клиндамицин, эритромицин и миноциклин

Пероральные антибиотики, как правило, применяются при лечении умеренной и тяжелой формы акне. Наибольшее значение среди них имеют препараты тетрациклинового ряда (лимециклин и доксициклин) за счет их способности подавлять белковый синтез C. acnes

В настоящее время одним из перспективных антибиотиков также считается сарециклин – первый препарат тетрациклинового ряда с узким спектром действия (поражает C. acnes), специально разработанный для терапии акне. Согласно материалам многих исследований, данный антибиотик в значительно меньшей степени воздействует на кишечный микробиом и вызывает развитие резистентности

Результаты исследования Angela Moore и соавт., проведенного у лиц в возрасте от 9 до 45 лет с умеренной и тяжелой формой акне, указывают на безопасность, хорошую переносимость и высокую клиническую эффективность сарециклина в отношении соответствующих форм угревой сыпи. При этом авторы сообщают о низкой частоте развития нежелательных (побочных) реакций в ответ на прием препарата по сравнению с другими представителями тетрациклинового ряда

Гормональная терапия является неотъемлемой частью лечения акне в тех случаях, когда вспышки угревой сыпи связаны с менструальным циклом или обусловлены сопутствующими заболеваниями, влияющими на гормональный профиль: синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и т.п. Как известно, андрогены являются сильными стимуляторами образования кожного сала и развития акте. В связи с этим гормональная терапия акне преимущественно включает антиандрогенные препараты и комбинированные оральные контрацептивы (КОК)

Согласно FDA в список КОК, одобренных для лечения акне, входят: Beyaz (дроспиренон/этинилэстрадиол/левомефолат), Estrostep Fe (норэтиндрона ацетат и этинилэстрадиол), Ortho Tri-Cyclen (норгестимат и этинилэстрадиол) и Yaz (дроспиренон и этинилэстрадиол). Данные препараты направлены не только на разрешение угревой сыпи, но и на нормализацию менструального цикла путем снижения общего андрогенного профиля. Стоит отметить, что терапевтический эффект при приеме КОК достигается не сразу, однако данные средства являются наиболее эффективными в отношении женщин с СПКЯ. После 3-х месяцев применения комбинированных оральных контрацептивов их эффективность начинает уступать системным антибиотикам, однако при длительном использовании (6 и более месяцев) их результативность тождественна

При неэффективности первой линии гормональной терапии тяжелых форм акне у женщин в качестве альтернативы в схемы лечения включается Ко-циприндиол (этинилэстрадиол/ципротерона ацетат), однако данный препарат ассоциирован с повышенным риском развития менингиомы, что делает невозможным его длительное применение

Терапия биологическими препаратами и малыми молекулами является наиболее молодым направлением лечения акне. Согласно последним данным, одну из ключевых ролей в процессах комедогенеза играют интерлейкины (ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-17), дисбаланс которых лежит в основе патогенетических механизмов акне

На данный момент имеется множество данных сообщающих о клинических испытаниях тех или иных экспериментальных препаратов моноклональных антител (МА). Среди них: CJM112 — МА против ИЛ-17A, гевокизумаб — МА к ИЛ-1β, RA-18C3 — МА к ИЛ-1α

Также в литературе имеются сведения о разработке малых молекул для терапии акне, к числу таковых относится ингибитор фермента 5-липооксигеназы зилеутон, который оказывает влияние на каскад лейкотриенов и уже показал свою результативность в при лечении угревой сыпи средней степени тяжести в двойном слепом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании

С каждым годом в литературе появляется все больше исследований, подчеркивающих роль микробиома кишечника в регуляции системного воспаления. Подобные тенденции достаточно широко проникли в различные разделы медицины, затронув в том числе и дерматовенерологию.

Так, в рамках исследования, проведенного Bernhard Paetzold и соавт., в котором изучалась роль микробиома кожи в развитии угревой сыпи и псориаза, была проведена «трансплантация» микроорганизмов кожи здорового донора реципиенту склонному к акне. В результате с течением времени у реципиента отмечалось положительное изменение состояния кожи

Основываясь на подобных идеях, многие исследователи пришли к выводу, что улучшение качественного состава микробиоты кожи посредством применения топических пробиотиков может позволить подавить активность патогенных штаммов C. acnes, за счет антимикробных веществ полезных бактерий, снижения дисбаланса цитокинов, а также прямого бактериостатического действия на возбудителя акне

Таким образом, топические пробиотики можно рассматривать как потенциально эффективное и предпочтительное современное экспериментальное направление терапии акне.

Одним из новых направлений терапии акне, появившемся в последние десятилетия является вакцинация. В настоящее время данный метод терапии проходит экспериментальную фазу. Исследование Pei-Feng Liu и соавт., сообщает об уменьшении колонизации C. acnes с мутированным CAMP-фактором у испытуемых мышей в эксперименте. Последний представляет собой потенциальный фактор вирулентности возбудителя белковой природы, который обладает цитотоксическими свойствами, вызывает развитие воспаления и повреждения тканей. Кроме того, сообщается, что C. acnes кодирует пять различных подтипов данного фактора, при этом, в настоящее время отсутствуют достоверные доказательства роль CAMP в патогенезе угревой болезни и не выявлена корреляция между уровнем его экспрессии и степенью тяжести акне

В литературе имеются сведения о разработке бактериофагов против C. acnes, что также является новшеством последних лет и пока что остается в экспериментальной фазе исследований.

Ho Yin Pekkle Lam и соавт. сообщают о применении изолированного фага, названного TCUCAP1 на мышах с воспалением кожи, с множественной лекарственной резистентностью. Результаты данного эксперимента указывают на значительное уменьшение воспалительных изменений в результате применения фага, и, по мнению авторов, позволяют считать его потенциальным кандидатом для контроля активности C. acnes

Помимо описанных выше методов лечения существует и множество других: химический пилинг, фотодинамическая терапия, ингибиторы продукции себумина, препараты салициловой кислоты, серы фосфодиэстеразы, антимикробных пептидов и т.п. Некоторые из них известны достаточно давно и уже применяются в клинической практике, другие проходят клинические испытания и потенциально способны занять в ближайшем будущем свой место в терапии угревой болезни. Однако ввиду широко выбора всех этих методов и более второстепенного значения по сравнению с описанными выше в соответствующих разделах, подробно на их рассмотрении мы останавливаться не будем.

Таким образом, в настоящее время существует широкой выбор препаратов для лечения акне, воздействующих на самые разнообразные патогенетические механизмы данного состояния. В ближайшем будущем применение таргетных и биологических препаратов, вероятно, станет одним из самых приоритетных методов терапии, который станет наиболее предпочтительной альтернативой системным ретиноидам и антибиотикам.

Многие инновационные методы лечения угревой болезни уже сейчас находятся на стадии клинических испытаний, в которых демонстрируют эффективность, сопоставимую с некоторыми стандартами терапии, что указывает на их огромную перспективу.